[医学]肿瘤的微环境
肿瘤微环境 (2)
Dendreon
COMPLETE COURSE OF THERAPY: 3 CYCLES WEEKS 0, 2, and 4
Doctor’s Office
•# cells infused was the maximum # of cells that could be prepared from the leukapheresis product. Median # of nucleated cells per infusion = 3.65 x 109 and median # of CD54+ bright cells per infusion = 7.45 x 108. Patients premedicated 30 minutes before each infusion with Tylenol (650 mg) and Benadryl (50 mg). Sipuleucel-T or placebo administered IV over 30 minutes, and patients observed 30 minutes
生命科学大事记
公元1884年 俄国微生物学家И．И．梅契尼科夫发现吞噬细胞。 Strasburger E.描述了种子植物的受精过程。 公元1886年 发现“组织血红素”，即细胞色素。 德国微生物学家H.黑尔里格尔和H.维尔法特用实验证明豆科植物能固氮。 公元1887年 德国细胞学家T.H.博韦里确认生殖性细胞染色体减数现象的普遍性 公元1889年 西班牙神经组织学家S.拉蒙?伊卡哈尔发现神经细胞的树突和轴突。
Provenge - --Sipuleucel 治疗性肿瘤疫苗领域里程碑性产品
Provenge的设计策略
PAP： 前列腺 酸性磷酸酶( prostatic acid phosphatase) GM-CSF: 巨噬细胞集落刺激因子
肿瘤微环境及其中医病机_郑舞
肿瘤微环境是指肿瘤细胞在增殖、侵袭和转移 过程中密不可分的局部外环境，不仅包括肿瘤细 胞、炎性细 胞、 脂 肪 细 胞、 成 纤 维 细 胞、 免 疫 细 胞、血管相关内皮细胞等，还包括细胞外基质、细 胞趋 化 因 子、 生 长 因 子、 基 质 降 解 酶 等［1］。 环 境 中相对的乏氧伴发的高葡萄糖吸收率、低 pH 值、 肿瘤相 关 性 慢 性 炎 症 是 其 核 心 特 征［2］，即 缺 氧、 酸性微环境，肿瘤炎性微环境等。类似于正常细胞 外环境，它是一个复杂的微生态网络，具诱导选择 肿瘤细胞恶性增殖的作用。随着近年来肿瘤微环境 理论的不断成熟，我们尝试将肿瘤微环境与中医病 因病机相契合，探讨中医药抗肿瘤治疗的新思路。
也有从化痰中药对改善酸性环境的间接性研 究，如张申 等［30］ 发 现， 化 痰 类 中 药 可 通 过 调 节 酸 性环境中的多种肿瘤细胞间质黏附分子的表达水 平，抑制肿瘤向基质侵袭，影响肿瘤细胞的迁移和 运动能力，发挥抗肿瘤转移的作用； 孙玲玲等［31］ 对益 气 除 痰 方 的 研 究 也 提 示，其 可 能 通 过 下 调 P4HB mＲNA 的表达抑制缺氧微环境下诱导的 A549 细胞上皮间质转化，改善酸性环境。此外，很多关 于化痰药姜半夏的抗肿瘤机制的研究也提示，其主 要通过逆转细胞的内碱外酸的异常微环境，抑制细 胞的生长增殖而发挥作用［32］。
·1722·
中医杂志 2015 年 10 月第 56 卷第 20 期 Journal of Traditional Chinese Medicine，2015，Vol． 56，No． 20
改善胰岛素抵抗； 康楠等［23］运用脾虚四号方 （ 参 苓白术散） 干预脾虚泄泻大鼠模型，观察大鼠结 肠黏膜线粒体的变化，发现高、中、低剂量实验组 大鼠结肠黏膜线粒体电子密度均较正常组高，线粒 体处于功能活跃状态，西药组、模型组结肠上皮细 胞线粒 体 肿 胀、 空 泡 化、 形 态 不 规 则、 嵴 模 糊 不 清、外膜亦不清晰。在脾虚影响线粒体核酸代谢异 常方面，已有初步的宏观分析发现，脾虚易导致不 同程度的线粒体核酸代谢基因表达异常，如杨泽民 等［24］通过比较脾 虚 证 慢 性 浅 表 性 胃 炎 患 者 与 健 康 人胃窦部黏膜细胞的物质能量代谢基因的差异表 达，发现与线粒体能量代谢相关的 3 个基因在脾虚 证患者体 内 均 下 调。 此 外， 刘 友 章 等［25］ 在 脾 虚 模 型大鼠细胞线粒体的研究中也发现，长期的线粒体 数量和功能失常易削弱肿瘤细胞正常呼吸功能，释 放高水平的活性氧簇，进一步诱导细胞核基因组 （ 如癌基因和抑癌基因） 的突变，加重缺氧、酸性 微环境的产生，这也是肿瘤组织异常微环境产生的 重要机制。 2. 1. 2 肿瘤酸性微环境类似于中医之 “痰” 随 着 “酸性微环境” 不断被提及，其与中医 “痰浊” 的相关性也一直在探索中。虽无确切证据，但两者 都是对 “津液” 这同一发病物质基础从中西医不 同角度的解释。中医基础理论认为酸性产物或其他 异常细胞间质成分的大量积累实际上就是机体津液 代谢失常，湿浊内聚而成的 “痰”［26］。如蒋明［27］ 认为，痰湿之人常伴发 pH 值低下的细胞间质液； 何洁茹等［28］认 为， 无 论 在 临 床 特 点 还 是 相 关 疾 病 的发生上痰湿或酸性体质者均存在众多相似之处； 李以义［29］认 为， 易 引 起 肿 瘤 转 移 复 发 的 异 常 细 胞 间质成分如溶酶体酶、组织蛋白酶、水解酶、体内 黏液类物质等都归入 “痰浊” 范畴，这也符合痰 浊 “痰之为物，流动不测” 的特点。
靶向肿瘤微环境的治疗研究现状与展望
靶向肿瘤微环境的治疗研究现状与展望随着医学技术的不断进步，人们对于癌症的认识也越来越深入。
目前，癌症依然是人类面临的一个巨大挑战，仍有很多众所周知的治疗方法的缺陷，因此寻求有效的治疗新策略成为一个热门话题。
在这个领域中，靶向肿瘤微环境的治疗策略备受关注，因为除了癌细胞本身以外，环境也是肿瘤发展和进展的关键因素之一。
本文将介绍靶向肿瘤微环境的治疗研究现状与展望。
一、肿瘤微环境的概念和作用机制肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的细胞、细胞外基质、血管和分子信号网络等外部环境因素。
它们与肿瘤细胞间的交互作用对肿瘤的形成、发展和转移起到了至关重要的作用。
肿瘤微环境的两个重要特点是炎症和缺氧状态。
动态的微环境不断调节肿瘤的转录后调控和表观遗传学进行。
二、靶向肿瘤微环境的治疗策略1. 免疫治疗小分子化合物与传统治疗方式有所不同，通过针对肿瘤微环境中免疫抑制作用因子的小分子药物靶向调控肿瘤的免疫程序，近年来快速成为癌症治疗的一个新方向。
例如，抑制PD-L1/PD-1免疫抑制的免疫治疗药物在治疗某些类型的肿瘤中表现出良好的疗效。
2. 靶向微环境干细胞癌症干细胞是一类持久存在于肿瘤中的细胞，具有自我更新和增殖能力。
在肿瘤的微环境中，各种组成成分协同作用，使得癌症干细胞得以存活和增殖。
因此，通过靶向干细胞表面的特定分子或其驱动的信号通路来干扰肿瘤的生长活动，成为一种重要的新策略。
3. 靶向肿瘤相关细胞间通讯肿瘤微环境中的细胞通讯通过分泌一系列的细胞因子、激素、降解产物、蛋白酶和微小RNA (miRNA)等调节肿瘤生长和转移。
因此，靶向肿瘤细胞间通讯的这些组成部分，可能成为肿瘤治疗中的又一个重点。
例如，研究者们正在开发针对TGF-β、IL-4等细胞因子的治疗策略，以抑制肿瘤发展。
三、展望靶向微环境的治疗策略的研究正在迅速发展中。
但它的临床应用仍面临巨大挑战。
首先，对于肿瘤微环境的变异性和复杂性，目前的认识尚不充分，因此有必要加强对肿瘤微环境内组成部分和相互作用的深入研究。
肿瘤微环境名词解释
肿瘤微环境名词解释
肿瘤微环境是一个比较专业的术语。
肿瘤微环境是指肿瘤的发生、生长，以及转移与肿瘤细胞所处的内外环境有着非常密切的关系，不仅包括肿瘤的组织结构、功能以及代谢，还与肿瘤本身的内环境也有着密切的关系。
肿瘤与周围以及自身的环境都有着密切的关系，两者既相互依赖，又相互对抗。
肿瘤细胞可以通过自身分泌，以及促进旁分泌改善发展的条件。
而全身以及局部组织也可以通过免疫、分泌以及代谢等方式改变，限制和影响肿瘤的发展，这是一个非常复杂的过程。
《肿瘤的微环境》课件
基于肿瘤微环境的免疫治疗策略
免疫检查点抑制剂
通过抑制肿瘤微环境中免疫细胞的抑制信号，激 活免疫细胞的攻击能力。
细胞免疫治疗
利用患者自身的免疫细胞，经过体外培养和扩增 后回输到患者体内，以攻击肿瘤细胞。
肿瘤疫苗
通过激发机体免疫系统对肿瘤抗原的免疫反应， 预防或延缓肿瘤的发生和发展。
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细胞学方法
细胞培养
将肿瘤细胞从组织中分离出来，在体外进行培养，用于研究肿瘤细胞的生长、增 殖和分化等特性。
细胞共培养
将肿瘤细胞与其他类型的细胞共同培养，模拟肿瘤细胞在体内的生长环境，研究 肿瘤细胞与周围细胞的相互作用。
分子生物学方法
基因表达分析
利用基因芯片或测序技术检测肿瘤组织中基因的表达水平，了解肿瘤细胞的基因组学特 征。
肿瘤微环境的信号转导途径
01
MAPK信号转导途径
MAPK信号转导途径是肿瘤微环境中 重要的信号转导途径之一，它可以影 响肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。
02
PI3K/Akt信号转导 途径
PI3K/Akt信号转导途径是肿瘤微环境 中重要的信号转导途径之一，它可以 影响肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。
03
JAK/STAT信号转导 途径
营养物质供应与代谢产物排除
肿瘤微环境中的血管为肿瘤提供营养物质，同时排出代谢产物，对肿瘤的生长和扩散具有重要影响。
肿瘤发展对肿瘤微环境的影响
肿瘤细胞对周围组织的侵袭与重塑
肿瘤细胞通过分泌酶类等物质对周围组织进行侵袭，同时重塑微环境以利于自 身的生长和扩散。
血管生成与血液供应
肿瘤在生长过程中诱导新血管生成，以获取更多的营养物质，从而影响肿瘤微 环境的血液供应。
肿瘤免疫微环境的研究
肿瘤免疫微环境的研究肿瘤免疫微环境是近年来研究热点之一。
肿瘤细胞能够通过多种途径干扰机体免疫反应，从而让癌细胞能够逃避免疫系统的攻击而继续生长和扩散。
因此，探究肿瘤免疫微环境对于开发癌症的新型治疗策略非常重要，也是目前医学研究的热点之一。
一、肿瘤免疫微环境的概念以及组成肿瘤免疫微环境是包括肿瘤细胞及其周围一系列非癌细胞的多种细胞因子、化学因子、细胞外基质及免疫细胞组成的微环境。
肿瘤细胞越来越被认为与肿瘤免疫微环境中的其他组成成分之间密不可分、紧密相连。
组成成分包括肿瘤细胞、免疫细胞、树突状细胞、巨噬细胞、NK细胞、T细胞、B细胞、成纤维细胞、内皮细胞、网状细胞等。
其中，肿瘤细胞和免疫细胞是重要的成分之一，肿瘤细胞的增殖及转移，不仅仅受其自身的遗传性因素影响，而且与免疫微环境的物理、化学因素密切相关。
二、肿瘤免疫微环境与肿瘤发生发展的关系近年来，越来越多的证据表明，肿瘤免疫微环境与肿瘤发生发展密切相关。
免疫系统的功能以及肿瘤免疫微环境的调控，对于预测病人的病情及预后有相当的价值。
1、T淋巴细胞的免疫调控T淋巴细胞是介导细胞免疫应答的重要成分之一，而T细胞浸润到肿瘤组织中，也能够因为肿瘤细胞上的抗原受体的刺激发生活化，进行肿瘤抗原特异性的杀伤作用。
但是，由于正常组织中也存在这些抗原，为了避免自身免疫反应的产生，免疫微环境中存在一种“复性免疫耐受”的机制。
这种机制被引申为“移位免疫耐受”，即T淋巴细胞从肿瘤周围分泌出抑制性分子，进而使得细胞增殖停滞，来达到对肿瘤细胞的控制。
2、肿瘤相关巨噬细胞肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤生长过程中发挥了重要作用。
肿瘤细胞在侵犯正常组织时，可通过分泌多种化学因子，如TGF-β、IL-10等，来引起巨噬细胞的活化。
活化后的巨噬细胞可以产生多种生长因子和细胞因子，这些因子不仅可以促进肿瘤细胞的增殖和生长，而且还能够抑制机体免疫系统对肿瘤的杀伤作用。
3、自然杀伤细胞和B淋巴细胞自然杀伤细胞（NK细胞）和B淋巴细胞也是免疫微环境中的重要组成成分。
肿瘤微环境与CD13
布于造血细胞、成纤维细胞、脑细胞和肠、肾、肝细胞等，参 与蛋白水解，参与细胞和器官的正常蛋白代谢。
在多种肿瘤细胞表面高水平表达，如白 血病、前列腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌等 ，被称作肿瘤细胞标记物。
氨肽酶N——CD13
一、促进肿瘤细胞侵袭与转移 CD13通对基底膜成分(基膜和Ⅳ型胶原蛋白) 的水解作用,
CD13表达阴性胰腺患者生存期明显延长
Ikeda N, et al. Clin Cancer Res , 2003 , 9∶1503
CD13——乌苯美司作用靶点
★因此，CD13抑制剂成为一类新型的治疗药物，主要用于预 防和治疗肿瘤。
★目前研究较为成熟的抑制剂是从网状橄榄链霉菌培养液中 发现的一种低分子二肽化合物——乌苯美司，作为免疫增 强剂在日本上市， 2009年，万乐®乌苯美司薄膜衣片上市。
肿瘤的生长有赖于新生血管
新生血管的来源方式
干细胞或血管母细胞
内皮 细胞 血管生成
细胞分裂
细胞分裂
1.通过已有的微血管网以出芽 的方式形成新生血管，这是主 要方式
2.通过干细胞分化为内皮前体 细胞参与血管形成
3.由中胚层来源的血管母细胞 原位分化为内皮细胞，并生长 形成内皮血管
血管新生
阻断新生血管，抑制肿瘤生长
进行组织消化穿透; 一种辅助的粘附分子，促进肿瘤细胞附着，参与细胞信
号传导、炎症驱化； 促进肿瘤新生血管的形成： 在血管形成刺激因素如缺氧、VEGF 作
用下, 新生血管内皮CD13mRNA 及表达上调, 而成熟血管内皮无 CD13 表达。
氨肽酶N——CD13
二.免疫力负调节
• CD13参加了相当多的肽调节因子的连续降解过程，其中包括 一些免疫活性物质，从而降低了机体的免疫；
肿瘤微环境在肿瘤免疫治疗中的作用
·临床研究·医学食疗与健康 2021年6月第19卷第12期58肿瘤微环境在肿瘤免疫治疗中的作用作者简介：高红亮（1992.02-），男，硕士，助教，研究方向为肿瘤病理生理 高红亮（皖南医学院，安徽 芜湖 241000）【摘要】肿瘤免疫治疗，是指通过训练常驻免疫细胞的识别和清除携带肿瘤特异性抗原的细胞来实现，以便提供外部刺激来增强免疫信号介导肿瘤细胞的消除。
当T 细胞被原代转化细胞或介体细胞[如TME 内的抗原呈递细胞（APC ）]激活时，T 细胞开始一系列信号事件，导致细胞和非细胞免疫成分的招募、抗原特异性T 细胞的克隆性扩增和刺激性细胞因子的释放，最终杀灭肿瘤细胞。
但是由于肿瘤微环境，往往会导致肿瘤细胞出现逃逸而继续增殖与侵袭。
因此，探索肿瘤微环境在肿瘤免疫治疗中的作用，会明显的改善肿瘤免疫治疗的效果。
【关键词】肿瘤免疫治疗；肿瘤微环境；CTL4；PD-1；PD-L1【中图分类号】R73-36 【文献标识码】A 【文章编号】2096-5249（2021）12-0058-02.................在过去的十年里，免疫疗法经历蜕变，与传统的针对癌细胞生物学过程的化学疗法不同，免疫疗法旨在增强机体对癌症的自然免疫防御能力[1]。
肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）的细胞和分子成分都会影响免疫治疗的有效性，故针对肿瘤微环境在免疫治疗中的研究很有必要。
抗原特异性免疫识别过程是一个复杂的过程，包括抗原提呈以及淋巴细胞的识别。
自身蛋白和外源蛋白被细胞质中的蛋白酶体消化，形成8~9个氨基酸肽，转运到内质网。
接着，被伴侣分子装载到主要组织相容性复合物（MHC）Ⅰ类蛋白质上，并被运送到细胞表面。
一旦到达表面上，一个带有特定MHC Ⅰ类肽复合物受体的T 细胞可以与之结合，并在共刺激分子的帮助下，触发免疫细胞激活。
但是，这一生理过程在TME 中常常是失调的，因为细胞失去了抗原分解的关键成分，这使肿瘤细胞有效地隐藏在免疫细胞中[2]。
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4.总结
总结
4.总结
肿瘤细胞微环境的组成：
肿瘤微环境
基质细胞
细胞外基质
成纤维细胞 炎症免疫细胞
脂肪细胞 内皮细胞
基质金属蛋白酶
基质蛋白
4.总结
微环境对肿瘤 产生和转移的影响
图示：
细胞外基质 基质细胞
肿瘤发生
细胞外基质 基质细胞
肿瘤转移
5.参考文献
参考文献
5.参考文献
References:
[1]. 许晶与管晓翔, 肿瘤微环境的组成及其在肿瘤转移中的作 用. 癌症进展, 2014(02): 第144-148页. [2]. 杨红丽, 董少婷与王爽, 微环境对肿瘤发生和发展的影响. 实用肿瘤杂志, 2013(01): 第100-104页. [3]. 王倩荣与刘文超, 肿瘤微环境与肿瘤转移. 中国肿瘤生物治 疗杂志, 2011(05): 第569-573页. [4]. 苏楠, 林森森与袁胜涛, 肿瘤细胞与肿瘤微环境间的相互作 用. 现代生物医学进展, 2012(30): 第5985-5987页. [5]. 陈量, 孙立与袁胜涛, 肿瘤微环境中相关细胞的研究进展. 现代生物医学进展, 2011(21): 第4175-4177页.
肿瘤的微环境
移植
发育
畸胎瘤
母鼠子宫
正常胚胎
结论：微环境对肿瘤的产生至关重要！
肿瘤的微环境
the Tumor Microenvironment
临八1305班 冯昊
1.肿瘤微环境 简介
1.肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的复杂环境， 主要是由多种不同的细胞外基质和基质细胞组成
2.肿瘤微环境的成分与肿瘤细胞之间存在相互刺 激作用，从而促进肿瘤进展和肿瘤细胞的转移
2.上皮—间充质转化（EMT） 3.来源于血管床 4.正常成纤维细胞的固有功能缺失
2.基质细胞 成纤维细胞
癌症相关成纤维细胞（CAFs） 作用： 肿瘤发生:1.激活促炎性反应基因表达
2.促进肿瘤血管的形成 3.增强肿瘤干细胞潜能
肿瘤转移:1.分泌生长因子 2.细胞外基质降解酶
2.基质细胞 成纤维细胞
癌症相关成纤维细胞（CAFs）
图示：
CAF促进 肿瘤发生
CAF促进 肿瘤转移
2.基质细胞 炎症相关免疫细胞
炎症相关免疫细胞
2.基质细胞 炎症相关免疫细胞
巨 噬 细 胞
2.基质细胞 炎症相关免疫细胞
炎症相关免疫细胞
1.慢性炎症能够通过多种机制导致肿瘤进 展，其中包括能够造DNA 损伤的活性氧 和活性氮的释放 2.巨噬细胞通过抑制肿瘤基质中炎性T 细 胞的肿瘤抑制活性和释放细胞因子来加速 肿瘤进展
3.细胞外基质 基质金属蛋白酶
基质金属蛋白酶（MMP）是一种蛋
白水解酶，在肿瘤的微环境中表达很高 作用： 肿瘤发生：1.可以产生促生长信号
2.促进肿瘤血管的生成 肿瘤转移：水解细胞外基质和基底膜
组织 血管或淋巴管 组织
3.细胞外基质 基质蛋白
基质蛋白
3.细胞外基质 基质蛋白
对肿瘤有影响的基质蛋白有很多种 最主要两种 1.E-钙黏蛋白：调节同型细胞间 的粘附作用
1.肿瘤微环境 简介 肿瘤微环境
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
细胞外基质 基质细胞
1.肿瘤微环境 简介
微环境的作用
支撑细胞 分泌生长因子 分泌细胞因子
基质细胞
2.基质细胞 分类 基质细胞
比例最大 成纤维细胞
炎症免疫细胞
脂肪细胞 内皮细胞
癌症相关成纤维细胞（CAFs）
2.基质细胞 成纤维细胞
2.基质细胞 成纤维细胞
癌症相关成纤维细胞（CAFs） 来源： 1.局部基质成纤维细胞的活化
2.整合素：有异二聚体构成，介 导细胞和细胞外基质的粘附
肿瘤迁移时表达弱 肿瘤着陆后表达强
3.细胞外基质 缺氧对肿瘤的影响 缺氧对肿瘤的影响
3.细胞外基质 缺氧对肿瘤的影响
原因：随着肿瘤的生长，肿瘤部分区域由
于血液供应的不足会出现营养不足和缺氧
正常细胞：缺氧 抑制生长
癌细胞 缺氧
糖酵解 基因不稳定 逃避免疫攻击
2.基质细胞 脂肪细胞
脂肪细胞
2.基质细胞 脂肪细胞
2.基质细胞 脂肪细胞 实例：乳腺癌
癌变 乳腺
转移 癌变 骨髓
异常 脂肪细胞
2.基质细胞 脂肪细胞
肿瘤相关脂肪细胞（ CAAs）可
以促进肿瘤细胞的生存、增殖、分化 和转移
分泌：促炎因子、生长因子、血管生 成因子、转录因子、脂肪因子
2.基质细胞 血管内皮细胞
血管内皮细胞
2.基质细胞 血管内皮细胞
倒推：
VEGF因子
肿瘤生长 氧气和营养 肿瘤血管 内皮细胞激活
恶性循环！
抑制血管生成基因被沉默
2.基质细胞 血管内皮细胞
细胞外基质（ECM)
2.细胞外基质 分类
细胞外基质
基质金属蛋白酶
基质蛋白
氧气含量
3.细胞外基质 基质金属蛋白酶
基质金属蛋白酶（MMP）