刺激响应型聚合物纳米粒子在生物医学上的应用
[高分子材料] 刺激响应型组装-解组装策略——“唤醒”功能纳米医药材料
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刺激响应型组装/解组装策略——“唤醒”功能纳米医药材料MaterialsViews2018-06-20近年来，在生物医药研究领域中，研究学者们基于光、声、磁等功能性纳米材料开发了一系列疾病诊疗纳米探针。
针对个性化诊疗的临床需求，如何实现纳米材料在病患部位的响应性应答，进而达到灵敏诊断、精确治疗疾病，以及体内安全性清除等效果，正逐步成为功能性纳米医药材料的发展趋势之一。
近期，浙江大学药学院凌代舜教授课题组发表了名为“Biological Stimulus-Driven Assembly/Disassembly of Functional Nanoparticles for Targeted Delivery, Controlled Activation, and Bioelimination”的综述文章（Adv. Healthc. Mater. 2018, 1800359）。
该文章以纳米材料“智能响应”为中心，探索和研究纳米材料理化性质与疾病部位特异性刺激源的联系，并深入探讨了如何通过对纳米材料的巧妙设计以实现组装-解组装临界状态的可控转换，达到灵敏控制和激活纳米材料的生物医学功能的目的。
首先，作者以生物刺激信号触发的纳米材料组装-解组装过程为核心，介绍并总结了生物环境刺激响应的关键化学基团，纳米体系的构建和响应行为，以及纳米体系生物性能（如诊疗性能和生物安全性能）的选择性“激活”在生物医药领域中的重要意义和应用价值。
进一步地，作者深入剖析了近期发表的研究工作中成功运用响应型组装/解组装纳米策略实现肿瘤部位选择性成像信号放大（如荧光成像、磁共振成像、光声成像等）、疗效增强和生物清除的实际案例。
本文为智能响应型纳米医药材料的进一步研究和发展提供了多样的思路和启示。
最后，在文章展望部分，作者认为在基于响应型纳米组装体医药材料的后续应用研究和临床转化过程中，需从提高合成产量、产率，深化活体微环境分析，优化疾病模型和中试工业生产研究等方面继续努力。
智能材料——pH响应高分子材料
在生活中，我们发现牵牛花的颜色不是固定不变的，牵牛花的颜色在每天的早晨是紫蓝色的，而到了中午和傍晚却慢慢地变成了红色。
这是为什么？植物学家研究发现，牵牛花含有的花青素在碱性溶液里呈蓝色，在酸性溶液里呈红色。
同时空气中的二氧化碳可以提高牵牛花的酸性。
因此一天当中随着牵牛花对二氧化碳吸收量的逐渐增火，牵牛花里的酸性也随之提髙，这样，人们在一天之中看见牵牛花的颜色是由紫色逐渐变红色的。
“pH是化学、生物和生理系统中比较重要的环境因素，作为刺激信号的操作具有便携性。
”Part.1/ pH响应材料pH响应性材料（pH-responsive materials)是一种刺激响应型聚合物，能够响应溶液pH的变化发生结构和性能变化(例如表面活性、链构象、溶解度和构型)。
“pH响应聚合物”通常用于描述具有可电离的酸性或碱性残基的聚合物，其电离度取决于溶液的pH值。
pH响应聚合物可以具有线性、支化或网络结构。
它们可能会根据自身结构对溶液条件表现出不同的响应和自组装行为。
例如，pH 值变化可能会导致聚合物链中官能团的(去)质子化。
某些情况下，pH值变化可能会引起均聚物絮凝、链塌陷、延伸和沉淀。
也可能导致自组装，形成胶束、单体、凝胶、囊泡、(去)溶胀等。
具有pH响应嵌段的嵌段(共)聚合物，支链(共)聚合物和星形(共)聚合物在pH改变时表面活性会发生变化。
此外，水凝胶和树状聚合物的结构在pH变化时表现出(去)溶胀行为。
用聚合物改性的表面在pH值变化时能得到离子表面和薄/厚涂层[1]。
Part.2/ pH响应材料的分类通常，含有碱性单体的pH响应聚合物在酸性条件下表现为阳离子聚合物，含酸性单体的聚合物在碱性条件下表现为阴离子聚合物。
1.阴离子型：pH响应性阴离子基团[伯胺基（-NH2)，仲胺基（- NRH)，叔胺基（-NR2)]2.阳离子型：pH响应性阳离子基团[羧酸类（如海藻酸)，磷酸类（磷脂类细胞膜)]有必要根据不同的应用，选择这两种类型之一的单体或将它们结合使用。
聚合物纳米粒子的制备、表征以及作为药物载体的初步应用
聚合物纳米粒子的制备、表征以及作为药物载体的初步应用一、本文概述本文旨在探讨聚合物纳米粒子的制备技术、表征方法，以及它们作为药物载体的初步应用。
随着纳米科技的快速发展，聚合物纳米粒子作为一种新型的纳米材料，已经在生物医药、药物递送、生物成像等领域展现出巨大的应用潜力。
本文将首先概述聚合物纳米粒子的基本特性，包括其尺寸、形貌、表面性质等，然后详细介绍其制备方法，包括乳液聚合法、溶剂挥发法、自组装法等。
接着，本文将阐述聚合物纳米粒子的表征技术，如透射电子显微镜（TEM）、动态光散射（DLS）、原子力显微镜（AFM）等，并讨论这些技术在聚合物纳米粒子表征中的应用。
本文将初步探讨聚合物纳米粒子作为药物载体的可行性，包括其在药物包封、药物释放、细胞摄取和生物相容性等方面的研究进展，以期为未来聚合物纳米粒子在药物递送领域的应用提供有益的参考。
二、聚合物纳米粒子的制备方法聚合物纳米粒子的制备方法多种多样，主要包括乳液聚合法、微乳液聚合法、纳米沉淀法、自组装法等。
这些方法的选择主要依赖于所需的纳米粒子尺寸、形态、稳定性以及功能化需求。
乳液聚合法是一种常用的制备聚合物纳米粒子的方法。
该方法通常在含有乳化剂的水相中进行，将单体分散在水相中形成乳液，然后通过引发剂引发单体聚合，最终得到聚合物纳米粒子。
通过调整乳化剂的类型和浓度、单体浓度、引发剂种类和浓度等因素，可以控制纳米粒子的尺寸和形态。
微乳液聚合法是乳液聚合法的改进，其中单体和引发剂在表面活性剂形成的微乳液滴中进行聚合。
这种方法可以获得尺寸更小、分布更均匀的纳米粒子。
通过调整微乳液的组成和聚合条件，可以实现对纳米粒子尺寸和形态的精确控制。
纳米沉淀法是一种简单而有效的制备聚合物纳米粒子的方法。
该方法通常是将聚合物溶解在良溶剂中，然后逐渐加入不良溶剂或改变溶液pH值，使聚合物从溶液中沉淀出来形成纳米粒子。
通过控制沉淀条件和后续处理，可以得到不同尺寸和形态的纳米粒子。
使用纳米技术进行药物传递的技巧介绍
使用纳米技术进行药物传递的技巧介绍纳米技术在医药领域的应用越来越广泛，其中之一就是利用纳米技术进行药物传递。
这项技术可以将药物精确地送到需要药物治疗的部位，提高治疗效果，降低副作用。
下面将介绍几种常见的使用纳米技术进行药物传递的技巧。
一、纳米粒子载体技术纳米粒子载体技术是利用纳米级的粒子作为药物的载体，将药物包裹在纳米粒子的表面或内部。
这种技术可以提高药物的溶解度、稳定性和存储性，同时减少药物的毒性和副作用。
1. 脂质纳米粒子（Liposomes）脂质纳米粒子是一种由一个或多个脂质双层包裹的空心小囊泡，能够有效地将药物输送到细胞内。
脂质纳米粒子可以通过改变其表面特性来定向输送药物，比如在表面引入特异性配体，使其能够选择性地结合到靶细胞上。
此外，脂质纳米粒子还具有较好的生物相容性，不易诱导免疫反应。
2. 聚合物纳米粒子（Polymeric Nanoparticles）聚合物纳米粒子是由聚合物材料制成的纳米粒子，可以用来包裹各种类型的药物。
聚合物纳米粒子可以通过聚合物的特性来控制药物释放的速率和时间，从而提高药物的疗效。
此外，聚合物纳米粒子的大小和形状也可以通过调节聚合物材料的性质来进行控制，进一步优化药物的输送效果。
二、靶向药物输送系统靶向药物输送系统利用药物的特异性识别能力，将药物精确地输送到特定靶点。
这种系统可以通过纳米技术来实现。
1. 核酸纳米递送系统核酸纳米递送系统用于输送基因或RNA等核酸药物。
将核酸药物包裹在纳米粒子中，通过表面修饰特定的配体或抗体，使纳米粒子能够靶向细胞或组织，并释放药物。
这种系统通过靶向细胞内的特定基因或信使RNA，可以治疗各种遗传性疾病和癌症。
2. 磁性纳米颗粒靶向递送系统磁性纳米颗粒靶向递送系统利用纳米级的磁性颗粒定位药物输送。
通过在纳米颗粒表面修饰磁性物质，使纳米颗粒具有磁导性，并结合外部磁场的作用，将药物精确地输送到特定的器官或组织。
这种系统可以在外部控制下实现药物的释放和定位输送，提高治疗的精准性和效果。
纳米技术在生物医药中的应用前景
纳米技术在生物医药中的应用前景在当今科技飞速发展的时代，纳米技术宛如一颗璀璨的新星，在众多领域展现出了令人瞩目的潜力，尤其是在生物医药领域。
纳米技术的出现为解决许多医学难题提供了新的思路和方法，其应用前景广阔，有望为人类健康带来革命性的变化。
纳米技术，简单来说，就是在纳米尺度（1 纳米到 100 纳米之间）上对物质进行研究和操作的技术。
这个尺度下，物质会展现出与宏观状态截然不同的物理、化学和生物学特性。
在生物医药领域，纳米技术的应用涵盖了疾病的诊断、治疗以及药物输送等多个方面。
在疾病诊断方面，纳米技术为我们提供了更为灵敏和精准的检测手段。
纳米粒子具有独特的光学、电学和磁学性质，这些性质使得它们能够成为优秀的生物标志物。
例如，量子点是一种纳米级的半导体晶体，具有优异的荧光特性，可以用于标记生物分子，如蛋白质和核酸。
通过将量子点与特定的抗体结合，可以实现对癌细胞的高灵敏度检测。
此外，纳米传感器也是纳米技术在诊断领域的重要应用之一。
纳米传感器能够实时监测体内的生理指标，如血糖、pH 值和氧气浓度等，为疾病的早期诊断提供了有力的工具。
药物输送是纳米技术在生物医药领域的另一个重要应用方向。
传统的药物治疗往往存在药物利用率低、副作用大等问题。
而纳米技术可以有效地改善这些问题。
纳米载体，如纳米脂质体、纳米胶束和纳米囊泡等，可以将药物包裹在其中，提高药物的稳定性和溶解性，同时实现药物的靶向输送。
通过在纳米载体表面修饰特定的配体，如抗体或多肽，可以使其特异性地识别病变细胞或组织，从而将药物准确地输送到病灶部位，提高药物的治疗效果，减少对正常组织的损伤。
以癌症治疗为例，纳米技术为癌症治疗带来了新的希望。
纳米药物可以通过增强渗透与滞留效应（EPR 效应）在肿瘤组织中富集。
EPR 效应是指肿瘤组织的血管通透性较高，而淋巴回流功能较差，使得纳米粒子更容易在肿瘤组织中积累。
此外，一些智能纳米药物还能够响应肿瘤微环境的刺激，如 pH 值、温度和酶等，实现药物的控制释放，提高治疗效果。
刺激响应纳米材料的制备与触发机制研究
刺激响应纳米材料的制备与触发机制研究引言：纳米材料是一种具有特殊结构和特性的材料，其在各个领域中广泛应用。
刺激响应纳米材料则是指在外界刺激的作用下，能够发生不可逆性的形态变化或产生特殊功能的一类纳米材料。
刺激响应纳米材料的制备与触发机制的研究具有重要意义，为材料科学领域的发展提供了新的思路和应用。
一、刺激响应纳米材料的制备方法1. 化学合成法化学合成法是其中一种常用的纳米材料制备方法。
通过控制反应条件、配比和溶剂等参数，可以合成出具有刺激响应性质的纳米材料。
例如，通过溶胶-凝胶法制备的碳纳米管可以在特定温度下发生剧烈的收缩或伸展，从而产生机械响应。
而通过改变反应条件，可以合成具有光响应性质的纳米材料，如金纳米颗粒、量子点等。
2. 电化学制备法电化学合成法是一种运用电化学原理进行纳米材料制备的方法。
通过运用电极电位的变化、电解液中的电流密度以及电极材料的选择等参数，可以控制纳米材料的形貌、大小和结构等性质。
刺激响应性质的纳米材料在电极电位改变的过程中可以发生形态变化或产生特殊功能。
例如，电极材料表面的纳米结构在电位的改变下可以发生可逆的伸缩或膨胀，具有机械刺激响应性质。
3. 自组装法自组装法是借助分子间的相互作用力，在特定条件下利用纳米材料自组装形成具有刺激响应性质的结构。
例如，利用具有亲疏水性质的分子组装，可以在不同环境条件下形成纳米界面。
通过控制环境条件的变化，可以实现刺激响应性质的纳米材料的形成和功能调控。
二、刺激响应纳米材料的触发机制研究1. 外界刺激触发机制外界刺激是指纳米材料所暴露在的环境引起的触发作用。
刺激响应纳米材料可以对温度、光照、湿度、电磁场等外界因素产生敏感性反应。
例如，具有光敏性质的纳米材料在外界光照的作用下可以实现能量转换或形态变化。
而对于具有温敏性质的纳米材料，温度的改变会引发材料的收缩、膨胀或相变等刺激响应。
2. 内部刺激触发机制内部刺激是指纳米材料内部发生的化学或物理变化引起的触发作用。
生物医用智能高分子材料刺激响应性研究
生物医用智能高分子材料刺激响应性研究一、概括随着科学技术的不断发展，生物医用智能高分子材料在生物医学领域发挥着越来越重要的作用。
这类材料具有良好的生物相容性和生物活性，能够实现对生物环境的感应和调控，从而为医疗器械、药物递送等领域带来革命性的变革。
本文将对生物医用智能高分子材料的刺激响应性进行简要概括，包括其概念、特点、分类及应用前景。
药物递送：通过刺激响应性高分子材料的设计，可以实现药物的有针对性释放，提高药物的疗效和降低副作用。
生物成像：刺激响应性高分子材料可以作为荧光探针或光热剂，用于生物成像和诊断。
组织工程：根据不同组织细胞的特异性刺激响应性，可以设计出具有靶向治疗作用的智能高分子材料支架，促进组织再生和修复。
人工器官：生物医用智能高分子材料可用于制造人工心脏、血管、皮肤等人工器官，提高其功能和生物相容性。
尽管生物医用智能高分子材料具有巨大的应用前景，但目前仍面临一些挑战，如生物相容性、生物降解性以及智能化程度等方面的问题。
未来研究需要进一步探讨材料的生物相容性和生物降解机制，提高材料的智能化水平，并探索其在生物医学领域的实际应用途径。
1. 生物医用智能高分子材料的意义和重要性在生物医学领域，智能高分子材料作为一种具有广泛应用前景的新型材料，正受到越来越多的关注。
生物医用智能高分子材料不仅能够模拟生物体内的各种生物化学反应和过程，还能通过其独特的刺激响应性实现对生物环境的感知、响应和控制。
本文将对生物医用智能高分子材料的意义和重要性进行探讨。
生物医用智能高分子材料在医学领域具有重要的应用价值。
随着生物医学科技的不断发展，人们对疾病治疗和康复手段的要求也越来越高。
生物医用智能高分子材料能够实现药物精确控制释放、生物分子分离与纯化、生物组织工程等，为临床治疗提供有力支持。
智能高分子材料可以作为药物载体，实现药物的缓释、靶向输送和智能监控，从而提高药物的治疗效果和降低副作用；智能高分子材料还可以用于生物分子的纯化和分离，提高生物分子研究的准确性和效率。
刺激响应型高分子材料综述
刺激响应型高分子材料综述在刺激响应型高分子材料中，光响应性材料是其中一个重要的研究方向。
这种材料可以通过光的照射来改变其结构和性质。
例如，一些高分子材料在紫外光照射下可以发生光聚合反应，从而形成新的化合物。
其他一些高分子材料则可以通过可见光的照射来改变其形态和机械性能。
这些光响应性材料在光催化、光刻、光敏材料等领域具有广泛的应用前景。
温度响应性材料也是刺激响应型高分子材料中的重要研究方向。
这种材料可以通过温度的变化引发结构的收缩或膨胀。
例如，热敏高分子材料可以通过温度的升高引发分子链的扩张，从而改变整体材料的形态和性能。
这些温度响应性材料在智能材料、医学领域、纳米技术等方面有着广泛的应用。
除了光和温度外，pH响应性高分子材料也是研究的热点之一、这种材料可以通过pH值的变化来改变其溶解度、形态和性能。
例如，聚酸和聚碱可以在不同的pH条件下发生离子化反应，从而改变材料的溶解度和形态。
这些pH响应性材料在药物传递、生物传感器等方面具有潜在的应用前景。
电场响应性高分子材料是另一个重要的研究领域。
这种材料可以通过电场的施加来改变其结构和性能。
例如，电场响应性液晶材料可以通过电场的作用改变其液晶相的形态和性质。
这些电场响应性材料在显示技术、光学器件、传感器等领域具有广泛的应用前景。
总的来说，刺激响应型高分子材料是一种非常有前景的研究领域，其独特的性质和应用潜力使其受到广泛关注。
从光响应性、温度响应性、pH响应性到电场响应性，各种类型的刺激响应型高分子材料都在不断涌现。
这些材料在光学、医学、纳米技术等领域具有广阔的应用前景。
随着研究的不断深入，相信刺激响应型高分子材料将会在未来得到更广泛的应用。
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刺激响应型聚合物纳米粒子在生物医学上的应用1 引言纳米科技（Nano-ST）自20世纪80年代末期诞生至今，已经形成了一个完整的体系。
这个体系由7个部分组成，它们分别是：（1）纳米物理学；（2）纳米化学；（3）纳米材料学；（4）纳米生物学；（5）纳米电子学；（6）纳米加工学；（7）纳米力学[1]。
纳米技术刚兴起时，科学界的研究热点是纳米材料在信息技术领域的应用，科学家希望利用纳米技术使芯片体积更小、速度更快。
2004年2月12日到16日举行的美国科学年会上，专家们说，美国纳米技术的研究热点正由半导体芯片领域转向生物医学领域，纳米医学技术已经被列入美国的优先科研计划[2]。
2007年，Eaton M[3]在《Nature Material》上撰文指出纳米医学是未来医学发展的关键。
生物医学的主要研究范畴是疾病的诊断和治疗，而将药物或成像剂负载在纳米粒子中, 用于药物传递和疾病诊断，是目前纳米材料在生物医用领域最重要的应用[4]。
迄今为止, 用于药物输送的纳米材料主要是聚合物。
药物既可以通过物理包埋、也可以通过化学键合的方式结合到聚合物纳米粒子中。
用于药物传递的聚合物纳米粒子主要有以下优势[3, 5, 6]：（1）聚合物具有丰富的相行为和溶液自组装能力，两亲性聚合物可以自组装成纳米胶束、纳米胶囊、核-壳型纳米粒子等，从而可以将药物载入；（2）聚合物纳米粒子尺寸较小，可以方便的进入细胞内，从而提高药效；（3）聚合物有较大的分子量，作为药物载体能使药物在病灶部位停留较长时间。
由于药物通常被包封于聚合物内部，因此聚合物还能起到保护药物不会被提前代谢的作用；（4）聚合物比较容易被化学修饰，可以把一些具有靶向作用或具有生物活性的组分结合到聚合物粒子表面，从而实现多功能；（5）药物释放后载体材料可通过聚合物的降解被排出体外。
聚合物纳米粒子用作药物控释载体时，要解决两个问题：（1）在哪里给药？（2）能否按一定速率给药？药物一旦被人体吸收，会随着血液流向人体各个部位，我们希望药物只在病灶部位释放，从而较大限度的降低药物副作用，提高药物的生物利用度。
因此，要解决第一个问题，需要药物释放载体具有靶向性，这一点可以通过在聚合物表面引入一些靶向性的官能团如叶酸[7]等加以解决。
最难解决的是第二个问题，为此需要药物释放载体具有刺激响应性(stimuli-responsive)。
刺激响应型聚合物可以将药物封装起来，一旦到达病灶部位，受到刺激，产生结构上的响应，这时开始缓慢释放药物。
目前，利用刺激响应型聚合物，人们发展出了一个新的概念“程序化(programmable/ programmed)”给药，例如最近Abbaspourrad等人[8]的“Polymer Microcapsules with Programmable Active Release”。
程序化给药的进展已经有综述[9, 10]可以参看。
2 不同类型的刺激响应型聚合物纳米粒子“刺激响应”也经常被称为“环境响应”，“智能”等，其智能行为主要体现在其可以根据外界刺激信号从而产生各种特殊的宏观行为刺激响应，包括分子链结构、溶解性、表面结构、溶胀、解离等行为。
利用的刺激信号可分为物理与化学信号两类，其中物理信号包括温度[11]、电[12]、磁场[13]、光[14]、超声[15]等，而化学信号包括pH[16]、化学物质[17, 18]，酶[19]等，其中以pH、温度、磁场、光、等最为常见。
2.1 pH敏感的聚合物纳米粒子pH敏感纳米粒子是最受关注的纳米粒子之一，这主要是因为人体内各组织的环境pH 各有差别（表2.1）。
比如人体胃的pH值呈酸性一般肿瘤组织的pH环境是呈酸性的，大约为6.75，明显低于正常组织的pH 7.23；另外,当纳米粒子进入细胞内部后,粒子会遇到pH值更低的溶酶体和内涵体(pH=5.0~5.5)。
利用这种pH 环境的差异可设计出众多针对肿瘤组织或其他特定器官进行药物传递的pH敏感药物载体。
表2.1人体内各组织的环境pHpH敏感聚合物（图2.1）的典型特点就是含有可作为质子给体或受体的可电离部分。
弱酸性聚合物，比如聚丙烯酸(PAAc)，在pH较低时可以接受质子，在pH较高时可以提供质子；而弱碱性聚合物，比如聚4-乙烯基吡啶（P4VP）和聚二甲胺基甲基丙烯酸乙酯(PDMAEMA)的性质就刚好相反。
通常的pH敏感聚合物纳米药物载体正是通过在载体中引入pH敏感单元而达到pH响应的目的。
随着pH的改变，载体中的pH敏感部分会诱导纳米粒子发生聚集或者溶解，从而调控所负载药物的释放。
图2.1 几种典型的pH敏感型聚合物（单元）[20]Yan等[21]合成了一类梳形嵌段共聚物（图2.2），其主链为生物相容性良好的乙基纤维素骨架(EC)，侧链为双接枝型聚合物，一部分侧链为疏水的可生物降解的聚己内酯(PCL)，另一部分为pH响应的PDMA链。
在酸性溶液(pH<4.2)中，该梳形共聚物可以发生自组装形成核壳胶束结构；当改变溶液的值至中性时，则会发生多胶束团聚现象（图2.3）。
图2.2 梳形嵌段共聚物的结构示意图因此可以利用胶束的pH值控制分散与团聚行为，将其应用于药物载体，进行药物的可控放研究（图2.4）。
结果表明，可以通过调控pH，将药物释放量在10%~40%之间进行调节。
图2.3 pH控制的胶束的分散和团聚图 2.4 药物释放曲线pH 敏感聚合物纳米粒子的一个重要应用就是利用肿瘤组织及细胞内涵体、溶酶体的弱酸性将抗癌药物运送到达肿瘤部位。
例如，Bae等[22-24]将阿霉素(ADR)通过pH敏感的腙键连接于聚合物制得了一类的pH敏感纳米粒子，并进行了详细的生物学实验，包括药物释放实验和临床抗癌实验。
图2.5 Bae等设计的pH敏感的药物释放体系左：封装了ADR的聚合物纳米胶束右：该药物释放体系的分子结构2003年，Bae等[22]提出了一种构建pH敏感型聚合物纳米粒子药物载体的策略，即在两亲性嵌段共聚物的疏水链段上通过腙键连接上抗癌药物，键接的阿霉素可以为两亲聚合物自组装提供了疏水作用，从而使其能够自组装成纳米胶束，这样药物被封装入胶束内部（图2.5左）。
Bae等构建的这种药物释放体系有三部分组成（图2.5右）：嵌段聚合物(聚乙二醇－聚天冬氨酸，PEG-b-PAsp)，抗癌药阿霉素（ADR），pH敏感的腙键。
其中ADR与PEG-b-PAsp 的连接键可以在弱酸性环境下迅速离解，从而发挥药效。
2005年，Bae等[23]报道了详细的药物控释结果（图2.6）。
可见，该载药聚合物纳米粒子在生理条件下（pH~7.4）非常稳定，能将药物牢固的封装，而当pH降低到5~6时，药物开始迅速释放。
2007年Bae等[24]对该药物释放体系做了临床上的抗癌实验，结果显示，在TβR-I 抑制因子存在的情况下该药物释放体系可以有效应对多种难处理癌症(比如胰腺癌及弥散型胃癌) 的治疗，从而表明该体系在临床上具有真正的使用价值。
图2.6 PEG-b-PAsp对ADR的控释实验2.2 温度敏感的聚合物纳米粒子人体的正常生理温度为37℃左右，当人体某些部位发生病变时，局部的温度会降低或升高。
利用这个病理学特性，可以构造一些温度响应性的聚合物，当超过某一温度时发生组装体的解离，从而使药物可控地释放到靶向位点上。
温度敏感药物载体一般由热敏性聚合物制备而成。
此类聚合物都有一个临界溶解温度(CST).在CST温度上下，热敏感聚合物在溶液中会经历一个相转变过程。
其转变有两种类型，当低于某个温度时聚合物是水溶性的，但当温度高于此温度时却变成水不溶性的，这种现象称之为具有较低临界溶解温度(LCST)。
反之，则具有较高临界溶解温度(UCST)。
最常见的温敏型聚合物是聚(N-异丙基丙烯酰胺) (PNIPAAm)，见图2.7。
PNIPAAm的LCST为32℃左右，在溶液中具有非常明显的可逆相变过程。
由于PNIPAAm的温度敏感性，含有PNIPAAm链段的两亲性嵌段共聚物胶束具有温度敏感性。
图2.7 PNIPAAm在构建温敏型聚合物药物载体时，最常用的方法是制备PNIPAAm 与疏水聚合物的嵌段共聚物，其中，外壳是温敏的PNIPAAm，内核是疏水聚合物。
当改变温度时，PNIPAAm外壳的亲水性可发生改变。
在LCST以下，亲水的外壳可阻止内核与生物实体如蛋白质、细胞以及其他胶束的相互作用。
而当温度超过LCST时，外壳会突然变得疏水，导致胶束聚集甚至沉淀，从而起到药物释放的“开关”作用，其释药机理如图2.8所示[25]。
图2.8 载药温敏胶束的温度控制药物释放示意图Zhuo等[26-29]在温度敏感性两亲性载药聚合物纳米粒子方面做了大量的工作。
包括系统考察了聚合物结构对载药率的影响、核壳交联对聚合物纳米粒子稳定性的影响、引入亲水单体调节纳米粒子的相转变温度、引入靶向配体和其他功能基团等。
这类聚合物纳米粒子主要由嵌段、接枝、无规两亲性聚合物制备而来。
例如他们制备出了一类基于PNIPAAm三嵌段共聚物其LCST正好为生理温度(36.8℃)[28]。
该聚合物的结构（图2.9）特点是：温敏性的PNIPAAm两边分别连接疏水的聚乳酸（PLLA）和亲水的聚N-羟甲基丙烯酰胺（PHMAAm）。
图2.9 PLLA-sb-P(NIPAAm-co-HMAAm)三嵌段共聚物的分子结构这三段有精确的摩尔比，PLLA:PNIPAAM:PHMAAm=1:13:1。
两亲性的PLLA-sb-P(NIPAAm-co-HMAAm)能在水中自组装成纳米级的胶束（图2.10），内核是疏水的，外壳是亲水的。
TEM图像（图2.10右）显示该胶束是球形的，其平均直径约130nm。
图2.10 三嵌段共聚物自组装成的胶束左：模型示意图右：TEM图及尺寸分布该胶束随着温度的变化，直径也发生变化（图2.11），在较低温度时，其直径约130nm，随着温度升高，尺寸显著增加，最后稳定在300nm左右。
由于在36.8℃附近尺寸变化最为剧烈，遂将该温度定义为LCST。
这种温度敏感行为来源于胶束的结构特点。
温度升高时，温敏性的PNIPAAM变的疏水，从而使得共聚物中疏水比例增加，外壳变的疏水，单分散的胶束开始聚集，从而直径变大；但是由于共聚物中亲水链段PHMAAm的存在，胶束不可能变的完全疏水，其亲水链段比例最低是1/14，因此，胶束直径在LCST以上不会无限变大。
图2.11 胶束的温度敏感行为随后，研究者用该聚合物做了药物控释实验。
先将疏水的抗癌药甲氨喋呤（MTX）（图2.12左）封装在胶束内部，然后测试了不同温度下药物的释放情况（图2.12右）。
可见，在低温时，药物分子被牢固的束缚在胶束内，其中少量的释放是药物分子不可避免的在核壳结构中的外扩散过程引起的。