奥拉西坦注射液研究工艺8
制剂处方及工艺的研究资料及文献资料
一、处方
按1000支注射剂计算，规格分别为5ml, 10ml:
奥拉西坦1000g 2000g
依地酸钙钠1g 2g
注射用水加至5000ml 10000ml
二、处方依据
国内上市的奥拉西坦注射液规格为1g/支，一次2支用于静脉滴注，日本或其他地区上市的奥拉西坦注射剂规格为5ml和10ml，成人一次2-8g，一日一次, 一日1?2次靜脉注射，处方为50mg/ml。据此将奥拉西坦注射液的规格定为每支含奥拉西坦1g (5ml)以及2g (10ml)。
三、生产工艺
1)水处理：自来水进行处理，制成纯水，过滤用于安瓿洗涤，同时蒸馏制备注射用水，并通氮气。
(2)安瓿处理：洗涤安瓿，干燥灭菌，冷却。
(3)注射液的配置和滤过：在配制容器中，加配制量80%勺通氮注射用水，加入处方量依地酸钙钠，加104.4%处方量的奥拉西坦，搅拌使完全溶解，用10mol/L 盐酸调节pH4.0?7.0，加通氮注射用水至全量。加入0.2%活性炭至药液中，50E 下搅拌30分钟，过滤。用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通氮气，并在氮气流下灌圭寸，最后用115°C流通蒸汽30min灭菌。
(4)灯检，质量检查。
(5)印字，包装入库。
四、原辅料来源及质量标准
奥拉西坦原料是*******制药有限公司生产，符合奥拉西坦质量研究标准草案以及国家标准；水为注射用水，符合注射用水质量标准；盐酸为上海化学试剂公司产品，分析纯，主要是调节奥拉西坦溶液pH值；依地酸钙钠为上海润捷化
学试剂有限公司生产，本公司按中国药典2010年版标准进行了检测，质量符合中国药典标准。
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五、工艺流程图.
安自来加至全过
活性炭
调pH
原水处搅拌溶灌装封干燥灭检奥拉西冷印字包依地酸钙注射用入
处方工艺研究六、1、奥拉西坦理化性质溶解性分析：经溶解度试验，本品在水中易
溶。）（1
，加水）色泽与澄清度：取奥拉西坦2（ 1.0g 10ml溶解后，溶液无色澄清。溶解后，测定，加水值测定：取奥拉西坦） 3 （pH0.5g10ml。值为pH4.0-6.5、处
方选择2安瓿，再对其稳5ml，使用和10ml1mg/5ml按上市的注射剂的处方确定为定性考察。奥拉西坦的稳定性的因素主要有本身的的结构、空气中的氧气、溶
H值以及金p液的H值和金属离子。因此在生产上应采取充填惰性气体、调节p
属络合剂等措施来控制。3、溶剂选择奥拉西坦溶解度试验表明可溶于水，因此选择注射用水作为溶剂比较合适。、掩蔽剂的选择4奥拉西坦是一种甘氨酸
衍生物，有金属离子存在下，很容易氧化，故在溶常用的螯合剂有乙二胺四乙酸二钠以及依地酸钙钠，液中加入少量金属螯合剂，2
能与碱金属以外的绝大多数金属离子生成稳固的螯合物来免除金属离子对药物的催化氧化，从而提高药物稳定性。奥拉西坦是静脉滴注，其他地方上市的本品可用作静脉注射，因为乙二胺四乙酸二钠不适宜静脉注射，而依地酸钙钠可用于
静脉注射，因此选择依地酸钙钠作为掩蔽剂。
5、惰性气体的选择
惰性气体有二氧化碳和氮气，由于使用掩蔽剂有钙离子存在，不适宜用二氧化碳，因此选择氮气。
不通氮气样品制备方法：在配制容器中，加配制量80%勺注射用水，加入处
方量依地酸钙钠，加104.4%处方量的奥拉西坦，搅拌使完全溶解，用10mol/L 盐酸调节pH4.0?7.0，加注射用水至全量。加入0.2%活性炭至药液中，50C下搅拌30分钟，过滤。用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，灌封，最后用100C流通
蒸汽30min灭菌，灯检。
40 C和60E下5%勺奥拉西坦水针不通氮气时考察试验：表8-1
1 澄澄97.695.693.496.294.690.51.01.01.01.01.01.01.0
1.0
可以看出在40C和60r时，不通氮气时奥拉西坦注射剂含量会下降，有关物质会增加。
通氮气样品制备方法：在配制容器中，加配制量80%勺通氮注射用水，加入
处方量依地酸钙钠，加104.4%处方量的奥拉西坦，搅拌使完全溶解，用10mol/L 盐酸调节pH4.0?7.0 ,加通氮注射用水至全量。 加入0.2%活性炭至药液中，50C 下搅拌30分钟，过滤。用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通氮气，并在氮 气流下灌圭寸，最后用115°C 流通蒸汽30min 灭菌，灯检。
3
可以看出通氮气奥拉西坦注射剂在 40 C 含量基本不下降，60 C 下含量略有下降 降，有关物质增加不明显。因此采用通氮气方法，比不通氮气有利于稳定。 & pH 值的选择
取奥拉西坦0.50g ，加水10ml 溶解后pH 值为1.8，用盐酸调节pH 值至2.0 ,3.0， 4.0，5.0，6.0，7.0，通过0天、5天和10天高温试验确定处方稳定 pH 范围, 见表8-3 时间（天）序号PH 值性状含量杂质 V 99.6 1 1.0 2.0 无色澄清 V 1.0 3.0 99.8 无色澄清2 0 V 4.0 1.0 99.7 3 无色澄清 V 99.8 4 5.0 无色澄清1.0 V 6.0 无色澄清99.8 1.0 5 V 1.0 99.6 6
7.0 无色澄清V 1 5 2.0 无色澄清98.2 1.0 V 无色澄清98.8 2 3.0 1.0 V 无色澄清99.2 1.0 4.0 3 V 无色澄清99.3 4 5.0 1.0
4
含、pH3.00天比较，pH2.0从上可以显示：高温时放置10天和5天，与除含量7.0、6.0、量有所降低，颜色无显著变化，杂质增加。pH值4.0、5.0pH天比较均无明显变化。因此确定本品的稳定略有降低外，其它质量指标与0。?7.04.0 范围为、活性炭用量的选择7分钟，检测奥拉西坦含3050C下搅拌采用不同量的活性炭来处理注射液，8-4量变化情况，见表8-4 表活性炭用量
0.3%和0.2%从以上可以看出：活性炭能明显吸附奥拉西坦，采用0.1%、，考虑热原因素和主成分损失最小因素，6.5%4.4%和2.1%含量下降率分别为、。，确定奥拉西坦投料量为处方量的选择活性炭用量为0.2%g/ml104.4%七、中试试验
8-5
支配料，两个规格共六批，六批中试样品质量检测见表中试试验每批6000 5
有关物质图谱见8-7-1至8-7-2 。
中试结果表明，六批样品的质量均符合质量标准草案，说明本工艺和处方合理。八、影响因素试验
参照《中国药典》2000年版二部附录药物稳定性指导原则考察奥拉西坦原料药在温度、光线的影响下随时间变化的规律，以研究其性质和贮存条件。
分别在60C和5C时考察温度对奥拉西坦注射剂（5ml和10ml）质量的影响, 4500LX光下照射考察光线的影响，同时在20C模拟上市产品包装密闭状况下对比考察，分别于5天和10天取样测定，同0天比较。批号为080501和080601有关物质图谱见8-8-1至8-8-8。
高温60 C影响因素试验结果表8-6
6
低温5C影响因素试验结果表8-7
光照影响因素试验结果表
光照影响因素（密闭遮光）试验结果表）值P H性状％含量（杂质时间批号1.0 5.20 无色澄清99.6 V 0 20080501
1.0 5.20 99.5 5 无色澄清V 1.0 10
99.6 V 5.21 无色澄清1.0 20080601
无色澄清V 0 5.40 99.8
1.0 5 无色澄清5.40 V 99.6
1.0
10
无色澄清V 99.5
5.40
从以上考察可以看出：高温和光照含量有所下降，低温没有变化，其他均7
无明显变化，而对比密闭遮光状况下，均无明显变化。因此本品宜遮光，密闭，在阴凉处保存。
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