10巴比妥类药物的分析
巴比妥类药物的分析
二、溴量法
凡取代基中含有双键的巴比妥类药物，如司可巴比妥， 其不饱和键可与溴定量地发生加成反应，故可采用溴量法进 行测定。 药典中测定司可巴比妥钠的方法为：取本品约 0.1g，精 密称定，置 250mL 碘量瓶中，加水 10mL，振摇使溶解，精密 加溴滴定液(0.1mol/1)25mL， 再加盐酸 5mL， 立即密塞并振摇 1min， 在暗处静置 15min 后， 注意微开瓶塞， 加碘化钾试液(碘 化钾 16.5g，加水使溶解成 100mL)10mL，立即密塞，振摇均 匀后，用硫代硫酸钠滴定液 (0.1mol/L)滴定，至近终点时， 加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白 试验校正， 即得。 每 1mL 溴滴定液(0.1mol/L)相当于 13.01mg 的 C12H17N2NaO3（司可巴比妥钠分子量为 260.27） 。
N1有CH3取代物
CH3 CH(CH2)2CH3
C2有硫取代基钠盐
二、巴比妥类药物的特性
（一）物理性质
白色结晶或结晶性粉末 有熔点 在空气中稳定 加热升华 微溶或极微溶于水，易溶于乙醇 钠盐易溶于水，难溶于有机溶剂
（二）化学性质
1．弱酸性
巴比妥类药物分子结构中都具有1,3-二酰亚胺基团(－CONHCO－)，能发生酮式 烯醇式互变异构，在水溶液中可以发生二级电离：
二、特殊杂质的检查
2．司可巴比妥钠的特殊杂质检查
(1)溶液的澄清度 司可巴比妥钠在水中极易溶解，水溶液应 澄清，否则表明含有水不溶性杂质。 (2)中性或碱性物质 中性或碱性物质是合成过程中产生的中 性或碱性副产物以及司可巴比妥钠的分解产物，如酰脲和酰 胺类化合物。这些物质不溶于氢氧化钠试液而溶于乙醚，可 于碱性条件下用乙醚提取后，称重，控制其限量。检查方法 与苯巴比妥相同。
巴比妥类药物的分析
第五章巴比妥类药物的分析第五章巴比妥类药物的分析收特征。
在酸性条件下不电离，无紫外吸收。
而含硫巴比妥在酸性、碱性条件下均有紫外吸收，据此可以区别。
内容第一节基本结构与特征代表性药物：1、苯巴比妥（Phenobarbital ）2、司可巴比妥钠（Secobarbital sodium）3、硫喷妥钠（Thiopental sodium）4、巴比妥、异戊巴比妥、戊巴比妥（barbital，Amobarbital，pento barbital）一、弱酸性--与强碱成盐二、水解反应---与碱液共沸→NH3↑三、与重金属离子反应与钴、铜→有色↓，与银、汞→白色↓四、紫外吸收光谱特征(一)、硫代巴比妥的紫外吸收(二)、5，5-取代巴比妥的紫外吸收特征五、显微结晶(一)、药物本身的晶形1、巴比妥——长方形结晶2、苯巴比妥——球形->->花瓣状结晶(二)、反应产物的晶形1、巴比妥与铜-吡啶形成十字形紫色结晶2、苯巴比妥形成浅紫色不规则或菱形结晶其他巴比妥类与铜-吡啶不形成结晶，可区别。
第二节鉴别试验一、丙二酰脲试验：(一)、巴比妥类 + Na2CO3·TS+ 过量AgNO3→白色↓(二)、巴比妥类 + 吡啶溶液 + Cu2+→紫色（↓）（含硫巴比妥类为绿色，可与之区别）二、钠盐的鉴别试验：（钠离子的焰色反应）(一)、在无色火焰中燃烧，呈现黄色火焰。
三、取代基试验(一)、苯环取代基反应：1、硝化反应2、亚硝酸钠-硫酸反应3、硫酸-甲醛反应苯巴比妥 + KNO3+H2SO4→黄色苯巴比妥 + NaNO2+H2SO4→橙黄色苯巴比妥 + 甲醛+ H2SO4→玫瑰红色4、硫元素反应：(1)、硫喷妥钠+NaOH+Pb2+ →白色↓(2)、加热→PbS↓（黑色）5、与香草醛反应：(二)、不饱和取代基（烯丙基）反应：1、司可巴比妥钠 + I2（ Br2）→碘（溴）褪色2、或在碱性溶液中与高锰酸钾反应，使后者褪色第三节特殊杂质检查一、苯巴比妥的特殊杂质(一)、酸度(二)、溶液的澄清度(三)、中性或碱性物质控制酸性杂质苯丙二酰脲，利用其酸性较苯巴比妥强，能使甲基橙显红色，规定一定量供试品溶液加甲基橙后不得显红色。
巴比妥类药物的分析
摇匀后，用硫代硫酸钠滴定液 （0.1mol/L）滴定，至近终点时， 加淀粉指示液，继续滴定至蓝色 消失，并将滴定结果用空白试验 校正。每1ml溴滴定液（0.1mo1/L） 相当于13.01mg的C12H17N2NaO3。
原料药：剩余滴定法（回滴定法）
作空白实验的百分含量计算： Vo：空白试验消耗滴定液的体积， V：样品测定消耗滴定液的体积， F：滴定液浓度矫正因子
百分含量 T（V0 V）F 100 % ms
CM T （滴定度） n C：摩尔浓度，M：摩尔质 0.1 mol L 260.27 g mol 量（分子量），n：滴定液 2 的摩尔数。 13.01 mg ml
3. 注意事项 （1）操作中要防止溴和碘的逸失
（2）平行条件进行空白试验可减少溴
T——滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数 V——滴定时，供试品消耗滴定液的体积（ml） V0——滴定时，空白消耗滴定液的体积（ml）
c实测 F——浓度校正因子 F c标准
ms——供试品的质量
2. 非水溶液滴定法 巴比妥类药物在非水溶液中 的酸性增强，用碱滴定，终 点明显。
溶
剂：二甲基甲酰胺
检查方法： 碱性条件下乙醚提取，蒸 干乙醚，称重。不能超过0.3%。
（二） 司可巴比妥钠的特殊杂质 检查 1 溶液的澄清度 极易溶于水， 水溶液应澄清，用新煮沸过的冷 水，以防与二氧化碳反应，析出 司可巴比妥（司可巴比妥比碳酸 的酸性更弱）。
取本品1.0g，加新沸过 的冷水10ml，溶液应澄清。
每1 ml 硝酸银滴定液（0.1 mo1/L） 相当于22.63 mg的异戊巴比妥 C11H18N2O3。
3. 注意事项
（1）无水碳酸钠应新鲜配制
巴比妥类药物的分析
第五章巴比妥类药物的分析教学内容1、结构与性质2、鉴别试验3、特殊杂质检查4、含量测定教学要求【掌握】巴比妥类药物的化学结构与分析方法间的关系、鉴别试验方法、含量测定的银量法、溴量法和紫外分光光度法。
【熟悉】酸碱滴定法和差示分光光度法测定巴比妥类药物的原理。
【了解】巴比妥类药物特殊杂质检查的项目与方法。
第一节结构与性质一、结构分析巴比妥类药物是巴比妥酸的衍生物，分子中具有丙二酰脲的结构。
基本结构如下：环的编号：1~6当R1=R2=H时，为巴比妥酸，没有药效。
临床上使用的巴比妥类药物大部分是巴比妥酸的5,5-二取代物，少数为1,5,5-三取代物，另外还有硫代巴比妥酸的衍生物。
5,5-二取代物R1R2R3巴比妥C2H5C2H5-苯巴比妥C2H5C6H5-异戊巴比妥C2H5CH2CH2CH33-司可巴比妥CH2CH CH2CH3CH(CH2)2CH3-NH CC NH OO R1R2123 4561,5,5-取代物己锁巴比妥CH 3N 1上有CH 3 硫代巴比妥硫喷妥钠C 2H 5CH 3CH(CH 2)2CH 32位为S 代物 二、性质 （一）物理性质1、 白色结晶或结晶性粉未，具有固定的熔点。
2、溶解性：游离体—微溶或极微溶于水， 易溶于乙醇及有机溶剂。
钠 盐—易溶于水，不溶于有机溶剂。
（二）化学性质 母核的反应巴比妥类药物的性质主要是和环状的1,3-二酰亚胺基的结构有关。
酰亚胺基上的H 受邻位羰基的影响，具有活性。
1、弱酸性：酰亚胺基上的氢受邻位羰基的影响，可以发生1,3-质子迁移，由酮式变为稀醇式：N C OH N C OH所以巴比妥类药物在水中能产生二能电离，而显弱酸性，能与碱成盐。
NH C CO CCO NHOR 1R 2CO CNHR 1R 2N O_C R 1R 2N C N O___H pK 1=8pK 2=12_HCO CNHR 1R 2NC ONaNaOHNH C CO NHOR 1R 2因此，可以利用这一性质，用酸滴定法测定巴比妥类药物的含量。
第五章 巴比妥类药物的分析
R1 R2 R1 R2
NH CO CO N CO N CO CO NH
CO
NHCH(CH 3) 2 Co NHCH(CH 3) 2
+ + 2 (CH 3)2 CH N H3
16
一、基本结构与主要性质
d.与汞盐的反应
巴比妥类药物+汞盐→白色↓（可溶于氨试液）
O R1 R2 O H N O NH + Hg(NO3)2 O -HNO3 R 1 R2 O N OHgNO3 NH O R1 R2 OH N N OHgNO3
反胶束：由表面活性剂溶于非极性溶剂形成的胶束
39
胶束性质：
胶束具有和药物之间的静电作用、疏水作用、增溶作用 和空间位阻作用。
综合协同作用可改变巴比妥类药物的离解平衡，使Ka增
大，即酸性增强，使滴定终点变化明显。 表面活性剂溶解 麝香草酚酞指示剂
巴比妥类
NaOH滴定
四、含量测定
3.非水酸量法
溶 剂：二甲基甲酰胺、甲醇、丙酮、三氯甲烷、无
巴比妥类药物在吡啶溶液中生成烯 醇式异构体,可与吡啶试剂反应形 成稳定的配位化合物,产生类似双 缩脲的呈色反应
14
3.与金属离子反应
2+
b.与铜盐的反应
O R1 R2 O O R1 R2 O N N O+ N Cu H N O NH 水-吡啶 O R1 R2
2
N + CuSO4 铜吡啶试剂 O
N Cu
18
一、基本结构与主要性质
5.紫外吸收光谱特征
A 1.5 240nm A.H2SO4液(0.05mol/L,未电离) B.pH9.9缓冲液(一级电离) C.pH13NaOH液(1mol/L,二级电离) C 1,5,5-三取代巴比妥类 药物不存在二级电离， 最大吸收波长不变。
巴比妥类药物分析
2. 取代基个别 区分各种巴比妥类药品
巴比妥类药物分析
第14页
二、 巴比妥类药品理化特征
（一）物理性质
1.白色结晶或结晶性粉未，含有固定熔 点。
2.游离巴比妥类药品微溶或极微溶于 水，易溶于乙醇及有机溶剂；其钠盐则 易溶于水，而不溶于有机溶剂。
巴比妥类药物分析
第15页
（二） 化学性质
直接读数优点，又无需事先分离，并能 消除干扰。
巴比妥类药物分析
第58页
五、高效液相色谱法
1．色谱条件 2．样品预处理 3．线性范围和最底检测限 4、回收率与精密度试验
巴比妥类药物分析
第59页
本章小结
1．掌握巴比妥类药品化学结构与 分析方法间关系：
（1）弱酸性 （2）水解性 （3）与重金属离子反应
巴比妥类药物分析
第27页
② pH10碱性溶液：5，5-二取代、 1，5，5-三取代均在240nm处有最大吸收
③ pH13强碱性溶液：5，5-二取代在 255nm处有最大吸收；1，5，5-三取代在 240nm处有最大吸收。
巴比妥类药物分析
第28页
巴比妥类药物分析
A. H2SO4溶液 (0.05mol/L)
1.弱酸性
巴比妥类药品分子结构中都有1,3-二 酰亚胺基团，能发生酮式和烯醇式互变 异构，在水溶液中能够发生二级电离。
所以，本类药品水溶液显弱酸性（pKa
为7.3-8.4），可与强碱形成水溶 性盐类。
巴比妥类药物分析
第16页
巴比妥类药物分析
第17页
与强碱成盐应
巴比妥类药物分析
第41页
五、 含量测定
一、银量法 基于巴比妥类药品在适当碱性溶液中，
第10章 巴比妥类药物的分析
定义
• 含量均匀度系指小剂量或单剂量 的固体制剂、半固体制剂和非均 相液体制剂的每片（个）含量符 合标示量的程度。
目的
• 它不仅要求单剂含量分布均匀， 而且要准确地集中分布在标示量 附近。 • 对于保证用药安全和有效有重要 意义，是对药物制剂的一个基本 要求，也是进行Ｆ研究和溶出度 试验的前提。
保留小 数点后1 位
结果判断
单剂量包装的口服混悬剂、内 充混悬物的软胶囊剂、胶囊剂 或泡囊形粉雾剂、单剂量包装 的眼用、耳用、鼻用混悬剂、 固体或半固体制剂限度为 ±20%；透皮贴剂、栓剂为± 25%
• ａ、如Ａ＋1.80ｓ≤15.0（含量差异限度）， 即符合规定； • ｂ、如Ａ＋ｓ＞15.0，即不符合规定； • ｃ、如Ａ＋ 1.80 ｓ＞ 15.0 且Ａ＋ｓ ≤15.0 ，则 需再取20片复试，根据30个（片）的X 、ｓ和 Ａ值判断：如Ａ＋1.45ｓ≤15.0，即符合规定； Ａ＋1.45ｓ＞15.0，即不符合规定； • ｄ、差异限度不为±15.0％时，式中15.0应改 为相应的数值，其它系数不变。
2、 供 试 品 3、 供 试 品
Py
绿 色
NaOH Pb(OAc)2
白 色
黑 色
4 、Na 的 鉴 别
苯巴比妥
检
有关物质：HPLC 溶出度、含量均匀度
原料药、片剂
片剂
查
UV-Vis
HPLC
注射用硫喷妥钠 关物质：TLC
方法 含 量 测 定
银量法、溴量法、
UV、酸碱滴定法
原料药
银量法
AgNO3
代表药物
O C2H5 C C O NH C NH C O
苯巴比妥
O CH2 CHCH2 C C C O N NH C ONa
巴比妥类药物的分析
巴比妥类药物的分析引言巴比妥类药物是一类具有镇静、催眠和抗癫痫作用的药物，也称为巴比妥酸类药物。
他们通常用于治疗焦虑、失眠、癫痫和癫痫发作等神经系统疾病。
本文将对巴比妥类药物的作用机制、常见的药物、副作用和禁忌症进行分析。
作用机制巴比妥类药物通过增强γ-氨基丁酸（GABA）的抑制作用来产生药理效应。
GABA是一种主要的神经递质，它抑制中枢神经系统的兴奋性。
巴比妥类药物通过增加GABA的抑制作用，降低神经元的兴奋性，从而产生抗焦虑、镇静和抗癫痫的效果。
常见的巴比妥类药物主要的巴比妥类药物包括：1.苯巴比妥（Phenobarbital）：常用于癫痫的长期治疗，也可用于抗焦虑和催眠。
2.丙戊巴比妥（Pentobarbital）：用于治疗癫痫和深度催眠。
3.巴比妥酮（Barbital）：用于治疗癫痫、催眠和镇痛。
4.酚巴比妥（Phenobarbital sodium）：主要用于癫痫发作和癫痫持续状态的急性治疗。
这些药物在临床上有不同的用途，具体的使用剂量和疗程需根据患者的具体情况进行调整。
副作用巴比妥类药物的副作用主要包括：1.嗜睡和嗜睡感：由于巴比妥类药物的镇静作用，患者可能会感到嗜睡和疲倦。
2.平衡和协调问题：药物可能会影响患者的平衡和协调能力，增加跌倒和摔伤的风险。
3.情绪和注意力问题：患者可能会出现情绪不稳定、注意力不集中和反应迟钝等问题。
4.呼吸抑制：巴比妥类药物对呼吸中枢的抑制作用可能引起呼吸抑制，严重时可能危及生命。
患者使用巴比妥类药物时应密切观察副作用的出现，并及时向医生报告。
禁忌症巴比妥类药物具有一定的禁忌症，包括：1.严重的呼吸系统疾病：患有呼吸系统疾病（如呼吸衰竭、严重的哮喘等）的患者禁用巴比妥类药物，因为药物可能加重其呼吸困难。
2.肝功能损害：患有严重肝功能损害的患者禁用巴比妥类药物，因为药物可能对肝脏造成进一步的损害。
3.孕妇和哺乳期妇女：巴比妥类药物可能对胎儿和婴儿造成不良影响，孕妇和哺乳期妇女应避免使用。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
（五）水解反应
OH
R1 C C
R2 C
N N
C
O Na△OH
2NH3↑
OH
具氨臭味，可使湿
润红石蕊试纸变蓝
O
NH
ONa +2H2O
N O
OO
N H
NH2 +NaHCO3
pH对苯巴比妥分解率的影响
pH
6
7
8
9
分解率(%) 2 20°C放置一年
6
17
41
巴比妥钠注射液不能预先配制进行加热灭菌，须 制成粉针剂，临用时溶解。
O
RH1 C C5
RH2 C
5,5-取代 O
H
N
1 C OS
N
硫取代
H
R3
1,5,5-取代
亚硝基化反应
甲醛-硫酸反应
O
H
H5C2 C N
C
CO
CN OH
苯巴比妥
使碘、溴或高锰酸钾褪色
O
H
CH2 CH CH2 C N
C
C ONa
C3H7 CH C N
CH3 O
司可巴比妥钠
PbS↓
O
H
C2H5 C N
O
H
N
3 1
2C
O
N
H R3
1
2
3
HC N CH
H
O
O
1,3-二酰亚胺基团
1，3二酰亚胺基团
O H
R1 C N
C
CO
R2 C N
OH
互变异构为烯醇式结构
O H
R1 C N
C
C OH
R2 C N
弱酸性
弱酸性 HO H
环状母核部分 环状丙二酰脲 1,3-二酰亚胺基团
决定巴比妥 类药物特性
取代基部分 区别各种巴比妥类药物
（六）与重金属离子反应
O Ag
1. 与银盐的反应
R1 C N
5,5-取代
C
CO
R2 C N
Ag NO3
可溶
性一银盐
O
H
Na2CO3
R1
O Ag CN
二银盐
白
AgNO3
Na2CO3
C
CO
R2 C N
O Ag
CO N
R1
C
R2
CO
C ONa + AgNO3 + Na2CO3 NH
R1 CO C
R2 CO
R1
N-HgOH
R2 O
（七） 与香草醛（vanillin）的反应
C
C SNa
CH3CH2CH2CH C N
CH3 O
硫喷妥钠
二、 巴比妥类药物的理化性质 (Physical and chemical properties) （一）性状：
白色结晶或结晶性粉未，具有固 定的熔点。
（二）溶解度： 游离巴比妥类药物微溶或极微溶于水， 易溶于乙醇等有机溶剂； 其钠盐则易溶于水，而不溶于有机溶剂 。
Na2CO3
O
H
H3C C N
C
CO
CN
O CH3
2. 与铜盐的反应 （Zwikker反应）
巴比妥类药物铜吡吡啶啶试液紫紫色色↓溶液
硫喷妥钠铜吡吡啶啶试液 绿色↓
首先巴比妥在碱性的吡啶溶液中易形成 更多的烯醇式异构体；吡啶与铜离子形成 配位二价阳离子；与二位碳上的氧结合， 成有色络合物。
R1
CO NH
醋酸钴、硝酸钴或氧化钴； ③碱性：异丙胺或吡啶。
R1 CO NH
2
CO + Co2+ + 4 (CH3)2CHNH2
R2 CO NH
R1 CO NH
R2 R1
CO
NHCH(CH3)2
CO N CO N
Co
+ 2 (CH3)2CHN+H3
CO
NHCH(CH3)2
R2 CO NH
与铜盐吡啶法有什么不同？
C SO
R2
CO NH
N Cu
N
巴比妥类 —— 紫色
硫喷妥钠 —— 绿色↓
在pH较高的溶液中，5，5取代的亲脂性越强，生成 的紫色物越容易溶于氯仿，可以此鉴别。
3、与钴盐的反应（Parri试验）
巴比妥类药物 钴盐 碱性紫堇色
反应条件： ①无水条件，所用试剂均应不含水分。 ②常用试剂：无水乙醇或甲醇，
C
CO
R2
CO NH
水—吡啶
R1 C
R2
CO N CO NH
C OH
部分离子化
R1 C
R2
CO N CO NH
-
C O + H+
2
N + CuSO4
2+ N
Cu + SO42 -
N
-
2
R1
CO
C
N CO
+
R2
CO NH
R1
CO N
C
CO
R2
CO NH
R1
CO N
Cu
C
CO
R2
CO NH
N N N N
O
O
R1 C N
C
C OH
R2
CN H
O
+ H+ H+ pK1=8
O
O
R1 C N
+ H+ R1 C N
C R2 C
O
N
C
O
H+
C R2
C
pK2=12
O
N H
C
O
与强碱的成盐反应（主要是钠盐）：
R1 CO N
C OH + NaOH
R2 CO NH
R1 CO N C ONa + H2O
R2 CO NH
§10.1 巴比妥类药物的分析 一、 巴比妥类药物的结构与性质
丙二酸酯
脲
O
C OHC2H5 H2C
H2N
+
CO
C OHC2H5
H2N
缩合
O
OH
CN
H2C
CO
环状丙二酰脲
CN OH
巴比妥类药物的基本结构
O H
R1 C N
C
CO
R2 C N
OH
巴比妥类药物的基本结构通式
O
R1
C
C5
4 6
R2 C
（三）稳定性
六元环的结构比较稳定， 酸，氧化剂，还原剂时不会破 裂，碱共沸时则水解开环。
（四）弱酸性 * 酮式-烯醇式互变异构 * 在水溶液中可以发生二次电离
•本 类 药 物 的 水 溶 液 显 弱 酸 性 （ pKa 为 7.3-8.4），可与强碱形成水溶性的盐类
O
H
R1 C N
C
CO
R2
CN H
N C ONa + NaHCO3 + NaNO3
N
Ag
一银盐是可溶性的，硝酸银应过量。
R1 CO C
R2 CO
N C ONa + AgNO3
N
Ag
Ag
R1 CO C
R2 CO
N C O + NaNO3
N
Ag
1，5，5取代的药物只能形成一银盐
1，5，5 取代的巴比妥类药物
Ag NO3 可溶性一银盐
10巴比妥类药物的分析
巴比妥类和苯并二氮杂卓类药物是临
床常用的催眠镇静药。由于这些药物应用 广泛，容易因不合理使用而引起中毒。
样品： 药物的原料 制剂 生物样品
Contents
1 基本结构与主要性质
2
鉴别试验
3
特殊杂质检查
4
含量测定
本章重点介绍： 一、化学结构与性质 （化学性质与分析方法间的关系） 二、鉴别试验 三、含量测定
2+ Cu
有色配位化合物
O R1 R2
H NO
NH
水-吡啶
O
O R1 R2
N OH
O
部分离子化 R1
N R2
O
N ON
O
O N O-
R1
N+
R2
O
N Cu N
2+
O
O R1
N
HN
N
O Cu O
N
R1 R2
R2
NH
O
O
N
用这种形 式表示也 是一样的
R1
CO N
C
C OS
R2
CO NH
R1
CO N
C
4 、与汞盐的反应 巴比妥类药物+汞盐→白色↓
（可溶于氨试液） 可用硝酸汞或氯化汞。汞可以看作是碱， 而二酰亚胺之氨基是具有酸性的。成沉 淀的汞盐。
+
Hg(NO3)2
-HNO3
O R1
R2
ON
OH
NH O N-HgNO 3
O
R1
N-HgNO 3
R2 O
ON
白色
O-NH
+ 4
+ NH3 + H2O