药用丁基胶塞中易挥发性成分的成分分析_赵霞
丁基胶塞在粉针剂使用中的问题及解决方法
丁基胶塞在粉针剂使用中的问题及解决方法blueski推荐 [2011-2-10]出处：中国制药装备作者：周华琴(上海新先锋药业有限公司第四制药厂，上海 200137)摘要：根据注射用无菌粉末用卤化丁基胶塞在粉针剂生产中的应用，总结其所存在的一些问题，并探讨了解决这些问题的方法。
关键词：丁基胶塞；上机率；相容性；穿刺落屑天然橡胶瓶塞由于其成分复杂，存在异性蛋白易致敏等情况，给用药安全留下了严重的隐患，根据国家食品药品监督管理局淘汰天然胶塞的有关规定，药用丁基橡胶塞因气密性好、耐热性好、耐酸碱性好、内在洁净度高等特点，开始走上历史舞台。
在药用丁基橡胶塞家族中，目前以卤化丁基胶塞（以下简称丁基胶塞）为主。
依据无菌制剂生产工艺要求，在丁基胶塞进入加塞工序前，需进行清洗、灭菌、干燥等，检测干燥失重后才能投入使用。
本文将根据丁基胶塞在本公司头孢类粉针剂药品生产和销售中所存在一些问题，对其作一探讨，以期人们对此给予更多的关注。
1 胶塞上机率问题在粉针剂生产的自动分装加塞过程中，常会发生跳塞、加塞不到位等现象，其会影响药品的生产效率，现对造成上述现象的原因做一些分析：(1)胶塞和瓶子尺寸配合问题：瓶子为B型瓶，胶塞的塞颈直径、冠高、总高的尺寸应与瓶子的尺寸相配合。
这就需要进药包材时对瓶子与胶塞进行尺寸上的检查，若发现配合尺寸上公差超标，就应做退货与停止使用处理。
(2)设备运行状态：应将设备调试至最佳运行状态，提高胶塞上机成功率。
此点涉及面较广，对分装机压塞部分而言，主要有落塞定位对中心性，压塞位等调试等。
对应用硅化工艺而言，其还涉及硅化程度确定问题：胶塞硅化是为了在胶塞表面涂上一层硅油膜，以便胶塞的压塞，防止药品与其在存贮过程中发粘，同时在运输搬运过程中减少药品与其表面的摩擦，避免因摩擦造成胶屑微粒。
不硅化压胶塞困难，走机不顺畅；而硅化过大，则易发生压盖反弹、跳塞、走机落塞等现象，故制药企业应根据自身设备的需要，选择不同硅化要求。
10种根和根茎类中药材中重金属及有害元素的风险评估及最大限量理论值
202.9
293.6
263.0
251.1
289.4
297.2
285.4
252.1
210.7
278.0
291.0
110.0
271.4
272.3
284.5
287.6
323.7
288.9
261.9
254.6
293.1
296.7
100.0
321.2
279.6
251.2
323.7
338.8
320.2
270.4
·1 8 6 6·
药 物 分 析 杂 志 Chin J Pharm Anal 2020,40(10)
图 2 空白对照液全扫描典型色谱图 Fig.2 Typical full scan chromatogram of blank solution
图 3 样品供试液全扫描典型色谱图 Fig. 3 Typical full scan chromatogram of sample solution
结 果 表 明，BHT-O 质 量 浓 度 在 2 9 8 . 9 ~ 3 4 8 6
ng·mL-1 范围内线性良好。 2.5.4 精 密 度 取 样 品 20 支，每 支 样 品 加 入 0.9% 氯化钠注射液 5 mL，密塞，摇晃至艾司奥美拉唑钠完 全溶解，然后将溶液全部转移至具塞锥形瓶中，摇匀， 即得浓度均一的样品溶液。精密量取上述样品溶液 5 mL，置于 20 mL 顶空瓶中，精密加入正己烷 2 mL， 密封，涡旋振荡 2 min，静置分层后，取上层溶液作为 样品供试液，进样分析，平行试验 6 次，计算测得的 BHT 和 BHT-O 浓度的 RSD 分别为 1.6% 和 3.2%，符
丁基胶塞的特点
丁基胶塞的特点丁基胶塞的特点、问题及使用注意事项丁基胶塞气密性好、耐热性好、耐酸碱性好、内在洁净度高，很快取代了天然橡胶生产药用瓶塞。
日本1957年开始生产丁基药用瓶塞，到1965年就实现了药用瓶塞丁基化，欧美各经济发达国家也均于20世纪70年代初实行了药用橡胶瓶塞丁基化。
如今，世界上90％的医药包装用橡胶瓶塞是以丁基橡胶为基材生产的。
1．丁基胶塞的特性和优点丁基橡胶是由异丁烯和少量异戊二烯(<3％)在超低温(一95℃)条件下聚合而成的合成橡胶，其特有的化学稳定性、优良的密封性保证了药品质量，提高了用药安全性，还减少了天然胶塞生产所需的烫蜡工序、垫加绦纶膜工序。
丁基胶塞在产品标准、生产水平、使用性能、产品质量等方面大大优于天然胶塞。
卤化丁基橡胶是在丁基橡胶分子结构中引入了活泼的卤素原子，同时保存了异戊二烯双键，使其不仅具备丁基橡胶的优良性能，还减少了抗氧剂的污染，提高了纯度，加快了硫化速度，更可实现无硫硫化、无锌硫化，大大地减少了有害物质对药物的污染和副作用。
卤化丁基橡胶可分为氯化丁基橡胶和溴化丁基橡胶两类。
溴化丁基胶与氯化丁基胶两者主要的不同在于溴化丁基胶中的c—Br键活性比氯化丁基胶中的C—Cl键活性大，这就决定了溴化丁基胶具有硫化速率较快、硫化效率较高、硫化程度高、硫化剂用量少、可实现无硫无锌硫化等特点，从而赋予了溴化丁基橡胶瓶塞更加良好的物理性能和化学性能，使其具有更低的吸湿性，同时因其化学性能指标可控制在一个更好的范围内，如锌离子≤23 I 2006．10．0o005％(Y BB标准≤0．0003％)，不挥发物每lOOm1．晨取液≤1．Omg(YBB 标准为4．Omg)，pH值变化小等，进而有力保证了与氨基酸、脂肪乳、血液制品等大输液产品的相容性，在冷冻干燥制品中应用也较好。
附表1对几种用于瓶塞橡胶材料的特点进行了比较介绍。
与天然橡胶比，丁基橡胶主要有以下几个优点：1．1生物安全性好瓶塞所封装的药品要进入人体内，因此，药用瓶塞应无热原、无异常毒性、无溶血反应等，这样才能保证用药的安全性。
核磁共振法测定药用胶塞中硅油的含量
核磁共振法测定药用胶塞中硅油的含量摘要】目的探讨实用性测定药用胶塞中硅油含量的方法。
方法取A、B、C、D、E不同厂家的药用胶塞各100支，采用核磁共振法测定胶塞中硅油的含量。
结果A、B、C、D、E厂家每个胶塞的硅油含量分别是4.1299μg，1.4642μg，2.2294μg，3.6776μg和4.4066μg。
结论通过核磁共振法测定胶塞中硅油的含量，我们可以控制直接接触药品包材的胶塞质量，进而使得药品质量控制在可控的水平。
【关键词】药用胶塞硅油核磁共振法【中图分类号】R927.2 【文献标识码】B 【文章编号】2095-1752（2013）14-0319-02【Abstract】Objective Explore the practical method for determining the silicone oil residues of medicinal rubber stopper. Method Using nuclear magnetic resonance (NMR) method, 100 rubber stoppers from different manufacturers were assessed respectively. Results The silicone oil residues of each rubber stopper from five manufacturers were 4.1299μg, 1.4642μg, 2.2294μg, 3.6776μg and 4.4066μg, respectively. Conclusion Using NMR method to detect the silicone oil residues, we can control the quality of rubber stoppers which in direct contact with drug packaging materials. Moreover, we can also control the quality of drugs at a manageable level. 【Key words】 Medicinal rubber stopper silicone oil nuclear magnetic resonance method近年来丁基橡胶瓶塞已广泛用于冻干粉针剂和注射剂的药品包装。
一种注射用头孢曲松钠丁基胶塞的质量评价方法[发明专利]
![一种注射用头孢曲松钠丁基胶塞的质量评价方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/279efc71a9956bec0975f46527d3240c8447a1ca.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011383522.6(22)申请日 2020.11.30(71)申请人 中国食品药品检定研究院地址 102629 北京市大兴区华佗路31号(72)发明人 崇小萌 王立新 田冶 刘颖 朱俐 邹文博 张斗胜 姚尚辰 尹利辉 许明哲 (74)专利代理机构 北京路浩知识产权代理有限公司 11002代理人 乔凤杰(51)Int.Cl.G01N 30/02(2006.01)G01N 30/86(2006.01)G01N 30/06(2006.01)(54)发明名称一种注射用头孢曲松钠丁基胶塞的质量评价方法(57)摘要本发明属于胶塞的质量评价领域，具体涉及一种注射用头孢曲松钠丁基胶塞的质量评价方法，包括如下步骤：通过顶空气相色谱法测定注射用头孢曲松钠中的挥发性成分，以六甲基环三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷和2,6‑二叔丁基对甲基苯酚作为引起头孢曲松钠混浊的待测目标物，通过检测上述待测目标物的浓度来判断丁基胶塞的质量。
本发明的方法步骤简单、操作方便，在较少的步骤下即可实现较为准确地检测。
权利要求书1页 说明书5页CN 112505184 A 2021.03.16C N 112505184A1.一种注射用头孢曲松钠丁基胶塞的质量评价方法，其特征在于，通过顶空气相色谱法测定注射用头孢曲松钠中的挥发性成分，以六甲基环三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷和2,6‑二叔丁基对甲基苯酚作为引起注射用头孢曲松钠溶液浑浊的待测目标物；通过检测上述待测目标物的浓度来判断丁基胶塞的质量是否达标。
2.根据权利要求1所述的质量评价方法，其特征在于，以六甲基环三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷和2,6‑二叔丁基对甲基苯酚引起的头孢曲松钠的浊度与1号浊度液的浊度相同时的浓度作为标准值；若待测丁基胶塞中上述待测目标物的浓度大于标准值，则该丁基胶塞不达标，否则，该丁基胶塞达标。
国产药用丁基胶塞中微量成分分析
温度 ２ ０ ０℃ 。
８ ｃ ｍ＿ 。 ； 扫 描
４ ０ ｋ Ｈｚ ； 扫 描 次 数
取药 用 氯 化 丁基 胶 塞 ５个 ， 置于 ２ ５ ０ ｍＬ三
颈烧 瓶 中 ， 加 入 有 机溶 剂 １ ０ ０ ｍＬ， 加 热 回流 。 回 流结 束后 ， 将 萃取液 置 于锥形 瓶 中 。 自然 冷却 后 ，
利用 ０ ． ２ ２ ｔ ｔ ｍ 有机 相滤 塞 将悬 浮 物 滤 出 ， 置 于 具 塞 试管 中 ， 在 ＧＣ ／ ＭＳ上直 接进 样 。 １ ． ４ 仪 器条 件
用仪 ， 美 国 Ｔｈ ｅ ｒ ｍｏ 公司产品； Ｎ６ ７ ０型 Ｆ Ｔ Ｉ Ｒ仪 ，
美 国热 电 Ｎ ｉ ｃ ｏ ｌ ｅ ｔ 公 司产 品； Ｓ Ｔ Ａ ４ ４ ９ Ｆ ３型 Ｔ Ｇ
仪， 德 国耐 驰 公 司产 品 ； Ｆ Ａ２ ０ ０ ４型 Ｍｅ ｔ ｔ ｌ ｅ ｒ电 子
天平 ， 上海 精 密 天 平 厂 产 品 ； Ｃ ｓ ５ Ｏ １ ＡＢ型恒 温水
摘要 ： 利 用气 相 色谱 ／ 质联和红外光谱／ 热重分 析联用技术 ， 对 药 用 丁 基 胶 塞 中 的 易 迁 移 成 分 进 行 分 析 。结 果 表
丁基胶塞的特点
丁基胶塞的特点、问题及使用注意事项丁基胶塞气密性好、耐热性好、耐酸碱性好、内在洁净度高，很快取代了天然橡胶生产药用瓶塞。
日本1957年开始生产丁基药用瓶塞，到1965年就实现了药用瓶塞丁基化，欧美各经济发达国家也均于20世纪70年代初实行了药用橡胶瓶塞丁基化。
如今，世界上90％的医药包装用橡胶瓶塞是以丁基橡胶为基材生产的。
1．丁基胶塞的特性和优点丁基橡胶是由异丁烯和少量异戊二烯(<3％)在超低温(一95℃)条件下聚合而成的合成橡胶，其特有的化学稳定性、优良的密封性保证了药品质量，提高了用药安全性，还减少了天然胶塞生产所需的烫蜡工序、垫加绦纶膜工序。
丁基胶塞在产品标准、生产水平、使用性能、产品质量等方面大大优于天然胶塞。
卤化丁基橡胶是在丁基橡胶分子结构中引入了活泼的卤素原子，同时保存了异戊二烯双键，使其不仅具备丁基橡胶的优良性能，还减少了抗氧剂的污染，提高了纯度，加快了硫化速度，更可实现无硫硫化、无锌硫化，大大地减少了有害物质对药物的污染和副作用。
卤化丁基橡胶可分为氯化丁基橡胶和溴化丁基橡胶两类。
溴化丁基胶与氯化丁基胶两者主要的不同在于溴化丁基胶中的c—Br键活性比氯化丁基胶中的C—Cl键活性大，这就决定了溴化丁基胶具有硫化速率较快、硫化效率较高、硫化程度高、硫化剂用量少、可实现无硫无锌硫化等特点，从而赋予了溴化丁基橡胶瓶塞更加良好的物理性能和化学性能，使其具有更低的吸湿性，同时因其化学性能指标可控制在一个更好的范围内，如锌离子≤23 I 2006．10．0o005％(YBB标准≤0．0003％)，不挥发物每l OOm1．晨取液≤1．Omg(YBB 标准为4．Omg)，pH值变化小等，进而有力保证了与氨基酸、脂肪乳、血液制品等大输液产品的相容性，在冷冻干燥制品中应用也较好。
高效液相色谱法测定多种硫化体系药用橡胶制品中游离硫含量
果选择无水乙醇回流 6 h 作为样品提取条件。
含量（mg）
考察时间（min）
图1 不同提取时间的测试结果 2.4.3 系统适用性试验 量取升华硫和［二硫化四乙 基秋兰姆、一硫化四甲基秋兰姆、四异丙基二硫化 秋兰姆、二硫化四丁基秋兰姆、二硫化四甲基秋兰姆、 硫化树脂、烷基苯酚二硫化物、聚对叔丁基苯酚二 硫化物、噻唑、6-（二丁基氨基）-1,3,5- 三嗪 -2,4- 二 硫醇、促进剂 DZ、促进剂 NS、促进剂 CZ、促进剂 NOBS］适量，按“2.1”项色谱条件进样，记录色 谱图（见图 2~ 图 5）。经对照溶液定位知：S 与其他 硫化剂或促进剂的峰分离良好，理论板数 n>3 000。
Discussion on the Preparation of Standard Sodium Sulfide in the Determination of Volatile Sulfide
WANG Yuanliang, XIONG Majian, ZUO Junfeng, ZHU Bijun Jiangxi Institute for Drug Control, NMPA Key Laboratory of Quality Evaluation of Traditional Chinese Patent Medicine, Jiangxi Province Engineering Research Center of Drug and Medical Device Quality, Nanchang Jiangxi 330029, China.
物质名称 1
2
含量（μg）
3
4
5
RSD 6 （%）
硫 3.017 8 3.013 1 3.002 4 3.002 1 3.012 3 3.006 5 0.2