糖皮质激素的准确认识与合理应用

糖皮质激素的准确认识与合理应用

上海交通大学瑞金医院皮肤科郑捷

一.功能

1.转录后抑制：对炎症及免疫反应有强大的抑制效应------药理作用

2.转录后激活：对炎症及免疫反应有强大的增强效应------副作用

二.命名

类固醇：含胆固醇，性激素和皮质类固醇等具有共同多环结构的化合物

皮质类固醇和类皮质激素

肾上腺皮质类固醇

三.糖皮质激素（GC）是把双刃剑

败血症早期应应用GC，激活免疫细胞。

GC是最强大的免疫抑制剂和抗炎药。（而非环磷酰胺那类的细胞毒性药物）

正是由于其强大的免疫抑制和抗炎作用，再改变病理过程的同时也会导致新的病变。

SLE或者PV（自身免疫性疾病寻常型天疱疮），目前只有少量患者死于原发病，而多数私语长期、大剂量是用GC后的并发症。

GC是抗炎免疫抑制，还是促进炎症，增强免疫反应应答，取决于不同疾病和不同阶段。

药理作用：1.抗炎2.免疫抑制3.抗毒4.抗休克

四.生理和病理作用

1.糖代谢：促进糖异生，对抗胰岛素，减少外周组织对糖的利用，导致糖耐量减退---------

类固醇性糖尿病

2.蛋白代谢：抑制蛋白合成，促进蛋白分解，形成氮负平衡，增加尿钙排泄------------低蛋白血症，皮肤变薄，肌肉萎缩，儿童生长发育障碍，骨质疏松。（低蛋白血症→水肿，用利尿剂→高凝状态→脑梗塞、DIC）（低蛋白血症时，糜烂面不会修复）

3.脂肪代谢：脂库中脂肪分解，血糖升高，促进胰岛素分泌，促进机体某些部位的脂肪合成-------脂肪异常分布，产生皮质醇增多症

4.水盐代谢：增加肾血流量和滤过率，对抗抗利尿激素的利尿作用。化学结构与醛固酮相似，保钠排钾，引起低血钾，低血钙，高血压。

5.心血管系统：提高心肌收缩功能，加速传导作用，抑制炎症，增加小血管对儿茶酚胺的敏感性，改善微循环。大剂量长期的（老SLE，或者银屑病病程大于10年）使用会使心肌发生退行性变，收缩力下降。小剂量和外用的GC很少导致心肌改变，但对冠脉也有影响。

6.血液系统：延长红细胞的寿命，抑制红细胞被吞噬。

促进骨髓中中性粒细胞及单核细胞向外周释放，边缘池向循环池转移。（用GC后，白细胞增加不一定就是感染，而可能是白细胞的分布改变）

抑制骨髓嗜酸性粒细胞释放，加速其破坏。

抑制淋巴细胞增生并溶解淋巴细胞，淋巴组织萎缩。

活跃巨核细胞，使血小板增多。

（有时候判断激素足量不足，可以看嗜酸性细胞。E减少则GC足量，E不变或增多则GC不够。）

7.消化系统：增加蛋白酶分泌。------胃十二指肠溃疡，出血，穿孔。

8.内分泌系统：下丘脑-垂体抑制（负反馈），CRH和ATCH↓→肾上腺皮质萎缩，应激状况易发生肾上腺危象。（现研究表明，撤离GC后几个月能自我调节，但这几个月内若寒冷、饥饿、感染、分娩等应激状况下，易发生肾上腺危象）

S：阻止内源性致热源。

使颅内血管迅速降低。降低CSF压力，减轻脑水肿。

海马、杏仁核和大脑有GC的特异性受体。GC能增加CNS兴奋性→兴奋、欣快、多食、肥胖、失眠（GC用到20-30mg则要问睡眠，予以安眠，否则出现精神症状）

五.药物的相互作用

卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平使GC疗效降低。

酮康唑、大环内酯类抗生素使得GC疗效增加，抑制代谢。

六.

GC在天然免疫中主要起增强作用。在获得性免疫中主要起抑制作用。e.g先天性血管性水肿—不可用GC，无效且有害；获得性血管性水肿---用GC疗效好。

对某些基因的表达发挥双向作用，静止细胞以增强为主，已活化的细胞以抑制为主。（对抗原提呈起100%的抑制作用）

使金属酶的表达增强（类风关早期用GC好，后期致畸性，骨质疏松）（本人在报纸上看到，现在南亚国家出现一人死于抗药性极强的细菌感染，该细菌含超级抗药基因新德里金属蛋白酶-1（NDM-1））

基因组效应—与受体结合发挥的作用。

非基因组效应—过量的GC不通过受体，直接由生物膜介导。

总效应—基因组效应加非基因组效应。

1. 小剂量：≤7.5mg，占据受体50%以下，几乎无不良作用，用于维持治疗或替代

治疗。（现研究表明，小剂量也有不良反应）

2. 中剂量：7.5~30mg，受体占据50%~100%

3. 大剂量：30mg＜泼尼松≤100mg，受体饱和度随剂量增加而增加，100mg时几

乎占据100%受体。

4. 超大剂量：＞100mg，受体全部结合。

冲击疗法（pulse therapy）：≥250mg，1日或者连续几日（≤5日）。是非常大的剂量，而不是“间歇”疗程。间歇的“冲击”会致命！）

急休克时，前几个小时，水中厉害，用2-4g GC冲击消肿。

七.不良反应

1.反跳现象：尽量避免系统用药，或者选择小剂量用药，“下台阶”减。

2.虚弱征群：乏力，纳差，发热，呕吐，关节肌肉疼痛。对GC有依赖，停用有恐惧。----须与“疾病复发”鉴别。停用前可以改成隔日服用→隔2日→隔3日……

3.应激危象：HPA轴功能被抑制，功能需要分期恢复，需9-12个月或者更长的时间。当感染、外伤。分娩、手术、呕吐腹泻、脱水、饥饿、寒冷和过劳等应激状态时会发生肾上腺危象。各种应激状态下应加大GC用量，已停用者可以再用。

不良作用

β-米松＜强的松＜地塞米松＜甲强龙

1. 医源性皮质醇增多症

2. 类固醇性糖尿病

3. 骨质疏松和股骨头无菌性坏死（骨质疏松程度同剂量成正比；股骨头坏死，应用

GC＞4g/d，易发生，应及早预防；饮酒更易发生，应用GC时必须禁酒！）

4. 肌无力（＞10-20mg/d）和肌萎缩

5. 电解质紊乱（低钾、低钙、水钠潴留）

6. 低蛋白血症

7. 感染（真菌、结核菌≥0.3mg/kg）

8. 诱发或加重消化道溃疡（＞10mg/d）

9. 诱发精神症状（≥30mg/d）e.g白塞病，用地塞米松15mg，消化道止血后，减

量至5mg，出现精神症状。应改用强的松20mg+环磷酰胺。

10. 诱发青光眼，白内障，霉菌性角膜炎

11. 生长抑制（＜0.5mg/kg则较轻＝

12. 偶可致胎儿先天畸形

副作用资料

1. 长期小剂量，主要副作用是骨质疏松，肌无力，心血管疾病，青光眼

2. 近期研究，小于2.5mg/d，也有副作用

3. 小剂量大于90天，最明显的副反应是痤疮，皮肤受损，体重增加，白内障

4. ＞20mg/d，疗程大于3个月，皮肤改变，体重增加，神经精神改变，月经紊乱，

肌肉痉挛，肌无力，高血压。

八.临床应用

1.确定剂量：以能否有效抑制发热为标准。

2.减量：下台阶；越高剂量，减的幅度能大，按1/4，1/3减；中剂量可采取隔日减量；在小剂量持续6个月以后，采取隔日减量，再隔2日减量。

3.种类选择：孕妇选不通过血胎屏障的；急性活动阶段选中长效的；肌炎避免长期使用含氟GC（β-米松，地塞米松）；地塞米松易引起精神症状，库欣综合征。皮肤病尽量选用外用性激素。用后3天不出现新发的疱疹或糜烂则已经控制，应减量

以下可用冲击疗法：

1. 狼疮性脑病：用500mg强的松，加环磷酰胺冲击

2. 严重的贫血

3. 难以控制的高热，排除感染

狼疮性肾病应早期联用细胞毒性药物（远期疗效好）