2019年血脂领域重要指南及临床研究进展(完整版)

2019年血脂领域重要指南及临床研究进展（完整版）时光荏苒，转眼间已是2019年底，现将2019年血脂领域可能改变目前临床实践的重要指南共识及临床研究进展回顾如下：一、急性冠脉综合征（ACS）患者的降脂治疗指南推荐ACS患者院内起始高强度他汀治疗，但在开始他汀类药物治疗后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）减少需要2周，所以尽管用高剂量他汀类药物或联合使用非他汀类药物，许多ACS患者仍无法在短期内充分降低LDL-C水平，因此很多ACS患者仍存在大量残留风险。

PCSK9抑制剂依洛尤单抗作为一种已经在无动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或有稳定性冠状动脉疾病（CAD）患者中证实可快速起效、强效降低LDL-C的药物，其在ACS急性期的应用尚未被研究过。

EVOPACS研究是一项旨在评价PCSK9抑制剂依洛尤单抗（evolocumab）在ACS患者中安全性及有效性的随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入308例LDL-C水平升高（高强度他汀治疗至少4周LDL-C ≥1.8 mmol/L；低或中等强度他汀治疗LDL-C≥2.3 mmol/L或无稳定他汀给药情况下LDL-C≥3.2 mmol/L）因ACS住院的患者。

试验组和对照组在接受他汀治疗的基础上，试验组接受依洛尤单抗420mg每月一次皮下注射、对照组为安慰剂。

主要终点为从基线至第8周的LDL-C百分比变化，次要终点为安全性和耐受性，即从基线至第8周不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）的发生率。

结果显示试验组的主要终点显著高于于对照组（77.1% vs 35.4%）。

试验组LDL-C＜70mg/dL的占95.7%，LDL-C＜70 mg/dL的占90.1%，显著高于对照组。

试验组与对照组相比，二者不良反应和严重不良事件的患者人数及比例均未达到统计学差异。

EVOPACS研究是第一项评估PCSK9单克隆抗体在极高危ACS患者急性期应用的随机试验，证实了在LDL-C水平升高的ACS患者中，早期应用PCSK9抑制剂的安全性和有效性，开启了PCSK9抑制剂在ACS急性期应用的先河。

EVOPACS研究结果出炉的同时，ESC也发布了最新的血脂管理指南，指南指出，对于ACS患者，尽管已经服用最大耐受剂量的他汀和依折麦布联合治疗，LDL-C水平仍未达标，应考虑在事件发生后早期（如果可能的话，在ACS事件住院期间）服用PCSK9抑制剂。

同时最新指南对一、二级预防的LDL-C 目标值也进行了更新：1）对于极高危患者的二级预防，建议LDL-C水平比基线降低≥50%且LDL-C水平＜1.4mmol/L（＜55mg/dL）（I，A）；2）对于极高危患者（FH除外）的一级预防，建议LDL-C水平比基线降低≥50%且LDL-C水平＜1.4mmol/L（＜55mg/dL）（I，C）；3）对于极高危FH患者的一级预防，建议LDL-C 水平比基线降低≥50%且LDL-C水平＜1.4mmol/L（＜55mg/dL）（IIa，C）；4）已经接受最大耐受量他汀治疗的ASCVD患者，若2年内再发血管事件，可考虑将LDL-C降至＜1.0mmol/L（40mg/dL）（IIb，B）；5）对于高危患者，建议LDL-C水平比基线降低≥50%且LDL-C水平＜1.8mmol/L（＜70mg/dL）(I，A)；6）对于中危患者，建议LDL-C降至＜2.6mmol/L（100mg/dL）（IIa，A）；7）对于低危患者，建议LDL-C 降至＜3.0mmol/L（116mg/dL）(IIb，A)。

二、Lp（a）的评估2019 年ESC 血脂异常管理指南推荐成人应考虑至少检测一次Lp （a），以识别具有非常高遗传Lp（a）水平的患者[>180 mg/dL（>430 nmol/L）]，这些患者终生ASCVD 风险与杂合子型家族性高胆固醇血症患者相似（IIa，C）。

Lp（a）是一种富含胆固醇的脂蛋白。

流行病学研究显示，Lp（a）>50 mg/dL是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立预测因子。

ERGOU 等荟萃分析了36项前瞻性研究，共纳入126634例患者。

研究结果显示，Lp（a）浓度升高者发生冠心病相对危险比（RR）为1.16（95%CI1.11~1.22，P<0.05）；在血脂和其他冠心病的危险因素校正后，RR为1.13（95%CI 1.09~1.18，P<0.05）。

FOURIER研究根据Lp（a）水平将患者分为四组，结果显示：Lp（a）基线水平高的患者组，心血管风险显著增加。

ODYSSEY研究也显示，无论用他汀类药物组或安慰剂组患者，基线Lp（a）均可预测MACE事件和非致死性心肌梗死。

综上，Lp（a）增加CVD风险。

PROFICIO研究纳入10项临床试验进行汇总分析，结果显示，PCSK9抑制剂Evolocumab可降低Lp（a）水平达23%。

ODYSSEY OUTCOMES研究结果显示，PCSK9抑制剂可显著降低Lp（a）水平，且基线Lp（a）水平越高，Lp（a）的绝对降幅越大。

亚组分析结果显示，Lp（a）较基线降低15 mg/dL，MACE、非致死性心梗事件风险显著降低，该临床获益独立于降低LDL-C作用之外。

上述研究结果提示Lp（a）相关治疗是有临床获益的。

因此Lp（a）评估可能有助于识别遗传性高LP（a）水平高的人，其可能有很大终生患ASCVD的风险。

对于ASCVD高危者，有早发CVD家族史者，它也可能有助于进一步的风险分层，并为处于风险边缘的人群确定治疗策略。

三、高甘油三酯（TG）的药物治疗血浆甘油三酯( triglyceride，TG)水平升高与ASCVD的关系一直备受争议，而近期的基因学研究及大规模真实世界研究证据显示，TG 水平与AS的发生明显相关。

动脉粥样硬化患者甘油三酯升高的管理中国专家共识由中华医学会心血管病学分会预防学组制定，并于2019年5月定稿公布。

共识对高甘油三酯血症（HTG）的流行病学现状、TG加速AS 的可能机制、降低TG 与减少ASCVD 的相关性临床证据以及AS 患者HTG 的管理建议进行了阐述。

共识指出，对于TG升高的治疗策略取决于TG升高的原因和严重程度。

对于有明确病因（肥胖、糖尿病、慢性肾功能不全和饮酒等）所致的继发性HTG患者，应首先针对病因进行治疗。

治疗性生活方式改变对于降低TG水平具有肯定的效果，如限制糖、脂肪及酒精的摄入量、增加膳食纤维的摄入量、适量增加运动、减肥；同时控制产生高脂血症的其他因素，如控制血糖、降低胰岛素抵抗、治疗甲状腺功能减退症、改善肾功能，并避免应用升高TG的药物。

根据HTG的严重程度，在预防ASCVD时的治疗策略也不相同。

对于TG水平在1.7-2.3mmol/L者，如LDL-C达标，则建议生活方式干预，如LDL-C未达标，则建议使用他汀类药物治疗，使LDL-C达到目标值；对于TG水平在2.3-5.6mmol/L者，如LDL-C未达标，则建议使用他汀类药物治疗，使LDL-C达到目标值，如LDL-C已达标，则建议使用贝特类药物；对于TG水平大于5.6mmol/L者，不再推荐他汀类药物作为一线药物治疗高甘油三酯血症，而将贝特类作为降低TG的一线用药，此时，如不合并LDL-C升高，则建议使用贝特类药物降低甘油三酯，但当同时合并LDL-C升高时，则推荐他汀类药物联合贝特类药物同时服用。

2019年ESC血脂异常管理指南在HTG患者的药物治疗方面也做了更新，将他汀类药物作为降低高危HTG（TG＞2.3mmol/L，即＞200mg/dL）患者心血管疾病风险的首选药物（I，B）。

虽然2016年ESC血脂异常管理指南也认为他汀类药物是降低高甘油三酯血症高风险人群CVD风险的首选用药，但证据等级仅为IIb，B类。

四、他汀在老年人群中的应用已有研究证实，无论ASCVD 的一级预防还是二级预防，中青年通过积极使用他汀类药物降胆固醇治疗，都可显著改善预后。

但针对老年ASCVD 的降脂治疗策略则需要更为谨慎的评估。

CTT 荟萃分析：>75 岁的老年ASCVD 患者，LDL-C 每降低1 mmol/L，主要不良血管事件风险降低21%；2019年ESC血脂异常管理指南推荐老年ASCVD 患者降胆固醇治疗的获益幅度与中青年患者相同，推荐老年ASCVD 患者采用与中青年患者相同的治疗策略（I，A）。

老年人常合并多种疾病、需用多种药物治疗、易发生药物间相互作用，加之药代动力学改变，更易发生他汀相关不良反应，需加强监测；伴有肾功能受损或存在药物间相互作用风险的老年人起始治疗应从低剂量他汀开始，并根据具体情况逐渐调整直至LDL-C 达标（I，C）。

五、Inclisiran降脂治疗新曙光Inclisiran是一种长效的干扰RNA治疗抑制剂，能够抑制枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）的合成，PCSK9可靶向降低LDL-C水平。

在前期针对Inclisiran的1期试验中，运用Inclisiran没有观察到严重的不良反应，且300mg或更大剂量（单次或多次剂量）能显著降低LDL-C和PCSK9水平至少6个月。

而在ORION-1（2期研究）试验中，不同剂量的inclisiran 注射液在第180天时可使LDL-C平均降低41.9%，也显示了较好的降脂效果。

ORION-11是第一个针对inclisiran的关键性3期临床研究。

ORION-11采用安慰剂对照双盲随机的研究方法，旨在评估1617例ASCVD或ASCVD风险等效患者和LDL-C升高患者皮下给予inclisiran 300mg的疗效、安全性和耐受性。

研究结果于今年ESC大会上初步公布，结果显示，主要终点方面：（1）治疗第510天，经安慰剂校正后inclisiran 组LDL-C水平降低54%（p＜0.0001）；（2）治疗第90天至第540天，经安慰剂校正后inclisiran组时间-平均LDL-C降低50%（p＜0.0001）。

2个治疗组总体不良事件概况相似，安慰剂组和inclisiran组有相同比例患者经历至少一次严重的治疗出现的不良事件（22.5% vs 22.3%）、组死亡率（1.9% vs 1.7%）和恶性肿瘤（2.5% vs 2.0%）相似、致死性和非致死性心肌梗塞（2.7% vs 1.2%）以及致死性和非致死性卒中（1.0% vs 0.2%）有差异、在肝功能检查（ALT：0.5% vs 0.5%，AST:0.5% vs 0.2%）临床相关升高和血清肌酐升高（1.4% vs 0.6%）具有相似性、临床相关注射部位反应发生率很低（0.5% vs 4.7%）且事件主要是轻微和短暂的。

在ORION-11中，每年给予两次300mg 的inclisiran进行降脂治疗，结果符合所有主要和次要疗效终点，耐受性良好，并表现出了极佳的安全性，临床应用前景广阔。