GMP设备清洗和清洁验证

由操作人员用檫洗或用高压软管进行的清洗
) 自动清洗
由自动控制进行洗刷直至干燥的清洗
) 半自动清洗
结合以上两者的清洗过程
清洁验证的策略
) 质量、制造部门和技术部门必须科学地 审定
) 确定在验证过程中需要的文件支持
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最难清洁的物质和参照物质：
* 活性成份 复方制剂（多种活性成份）
残留的“参照物”：多种活性成份中最难清洁 （溶解）的物质。
* 辅料（赋型剂）
最难清洁的部位和取样点：
* 设备内部死角 * 清洁剂不易的接触部位 * 压力、流速迅速变化处 * 管径变化处
各类工艺管路（PA、N2 、真空等）
清洁验证的取样点的确定：
) 取样点的确定依据：
* 设备最难清洗部位 * 关键部位 * 最有代表性部位 * 结构材料的不同部位 * 取样点的方便性和重现性 * 设备的总尺寸
棉签/ Rodac Plate取样： 口服制剂：≤ 10cfu/25cm2
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微生物限度标准（２）
) 在清洁结束后，干燥前，取最终清洗 水。
最终清洗水限度： ≤ 1cfu/mL
清洁验证取样：
) 化学取样
* 棉签取样 – 冲洗溶剂取样 – 最终冲洗水取样
) 微生物取样
* 棉签取样 * 最终冲洗水取样
清洁验证检验方法
面取样 ) 溶剂可以很好帮助残渣
分散在稀释液里
劣势 ) 依赖取样技术 ) 棉签和棉签的种类 对回
收率和特异性试验有影 响 ) 可以有预先浸润的棉签 ) 不允许有较硬的棉签划 伤取样表面 ) 必须要确定回收率 ) 取样区域不准 ) 棉纤维会脱落
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接触平板（Rodac Plate）
) Rodac Plate Replicate Organism Detection and Counting 接触取样平板
本规范鼓励技术进步，药品生产企业采用创新 或改进的方法（或手段）至少应达到本规范相 同的质量保证水平，并经过验证。
谢 谢！
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TMDD = 每次给药数X活性成分含量X每日最少给药次数
允许残留物总量（μg/ cm2 ） =
MTDD X 最小生产批量 X 1000 单个制剂质量X每日最多使用制剂数X设备内表面积
（3）残留溶剂限度标准：
) 可用于清洗的化学溶剂(三级溶剂)在下 批生产中允许的溶剂残留小于初始溶剂 浓度的0.5%。
使用时不会带来污染。
TGA：
) 3.36 生产设备选型必须考虑到能彻底清洁。设 备必须根据详细的书面程序清洁并存放在 洁净干燥的环境里。
) 3.37 设备的洗涤剂和清洁剂不能产生污染。
设备清洗：
定义：从设备表面去除可见及不可见 物质的过程。
生产设备表面（接触物料） ) 内表面 ) 外表面
清洗过程去除的物质：
清洁验证的基本要求：
· 评估工艺过程确定应去除残留的类型 · 选择合适的清洁剂 · 检查生产设备组成确定清洁方法，取样方法和取样点 · 检测方法必须适合适用并经验证 · 必须建立书面接受标准 · 建立书面证据表明设备已被清洁并符合接受标准 · 验证或检查中的不符合必须进行调查并通过CAPA程
序提出报告
在清洁验证过程中确定，并应在三批清洁验证中重 复进行。
良好的清洗结果的重要性：
) 降低交叉污染的风险 ) 使得产品受污染报废的可能性最小 ) 患者的负面效应可能性最小 ) 降低产品投诉的发生率 ) 降低卫生部门或其他机构检查不合格的
风险 ) 延长设备的使用寿命
清洁验证：
清洁验证 Cleaning Validation： 可证明用于直接与产品接触的设备表面的 清洁的程序具有再现性与有效性的书面证 据。
接触平板（Rodac Plate）
) 预罐装接触平板（Rodmm - 单位面积：25cm2
) 用途：表面取样 ) 无菌包装
接触平板（Rodac Plate）
接触平板（Rodac Plate）
冲洗水取样
优势
• 适应在线检测 • 出结果快速 • 取样简单 • 适用于大面积和难以达
开始清洁验证：
* 最难清洁的物质和参照物质 * 最难清洁的部位和取样点 * 目检不得有可见残留物 * 残留物限度的确定 * 微生物限度标准 * 取样和测试方法 * 验证方案
清洁验证的策略
) 决定的条件
* 产品分组 * 设备分组 * 限度计算选择 * 分析方法 * 取样位置选择
设备清洁的类型
) 手工清洗
到的位置取样
• 仅表面取样 • 多种药物残渣可以溶出 • 可以加大溶剂/冲洗水的
量,增加药物残渣的溶出
劣势 • 不能直接在表面取样 • 残渣的溶解性取决与溶剂
的性能
• 检验量大 • 冲洗溶剂的用量可能较大 • 冲洗水样可能要求浓缩或
预先浸出
• 不能够保证相同性质的溶 出物
微生物限度标准（１）
) 可接受标准：微生物限度决定于产品生 产环境，相应产品的微生物限度，以及 致病菌检验要求。
) 活性成份 ) 活性物质的衍生物 ) 辅料（赋型剂） ) 清洁剂（来自清洁过程） ) 微生物（来自物料污染、清洁污染） ) 延长设备的使用寿命消毒剂 ) 润滑剂 ) 环境污染物质 ) 设备运行过程中施放出的异物 ) 冲洗水中残留的异物
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设备清洗的四个步骤：
) 清洁 ) 消毒 ) 干燥 ) 贮存
设备清洗需要说明（1）：
) 绘制取样点位置示意图
设备清洗/清洁验证的三个层面：
1、目检（肉眼检测） 2、化学检验 3、微生物检验
1、肉眼检测限度：
* 目检不得有可见残留物 * 是直观、定性、简单评估清洁的方式 * 经验数据：目见能发现最低的残留物
限度是1μg/ cm2
2、化学检验—残留物限度的确定
1、残留物浓度限度：10 X 10-6 (百万分之十) 2、生物活性度：正常治疗剂量的1/1000 3、残留溶剂限度标准
) 说明清洁工艺参数，例如清洁时间，温度，压力和 清洁剂浓度等 。
) 设备清洁时的拆卸或重新装配程序。 ) 说明清洁方式，例如：在线清洗CIP，外用设备清洗
COP，使用的溶剂或洗涤剂，清洁过程等。 ) 清洁程序应说明清洁有效期，可通过清洁验证中微
生物检测来确定。 ) 生产完成到清洗开始之间可等待的时间应确定，可
3、微生物检验—微生物的限度标准
) 清洁设备的微生物限度标准应该等同 于所生产的产品的微生物限度标准
) 清洗周期验证
清洁验证取样方法：
1、擦拭取样（表面直接取样法） - 棉签取样 - Rodac Plate取样
2、最终冲洗水取样 （漂洗液样品）
棉签取样
优势 ) 属于物理取样 ) 适用于多种表面取样 ) 价格经济 ) 可以在任何的表面取样 ) 允许取样多种药物残渣 ) 可以在干燥或潮湿的表
何时要做清洁验证
) 首次验证 ) 日常工作中检查 ) 清洁程序变更后 ) 检查操纵者的工作质量 ) 产品、工艺或设备变化后 ) 设备维修后 ) 周期性验证
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设计一个全面合理的清洁验证
) 设备/器具清洗验证 ) 清洁周期验证 ) 存放周期验证 ) 连续生产清洗验证
中国GMP修订稿
（2006年）
) 第一章 总则 第四条：
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（1）残留物浓度限度
* 10 X 10-6 / 百万分之十 / 10ppm * 含义：上批产品残留在设备里的物质全
部溶解到下批产品中的浓度限度 ≤ 10 X 10-6 * 检测：最终冲洗水中残留物的浓度限度 ≤ 10 X 10-6
（2）生物活性度：
* 正常治疗剂量的1/1000 * 含义：最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000 * 检测：
) 检验方法对于分析物是特定的 ) 检验方法必须经过验证以证明：
* 合适的取样方法 * 有效的检验方法
清洁验证检验方法：薄膜过滤法
Millipore公司微生物试验过滤装置 - 一般过滤系统员 / Microfil 过滤系统 - 0.45 μm 滤膜
清洗剂的选择：
) 根据将要去除的残留物选择清洗剂 ) 与材料相容的 ) 安全，无危害性的 ) 经济实惠的 ) 对环境无冲击的 ) 无毒的 ) 对去除微生物有效的 ) 本身非常容易去除 ) 低发泡的 ) 应该是控制的配方
) 产品配方与生产工艺必须经过评估，确定需清洁的残 留物。
) 生产过程中所有设备都需被评估并标示出每个设备需 清洗的残留物。
) 当多种产品的生产使用同一设备时，应确定最难去除 的组分。
) 说明设备组成的材质，特别是与产品接触的部分。 ) 说明设备的结构，列出取样点及取样方法，可用图示
表示。
设备清洗需要说明（2）：
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FDA清洗验证检查标准：
) 检查其科学数据能否证明系统稳定一致 地达到预期目的，系统结果稳定地符合 预先制定的标准。
FDA清洗验证的要求通则：
) 建立书面标准操作程序（SOP） ) 必须建立书面的清洗方法验证通则 ) 清洗方法验证通则要规定执行验证的负责人、
批准验证工作的负责人、验证标准（合格标 准）、再验证时间 ) 制订专一特定的书面验证计划 ) 记录严正结果 ) 最终的验证报告
设备清洗和清洁验证
FDA（CGMP）： 21CFR-Parts 210＆211
) 211.67 设备清洁和维护
间隔一定时间应该对设备和用具清洗、维护 和消毒，防止可能的故障和污染。改变药品 安全性、均一性、效价、质量或纯度。
欧盟GMP:
) 336 生产设备的设计必须容易进行彻底清
洁，必须按照详细的书面操作规程进 行清洁，并储存在清洁干燥的条件下。 ) 337 洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在