药物制剂稳定性培训课件

3/11/2021
药物制剂稳定性
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具体实验：
首先设计好实验温度与取样时间。然后 将样品放入各种不同温度的恒温水浴中， 定时取样测定其浓度（或含量），求出 各温度下不同时间药物的浓度变化。
以药物浓度或浓度的其它函数对时间作 图，以判断反应级数。若以lgC对t作图 得一直线，则为一级反应。再由直线斜 率求出各温度的速度常数，然后按前述 方法求出活化能和t0.9。
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二、温度对反应速率的影响与 药物稳定性预测
1. 阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程 大多数反应温度对反应速率的影响比浓
度更为显著，温度升高时，绝大多数化学 反应速率增大。
Arrhenius经验公式： k = Ae-E/RT
式中, A—频率因子； E—为活化能；
反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应； 此外还有分数级反应。
在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物 的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制 剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
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降解速度与浓度的关系：
- dC/dt=kCn
dC/dt为降解速度；k—反应速度常 数；C—反应物的浓度；n—反应级 数； n=0为零级反应； n=1为一级反 应； n=2为二级反应，以此类推。
t0.9 = 0.1054/k
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如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成 正比的反应，称为二级反应。
若其中一种反应物的浓度大大超过另一种 反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定 不变的情况下，则此反应表现出一级反应 的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水 解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应 处理。
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2. 药物稳定性预测
药物稳定性预测有多种方法，但基本的 方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方 程 以 lgk 对 1/T 作 图 得 一 直 线 ， 此 图 称 Arrhenius图，直线斜率=-E/(2.303R),由 此可计算出活化能E。
若将直线外推至室温，就可求出室温时 的 速 度 常 数 （ k25 ） 。 由 k25 可 求 出 分 解 10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若 干时间以后残余的药物的浓度。
lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303
，截距为lgCo。
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通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期 （half life）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物 浓度无关。
t1/2 = 0.693/k
对于药物降解，常用降解10%所需的时间， 称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也 与反应物浓度无关。
包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、
离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最
佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物
制剂。
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第二节 药物稳定性的化学 动力学基础
一、反应级数
研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度 对反应速率的影响。
反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之 间的关系。
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（一）零级反应
零级反应速度与反应物浓度无关，而受其 它因素如反应物的溶解度，或某些光化反 应中光的照度等影响。
零级反应的微分速率方程为：
- dC/dt=k0 积分嘚：C=C0-k0t
浓t式呈度中线；，性kC关oo——系零t，=级0直时速线反率的应常斜物数率浓，为度单-；位koC，为—截mt时o距l.反L为-应1Cs。o物。C的与
化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降 解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。
物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、 结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老 化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是 制剂的物理性能发生变化。
生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的 污染，而使产品变质、腐败。
K是速度常数
R—为气体常数。
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上式取对数形式为：
lgk= - E/2.303RT + lgA 或：lgk2/k1= - E/2.303R(1/T1-1/T2)
温度升高，导致反应的活化分子分 数明显增加，从而反应的速率加快， 对不同的反应，温度升高，活化能越 大的反应，其反应速率增加得越多。
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二、研究药物制剂稳定性的任务
研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药 物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施， 同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药 物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新 产品提供稳定性依据。
具体的是考察环境因素（如湿度、温度、光线、
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获得预期结果的办法：
精心设计实验 对实验数据进行正确的处理
化学动力学参数（如反应级数、k 、E、
第一节 概述
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
第三章 制剂中药物的化学降解途径
第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定 化方法
第五章 固体药物制剂稳定性的特点及降 解动力学
第六节 药物稳定性试验方法
第七节 新药开发过程中药物系统稳定性 研究
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第一节 概 述
药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理 稳定性、生物稳定性三个方面。
复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反 应动力学。
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(二）一级反应
一级反应速率与反应物浓度的一次方成正 比。
其速率方程为： - dC/dt= kC
积分式为 : lgC= kt/2.303+ lgCo
式中，k——一级速率常数，其量纲为[时
间]-1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以
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一、研究药物制剂稳定性的意义
药物分解变质
药效降低 产生毒副反应
造成经济损失
药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量 以及安全有效具有重要的作用。
新药申请必须呈报有关稳定性资料。
为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量， 保证药品疗效与安全，提高经济效益，必 须重视药物制剂稳定性的研究。