无菌原料药GMP设计及要求ppt课件
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GMP对物料及生产管理要求ppt课件
（一）物料的购入
❖ （2）对大多数上市产品来说，尽量选用已有 较成熟质量标准的物料，包括国际标准、国 家标准、行业标准、企业标准等。进口原料 药、中药材、中药饮片应有口岸药检所的检 验报告。（《药品管理法》第十一条规定， 生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用 要求。GMP中第三十九、四十条）
经营者提供商品或者服务有欺诈行为 的，应 当按照 消费者 的要求 增加赔 偿其受 到的损 失，增 加赔偿 的金额 为消费 者购买 商品的 价款或 接受服 务的费 用
（一）物料的购入
❖ 2、制定物料质量标准的原则 （1）质量可控 （2）依据或参照药品标准、包装材料标准、生
物制品规程或食品卫生等质量标准，制定企 业内控标准（检验项目、方法）。一般来讲， 内控标准应高于国家标准。 （3）可操作性
经营者提供商品或者服务有欺诈行为 的，应 当按照 消费者 的要求 增加赔 偿其受 到的损 失，增 加赔偿 的金额 为消费 者购买 商品的 价款或 接受服 务的费 用
（二）物料的储存
❖ 库存控制是物料购入的延伸。保证企业有一 个合理、安全和经济的库存量是一个极其复 杂而又难以实现的管理课题。每个企业为了 降低资金占用量，满足客户对产品的需求， 均投入了大量的人力、物力和财力，特别是 现代企业追求的“零库存”，倡导准时生产 （JIT）。
经营者提供商品或者服务有欺诈行为 的，应 当按照 消费者 的要求 增加赔 偿其受 到的损 失，增 加赔偿 的金额 为消费 者购买 商品的 价款或 接受服 务的费 用
（有害物质）、微生物限度、稳定性等是否与产品 质量及生产工艺相适应
直接接触药品包装材料是否无毒、清洁，影响药 品质量，是否与生产操作相适应
经营者提供商品或者服务有欺诈行为 的，应 当按照 消费者 的要求 增加赔 偿其受 到的损 失，增 加赔偿 的金额 为消费 者购买 商品的 价款或 接受服 务的费 用
❖ （2）对大多数上市产品来说，尽量选用已有 较成熟质量标准的物料，包括国际标准、国 家标准、行业标准、企业标准等。进口原料 药、中药材、中药饮片应有口岸药检所的检 验报告。（《药品管理法》第十一条规定， 生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用 要求。GMP中第三十九、四十条）
经营者提供商品或者服务有欺诈行为 的，应 当按照 消费者 的要求 增加赔 偿其受 到的损 失，增 加赔偿 的金额 为消费 者购买 商品的 价款或 接受服 务的费 用
（一）物料的购入
❖ 2、制定物料质量标准的原则 （1）质量可控 （2）依据或参照药品标准、包装材料标准、生
物制品规程或食品卫生等质量标准，制定企 业内控标准（检验项目、方法）。一般来讲， 内控标准应高于国家标准。 （3）可操作性
经营者提供商品或者服务有欺诈行为 的，应 当按照 消费者 的要求 增加赔 偿其受 到的损 失，增 加赔偿 的金额 为消费 者购买 商品的 价款或 接受服 务的费 用
（二）物料的储存
❖ 库存控制是物料购入的延伸。保证企业有一 个合理、安全和经济的库存量是一个极其复 杂而又难以实现的管理课题。每个企业为了 降低资金占用量，满足客户对产品的需求， 均投入了大量的人力、物力和财力，特别是 现代企业追求的“零库存”，倡导准时生产 （JIT）。
经营者提供商品或者服务有欺诈行为 的，应 当按照 消费者 的要求 增加赔 偿其受 到的损 失，增 加赔偿 的金额 为消费 者购买 商品的 价款或 接受服 务的费 用
（有害物质）、微生物限度、稳定性等是否与产品 质量及生产工艺相适应
直接接触药品包装材料是否无毒、清洁，影响药 品质量，是否与生产操作相适应
经营者提供商品或者服务有欺诈行为 的，应 当按照 消费者 的要求 增加赔 偿其受 到的损 失，增 加赔偿 的金额 为消费 者购买 商品的 价款或 接受服 务的费 用
ICHQ7A原料药GMP指南PPT课件
随着制药行业的不断发展，对原料药 的生产质量要求越来越高，而GMP是 确保原料药质量的重要标准。
ichq7a原料药gmp的重要性
确保原料药的安全性和有效性
01
GMP要求在生产过程中采取一系列措施，确保原料药的安全性
和有效性，从而保障患者的用药安全。
提高制药企业的竞争力
02
实施GMP可以提升制药企业的生产水平和质量管理水平，从而
文件更新与修订
定期对文件进行审查和修订，确保文件的时效性和准确性。
记录的保存与检索
记录形式与内容
明确记录的形式和内容，确保记录的完整性和准 确性。
记录保存方式
选择合适的记录保存方式，如纸质或电子形式， 确保记录的安全性和可追溯性。
记录检索与调用
建立记录的检索和调用流程，便于对记录的快速 查询和使用。
企业应对新员工进行岗前培训，包括GMP知识、安全 生产知识、技能操作等方面的培训，确保员工具备必
要的技能和知识。
企业应对在岗员工进行定期培训和考核，提高员工的 技能水平和安全意识，确保员工能够按照GMP要求进
行操作。
ห้องสมุดไป่ตู้
设施和设备的维护
设施和设备的维护是实现ICH Q7A原料药GMP的重要环节，企业应建立 完善的设施和设备维护管理制度。
企业应对生产设施和设备进行定期检查、维修和保养，确保其正常运行和 使用效果。
企业应建立设备维修档案，对设备维修情况进行记录和管理，以便及时发 现和解决设备故障问题。
生产过程的控制
生产过程的控制是实现ICH Q7A原料 药GMP的关键环节，企业应建立完善 的过程控制管理制度。
企业应建立生产过程监控体系，对生 产过程中的关键控制点进行实时监测 和记录，确保生产过程符合GMP要求。
ichq7a原料药gmp的重要性
确保原料药的安全性和有效性
01
GMP要求在生产过程中采取一系列措施，确保原料药的安全性
和有效性，从而保障患者的用药安全。
提高制药企业的竞争力
02
实施GMP可以提升制药企业的生产水平和质量管理水平，从而
文件更新与修订
定期对文件进行审查和修订，确保文件的时效性和准确性。
记录的保存与检索
记录形式与内容
明确记录的形式和内容，确保记录的完整性和准 确性。
记录保存方式
选择合适的记录保存方式，如纸质或电子形式， 确保记录的安全性和可追溯性。
记录检索与调用
建立记录的检索和调用流程，便于对记录的快速 查询和使用。
企业应对新员工进行岗前培训，包括GMP知识、安全 生产知识、技能操作等方面的培训，确保员工具备必
要的技能和知识。
企业应对在岗员工进行定期培训和考核，提高员工的 技能水平和安全意识，确保员工能够按照GMP要求进
行操作。
ห้องสมุดไป่ตู้
设施和设备的维护
设施和设备的维护是实现ICH Q7A原料药GMP的重要环节，企业应建立 完善的设施和设备维护管理制度。
企业应对生产设施和设备进行定期检查、维修和保养，确保其正常运行和 使用效果。
企业应建立设备维修档案，对设备维修情况进行记录和管理，以便及时发 现和解决设备故障问题。
生产过程的控制
生产过程的控制是实现ICH Q7A原料 药GMP的关键环节，企业应建立完善 的过程控制管理制度。
企业应建立生产过程监控体系，对生 产过程中的关键控制点进行实时监测 和记录，确保生产过程符合GMP要求。
GMP附录2无菌原料药
附录2：原料药第一章范围第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。
第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。
第二章厂房与设施第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设臵。
第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。
第五条质量控制实验室通常应当与生产区分开。
当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
第三章设备第六条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。
当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。
第七条生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安臵于室外。
使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。
第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。
第九条难以清洁的设备或部件应当专用。
第十条设备的清洁应当符合以下要求：（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。
如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。
（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。
第十一条非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。
第四章物料第十二条进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用。
应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。
GMP认证检查 PPT课件
洁除尘并消毒，储存在与包装同等净化区 （室）内；
外包装材料也应清洁除尘后进入外包 间； 认真复核标签及合格证上的各项内容（品 名、规格、批号、数量、有效期等），并 要有专人妥善保管。
18
四、原料药生产管理要点：
（2）定期校验称量衡器，保证装量准确性； 完善包装工序记录制度，包括成品包
装、工艺卫生监控、标签与合格 证使用、 包装材料及工具使用管理等。
6
二、原料药生产中的特殊要求：
9、原料药的生产记录应有可追溯性，批生产记录 至少从粗品的精制工序开始。连续生产的批生 产记录以该批产品各工序生产操作及质量监控 的记录为依据。
三、原料药生产环境的划分：
1、非无菌原料药的生产中，除粗品或浓缩液、 活性炭、溶剂、外包装及其清理 等置于一般区 域外，其余工序均应设在30万 级区域内（即：过滤、结晶、分离、干燥、 过 筛、混粉、内包装等）
4
二、原料药生产中的特殊要求：
5、使用有机溶剂或在生产过程中产生大量有害气体 的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时还 要考虑有效的防毒、防爆措施。此时空调净化系 统的回风不宜循环使用，防止系统中有机溶媒或 有害气体浓度增高而造成的危险。
6、对于发酵工艺，应建立发酵用菌种保管、使用贮 存、复壮及筛选等管理制度，并应有记录。
四、原料药生产管理要点：
2. 无菌原料药： 除达到非无菌原料药的要求外，还须注意：
（1）所有设备（结晶罐、离心机、干燥器、过 滤器、灭菌、空气过滤设备、水处理系统 等）定期维修、保养及验证，设备、工器 具及管道定期清洗灭菌，并做好记录；
（2）在纯化水、注射用水及药液贮罐的通气口 装有不脱落纤维的疏水性除菌过滤器， 防止微生物污染。 在净化区内避免使用易散发尘粒或纤 维的物料及用具，要严格控制进入净化区 内的人数。
外包装材料也应清洁除尘后进入外包 间； 认真复核标签及合格证上的各项内容（品 名、规格、批号、数量、有效期等），并 要有专人妥善保管。
18
四、原料药生产管理要点：
（2）定期校验称量衡器，保证装量准确性； 完善包装工序记录制度，包括成品包
装、工艺卫生监控、标签与合格 证使用、 包装材料及工具使用管理等。
6
二、原料药生产中的特殊要求：
9、原料药的生产记录应有可追溯性，批生产记录 至少从粗品的精制工序开始。连续生产的批生 产记录以该批产品各工序生产操作及质量监控 的记录为依据。
三、原料药生产环境的划分：
1、非无菌原料药的生产中，除粗品或浓缩液、 活性炭、溶剂、外包装及其清理 等置于一般区 域外，其余工序均应设在30万 级区域内（即：过滤、结晶、分离、干燥、 过 筛、混粉、内包装等）
4
二、原料药生产中的特殊要求：
5、使用有机溶剂或在生产过程中产生大量有害气体 的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时还 要考虑有效的防毒、防爆措施。此时空调净化系 统的回风不宜循环使用，防止系统中有机溶媒或 有害气体浓度增高而造成的危险。
6、对于发酵工艺，应建立发酵用菌种保管、使用贮 存、复壮及筛选等管理制度，并应有记录。
四、原料药生产管理要点：
2. 无菌原料药： 除达到非无菌原料药的要求外，还须注意：
（1）所有设备（结晶罐、离心机、干燥器、过 滤器、灭菌、空气过滤设备、水处理系统 等）定期维修、保养及验证，设备、工器 具及管道定期清洗灭菌，并做好记录；
（2）在纯化水、注射用水及药液贮罐的通气口 装有不脱落纤维的疏水性除菌过滤器， 防止微生物污染。 在净化区内避免使用易散发尘粒或纤 维的物料及用具，要严格控制进入净化区 内的人数。
无菌原料药GMP设计及要求ppt课件
对人员的影 响
· 严重受人员影响
问题
传统洁净室 （单向流系统和垂帘）
限制进出屏障系统 （RABS） · 与传统洁净室技术相比大 大降低了污染的风险。 · 由于RABS系统缺乏确定的 压差，而是通过气流来克 服这一点，因此（相比较 而言）隔离器系统能够更 进一步地降低风险。 · 在处理有害产品时比较困 难 · 系统的复杂性通常比隔离 器更低 · 更容易对传统洁净室工艺 设备进行改造
动 态
每立方英尺 最大允许的 微粒数量
0.5μ m
ISO5（ Class 100）
ISO7 （ Class 10000 ）
ISO8 （Class 10000 0）
不作 规定
见ISPE生 物制药的 指南
浮游菌的标准是 cfu/m3
1
10
100
不作 规定
பைடு நூலகம்
—
二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法
（一）无菌药品的质量
确认时间
· 作为参考点，6到9个 月
· 典型的为6到9个月，但 可能更长
运行成本
· 作为参考点
· 可能稍高于传统洁净室
问题
传统洁净室 （单向流系统和垂帘）
限制进出屏障系统 （RABS） · 对于已确定工艺的改动 很小 · 已知的设备实体 · 易于从之前运行模式转 换 · 与隔离器相比易于从现 有生产线进行改进 · 由穿洁净服的人员采用 杀孢子剂进行高级别消 毒 · 可重现性和验证不稳定 · 在进行开门干预操作时 环境隔离效果不如隔离 器。 · 生产有害产品时对操作 人员的保护有限。
注意：表中分为“静态”和“动态”两种状态。
2、洁净区微生物监测的动态标准
表面微生物 洁净度级别
GMP(修订)――附录1无菌药品PPT课件
第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：
（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样 点的位置并进行日常动态监控。
（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进 行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏 尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级 洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及 任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许 灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。
解读：1、无菌药品应最大限度地防止污染； 2、人员的技能、培训和工作态度； 3、无菌药品生产必须按经验证的方法和规程进行； 4、产品质量不能依赖于最终处理可检验。关键是在于生产过程控
制。
附录1：无菌药品
第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终 灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用 无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
附录1：无菌药品
第二章 原则
第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低 微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其 工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精 心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能 只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远 程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。
（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基 模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。
（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样 点的位置并进行日常动态监控。
（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进 行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏 尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级 洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及 任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许 灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。
解读：1、无菌药品应最大限度地防止污染； 2、人员的技能、培训和工作态度； 3、无菌药品生产必须按经验证的方法和规程进行； 4、产品质量不能依赖于最终处理可检验。关键是在于生产过程控
制。
附录1：无菌药品
第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终 灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用 无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
附录1：无菌药品
第二章 原则
第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低 微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其 工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精 心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能 只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远 程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。
（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基 模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。
新版GMP解读(无菌制剂)医学PPT课件
4
无菌制剂附录—原则
第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终 灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用 无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气 锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当 用正压气流保护并监测压差。 第六条 物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必 须在洁净区内分区域（级别及监测
偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时， 由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点 ≥5.0μ m的悬浮粒子出现不符合标准的情况。 （三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似 的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁 净区的影响程度，调整采样频率和采样量。
13
《药品生产质量管理规范》版解读 （无菌制剂）
1
无菌制剂变化
主要变化
级别的变化 监测方式的变化 对无菌控制（干热、湿热、过滤）要求提高 细化模拟灌装要求 强化无菌操作要求
人员着装及更衣
增加隔离技术及吹灌封技术要求
2
无菌制剂附录—范围
第一章 范围 第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无 菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和 无菌原料药。 第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以 及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
3
无菌制剂附录—原则
第二章 原则 第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定 用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种 微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受 的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因 素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并 经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它 质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理 或成品检验（包括无菌检查）。
新版GMP及无菌知识培训课件
采纳，否则，就依国情决定是否采纳或采纳时加以变通
13
13
4、中国GMP修订的思路和进展
GMP修订的准备
2005年国内外GMP标准对比调研 回顾了我国实施GMP的情况 详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点 对我国GMP修订的指导思想、参照体系、GMP的框架和具 体内容提出了建议
14
14
4、中国GMP修订的思路和进展
参照体系的选择
欧盟 与我国类似
WHO 仿效欧盟
15
美国FDA 法规体系与 我国不同
日本
自从ICH建 立后，出台 了许多政策， 但仍与我们 的格式及内 容不一致
15
4、中国GMP修订的思路和进展
拟定的新版GMP框架
基 本 要 求
16
GMP
无菌药品 生物制品 血液制品
9
9
4、中国GMP修订的思路和进展
GMP修订的指导思想
邵明立局长:把建立最严格的质量安全标
(1)
准和法规制度，作为深化食品药品安全
整治的基础性、战略性工程
力求贯彻科学监管理念
(2)
注意把握
(3)
• 在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管
经验
• 在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依
• 在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控
吸纳了国际GMP
先进标准，同时
继承了98版
兼顾国情
GMP ，吸纳
突出了GMP 把握的基本 原则，注重 科学评估复
了当前监管经 验 7 8
国际上要求 动态标准， 而我国实施
静态标准
我国用B级作 为单向流/层 流的标准
7
7
4、中国GMP修订的思路和进展
13
13
4、中国GMP修订的思路和进展
GMP修订的准备
2005年国内外GMP标准对比调研 回顾了我国实施GMP的情况 详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点 对我国GMP修订的指导思想、参照体系、GMP的框架和具 体内容提出了建议
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4、中国GMP修订的思路和进展
参照体系的选择
欧盟 与我国类似
WHO 仿效欧盟
15
美国FDA 法规体系与 我国不同
日本
自从ICH建 立后，出台 了许多政策， 但仍与我们 的格式及内 容不一致
15
4、中国GMP修订的思路和进展
拟定的新版GMP框架
基 本 要 求
16
GMP
无菌药品 生物制品 血液制品
9
9
4、中国GMP修订的思路和进展
GMP修订的指导思想
邵明立局长:把建立最严格的质量安全标
(1)
准和法规制度，作为深化食品药品安全
整治的基础性、战略性工程
力求贯彻科学监管理念
(2)
注意把握
(3)
• 在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管
经验
• 在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依
• 在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控
吸纳了国际GMP
先进标准，同时
继承了98版
兼顾国情
GMP ，吸纳
突出了GMP 把握的基本 原则，注重 科学评估复
了当前监管经 验 7 8
国际上要求 动态标准， 而我国实施
静态标准
我国用B级作 为单向流/层 流的标准
7
7
4、中国GMP修订的思路和进展
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（三）无菌生产核心区的污染类型、污染来源和风险控制 1、核心区的污染类型 · 尘埃粒子污染 · 微生物污染
2、污染物来源及降低风险的方法
举例 污染 类型 非活性 (微粒) · 金属微粒 · 服装纤维 · 设备 · 操作人员的服装 · 外界空气 · 供水 · 人员 · 水 · 外界空气 · 设备、工具 · 辅料、活性成分 · 湿的设备更换组件， 湿的容器/器具暴露的 一段时间后 来源（举例） 降低风险的方法 （消除污染或稀释通风） 通过高效过滤器去除外界空气中的粒子，用置换通 风或稀释通风系统去除内部污染。 · 与产品接触部件的清洁和灭菌 · 穿和脱工作服区域分开 · 纯化水系统 · 使用自动化技术、机器人技术和隔离技术，最大程 度的减少或消除对无菌核心区的干扰 · 用高效过滤器过滤空气，稀释空气中的悬浮粒子 · 穿和脱工作服区域分开 · 溶液的无菌过滤（0.2μm） · 用蒸汽或辐射对容器/胶塞进行灭菌 限定设备组件清洗后到开始灭菌的时间等。 · 热的氢氧化纳溶液 · 干热灭菌（＞250℃），时间依据具体设备制定
3、对洁净生产环境的监测要求 · 温度、湿度、压差、风速、悬浮粒子数
· 沉降菌、浮游菌、表面接触菌
4、较原98版GMP标准要求提高之处 · 洁净区分级的改变
原来有100级、1万级、10万级、30万级等，新版均改为与欧盟标准 相当的A/B/C/D级。 · 洁净区的洁净度要求为“静态”和“动态”标准。（第八、第九 条） · 对洁净区的悬浮粒子和微生物进行动态监测。（第十条、第十一 条）
新版GMP(2011.3.1实施），五个附录同时修订：无菌药品 、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂 中国GMP（2010年修订）“附录一：无菌药品”对无菌药 品的生产环境进行了规定： · 洁净等级 · 微生物监测 · 洁净区监控
1、无菌药品生产环境的洁净度标准
悬浮粒子最大允许数/立方米 洁净度级别 ≥0.5μm A级 B级 C级 D级 3520 3520 352000 3520000 静态 ≥5μm 20 29 29000 29000 ≥0.5μm 3520 352000 3520000 不作规定 动态 ≥5μm 20 2900 29000 不作规定
· 质量源于设计 · 质量形成于生产全过程 · 无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试
结合FDA工艺验证指南要求，工艺验证与设备验证流程
业主单位＋设计单位 目标/要求（项目设计） 四单位 URS制定 设计确认（DQ） 安装确认（IQ） 运行确认（OQ） 业主单位 性能确认（PQ） 产品工艺性能确认PPQ（原产品工艺验证PV） 商业化生产 持续工艺核查 四单位=业主单位＋供货商＋设计单位＋工程公司
动 态
每立方英尺 最大允许的 微粒数量
0.5μ m
ISO5（ Class 100）
ISO7 （ Class 10000 ）
ISO8 （Class 10000 0）
不作 规定
见ISPE生 物制药的 指南
浮游菌的标准是 cfu/m3
1
10
100
不作 规定
—
二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法
（一）无菌药品的质量
不作 规定 — — — — —
级别 0.5μ m 5μ m 0.5μ m 5μ m
A 3520 20 （ISO4.8 ） 3520 20 ＜1
B 3520 29
C 352000 2900
欧盟GMP附录 1第4卷无菌 药品的生产 （2009年3月 生效）（与 2007年出版 的PIC/SGMP 附录1相似）
注意：表中分为“静态”和“动态”两种状态。
2、洁净区微生物监测的动态标准
表面微生物 洁净度级别
浮游菌 Cfu/m3
沉降菌 （φ90mm） Cfu/4小时
接触碟 （φ55mm）Cfu/碟 ＜1
5指手套 Cfu/手套 ＜1
A级
＜1
＜1
B级
C级 D级
10
100 200
5
50 100
5
25 50
5
— —
注：上述标准均为“动态”标准。
无菌原料药 GMP设计及要 求-李忠德
无菌原料药GMP设计及要求
本次技术交流，主要包括以下方面： 一、无菌药品生产的相关法规要求 二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法 三、无菌原料药生产车间GMP设计要求 四、无菌原料药生产车间安全等法规要求
一、无菌药品生产的相关法规要求
（一）中国新版GMP（2010年修订）要求:
5、自净时间（恢复时间）
生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟（指导 值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。（第十条 ） · 自净时间，是一个洁净区维持洁净度的能力。
6、目前国外无菌药品生产GMP比较表
参考标准 ISPE无菌指 南 描述 分级 受控未分 级（有局 部监控） D 3520000 29000 不作 规定
2、无菌生产典型的核心区
· 无菌药品的结晶、过滤、干燥、粉碎、总混、内包区 · 灭菌后的铝桶/复合盖进入无菌操作的区域 · 产品/容器在无菌操作区内暴露的区域 · 任何与产品容器相连接的区域 · 灭菌后的容器/包装物以及设备接触表面在无菌操作区内的停留区域 · 采用热压灭菌的容器/包装物以及设备接触表面经过灭菌后在无菌操 作区内的冷却区域 · 容器/包装物和设备接触表面清洗后等待灭菌以进入无菌操作区 · 无菌过滤器的连接、打开和组装区域 · 灭菌后的设备的组装
（二）无菌工艺设计风险控制的重要步骤 1、确定无菌生产核心区 · 无菌生产核心区概念（高风险操作区）
核心区就是无菌产品、容器、包装物及其产品接触的表面直接暴露在环 境条件下的区域，该区域的设计必须保证产品的无菌度要求。 · 如何确定无菌生产核心区？ A、产品流向 B、容器/包装物流向 C、操作人员 D、工艺设备
静态
每立方米最大 允许的微粒数 量
动态
每立方米最大 允许的微粒数 量
352000 2900 ＜10
3520000 29000 ＜100
不作 规定
＜200
最大活微生物的标准是 cfu/m3
参考标准
描述
分级
ISPE无菌指 南
环境分级
5级
7级
8级
受控未 分级（ 有局部 监控）
受控未分 级（CNC ）
FDA，2004 年10月出版 的工业指南 ；无菌工艺 指南