药剂学：第五节纳米粒与亚微粒的制备技术

合集下载

纳米粒子的制备方法

纳米粒子的制备方法1 物理方法物理方法是制备纳米粒子的典型方法，其中蒸发凝聚法和机械粉碎发是两种较早期及常用的方法。

1.1 蒸发凝聚法蒸发凝聚法是一种早期的制备纳米粒子的物理方法。

它是在高真空条件下，将金属原料加热、蒸发，使之成为原子或分子，再凝聚生成纳米粒子。

蒸发凝聚过程一般不伴有燃烧之类的化学反应，是纯粹的物理过程。

其原料的蒸发方式包括等离子体蒸发、激光束加热蒸发、电阻蒸发、电弧放电加热蒸发、电子束加热蒸发、高频感应电流加热蒸发、太阳炉加热蒸发等。

蒸发法所得产品的粒径一般为5～100nm，再经过真空蒸馏、浓缩，可以在短时间内制得平均粒径为3nm的粒子。

蒸发凝聚法的主要特点是制备的纳米粒子纯度高、粒度分布窄、结晶性好、表面清洁、粒度易于控制等。

1.2 机械粉碎法机械粉碎是指在粉碎力的作用下，固体料块或粒子发生变形进而破裂，产生更微细的颗粒。

常见的基本粉碎方式包括剪碎、压碎、冲击粉碎和磨碎。

一般的粉碎作用力都是几种粉碎力的组合。

理论上，固体粉碎的最小粒径可达10～50 nm。

然而目前的机械粉碎设备与制作工艺很难达到这一理想值。

粉碎极限受物料种类、粉碎方法、粉碎工艺条件、机械应力施加方式、粉碎环境等因素的影响。

机械粉碎也用于纳米粒子制备过程，比较典型的纳米粉碎技术有：气流磨、搅拌磨、振动磨、球磨和胶体磨等。

其中，气流磨是利用高速气流或热蒸气的能量使粒子相互冲击、碰撞、摩擦从而被较快的粉碎。

气流磨的技术发展较为迅速，20世纪80年代德国Alpine公司开发的流化床逆向气流磨可将较高硬度的物料粒子粉碎，产品粒度达到了1～5 μm。

降低入磨物的粒度后，可以得到平均粒度1μm的产品，也就是说，产品的粒径下限可达到100 nm以下。

除了产品粒度微细以外，气流粉碎的产品还具有粒度分布窄、粒子表面光滑、形状规则、纯度高、活性大、分散性好等优点。

因此，气流磨引起了人们的普遍重视，其在陶瓷、磁性材料、医药、化工颜料等领域具有广阔的应用前景[2-4]。

【药剂学】第十八章微粒分散系统的制备技术-(3)

举例:那法瑞林/PLGA纳米球
120mg PLGA、3mg NA混悬于1.5ml水中，加混合溶剂（15ml丙酮、 0.5ml二氯甲烷），倒入抽气减压、中等速度搅拌的50ml PVA水溶液（20g/L）中，形成O/W型乳状液，丙酮迅速扩散进入水相，使水相及有机相间的界面张力明显降低；同时，界面的骚动增大了界面积，使有机相乳滴粒径进一步减小，形成纳米球大小的乳滴。丙酮进一步扩散入水相中，而水扩散入乳滴内，使聚合物沉淀。
引发剂
单体
PACA
9
（三）液中干燥法
液中干燥法：从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备亚微粒的方法。
粒径取决于形成乳滴的粒径。
PLGA/drug/DCM
10
（四）自乳化法
基本原理：在特定条件下，乳状液中的乳滴由于界面能降低和界面骚动，而形成更小的纳米级乳滴。接着再固化、分离，即得纳米球或亚微球。
• 制备方法: （熔融分散，冷却固化）
• 熔融匀化法(熔融后，70℃以上高压均质)
• 冷却匀化法(对热不稳定的药物)
13
固体脂质纳米球的特点
• 物理稳定性高 • 药物泄漏少 • 缓释性好 • 毒性低 • 易于大规模生产
14
磁性纳米粒与亚微粒的制备
• 先制备磁流体 • 再制备含药磁性纳米粒或
亚微粒
External Magnetic fields Tissue
例：放线菌素D磁性亚微球
(1)先制备磁流体，
(2)在磁流体中加入药物与氰基丙烯酸异丁酯单体，超声3h，通过磁场分离得磁性亚微球，粒径约220nm.
小鼠体内试验表明，肾旁加磁场时肾浓度提高3倍，肝浓度降至1/3。
15
纳米粒与亚微粒的修饰

纳米粒的制备

纳米粒的制备摘要：近些年纳米技术发展很快，应用于各个领域。

纳米材料是纳米科技的基础，而纳米粒的制备又是纳米材料研究领域的最基本的工作。

载药纳米微粒是一种新型的药物缓释制剂，可增强药物的稳定性，延长药物的作用时间，从而提高药物疗效[1]。

纳米粒的制备方法很多，本文就近些年来的常用方法做一综述。

关键词：纳米粒制备纳米药物主要是将药物的微粒或将药物吸附包裹在载体中, 制成纳米尺寸范围的微粒, 再以其为基础制成不同种类的剂型。

聚(乳酸-羟基乙酸)( PLGA)和聚乙二醇( PEG)具有良好的生物相容性, 由两者形成的嵌段共聚物目前已被广泛用作药物载体材料[2,3]。

目前，纳米粒的制备方法主要分3大类：机械粉碎法、物理分散法、化学合成法[4]。

1 机械粉碎法机械粉碎法利用机械将物质粉碎成纳米级的粒子。

除改进传统的机械粉碎设备(如振动球磨、气流粉碎机等)外，还开发了新机械粉碎技术, 如高压均质法- 气穴爆破法、超临界流体- 液膜超声技术等。

机械球磨法以粉碎与研磨为主体实现粉末纳米化，可制备纳米纯元素和合金。

1970年，美国INCO公司的Benjamin为制备Ni基氧化物粒子弥散强化合金而研制成机械合金化法。

该法工艺简单，制备效率高，能制备出常规方法难以获得的高熔点金属合金纳米材料。

近年来，发展出助磨剂物理粉碎法及超声波粉碎法，可制得粒径小于100nm的微粒。

鞠宝玲等[5]利用球磨机研磨, 制得粒径为50nm 左右的四君子汤纳米制剂。

高压均质法- 气穴爆破法是在高压下，将微粉化药物与表面活性剂溶液挤出孔隙。

被挤流体在孔隙中的动压瞬间极大地增加, 在挤出孔隙时，静压迅速减小, 产生气穴现象和爆裂,而这种气穴现象和爆裂，足以使药物微粉进一步崩碎。

2 物理分散法目前, 常用的物理分散法有: 双乳化剂蒸发法、乳化- 溶剂挥发法、溶剂扩散法、高压乳匀法、逆向蒸发法、熔融分散法和溶剂蒸发法等。

2.1 双乳化剂蒸发法黄颖烽等采用双乳化剂蒸发法制备阿霉素纳米粒[6]，将浓度为2mg/ml的阿霉素溶液加入浓度为20mg/ml的DEX-PLA二氯甲烷溶液中，超声乳化后加入10ml的1%的PVA溶液，继续超声乳化后，室温下用磁力搅拌，挥发出有机溶剂，离心取上清液，过滤冷冻干燥得固体样品。

亚微米纳米颗粒的制备及其光学性质研究

亚微米纳米颗粒的制备及其光学性质研究近年来，随着纳米技术的不断发展，纳米材料的研究已成为一个热门领域。

亚微米和纳米颗粒是研究领域中的热点之一，因为它们具有独特的物理和化学性质。

本文将探讨亚微米和纳米颗粒的制备方法以及它们的光学性质研究。

一、亚微米和纳米颗粒的制备制备亚微米和纳米颗粒通常有两种方法：化学方法和物理方法。

1. 化学方法化学方法是制备亚微米和纳米颗粒的常用方法，主要包括溶胶-凝胶法、水滴反应法、浸渍法、沉淀法、微乳法、水热合成法等。

其中，溶胶凝胶法是一种常用的方法。

该方法是将金属离子与羟基化合物在液相中进行水解、凝胶化和热处理，最终形成亚微米和纳米颗粒。

这种方法的优点是简单易行、操作方便，并能够精确控制颗粒的尺寸和形状。

2. 物理方法物理方法是制备亚微米和纳米颗粒的另一种方法。

主要包括机械法、离子束刻蚀法、光刻制备法以及电子束制备法等。

其中，电子束制备法是制备亚微米和纳米颗粒的一种常用方法。

该方法是将高能电子束照射在金属或半导体样品表面，通过产生电离能进行加工，最终形成亚微米和纳米颗粒。

这种方法的优点是能够精确控制颗粒的尺寸、形状和密度，以及生产成本低。

二、亚微米和纳米颗粒的光学性质研究亚微米和纳米颗粒的光学性质研究是当前热门领域之一。

亚微米和纳米颗粒在光学上表现出一些独特的性质，如局域表面等离子共振，表面等离子振荡、弛豫等。

局域表面等离子共振（LSPR）是亚微米和纳米颗粒的一种光学现象。

该现象是由于电子在纳米颗粒的表面振荡，使部分光子被吸收并产生共振。

这种共振将会增强电磁场，而颗粒表面的电荷会受到影响，从而产生色散和吸收峰。

LSPR已经在物理和生物领域中得到了广泛应用，如荧光标记、分子传感器以及光学波导器件等。

此外，亚微米和纳米颗粒的光学性质还包括玻色爱因斯坦凝聚、表面等离子振荡和弛豫效应等。

这些现象不仅在基础物理研究中有重要应用，还可以应用于生物医学成像以及传感器等领域。

三、结论通过上述内容的阐述，我们了解了亚微米和纳米颗粒的制备方法以及它们的光学性质研究。

第十八章微粒制备技术(2)

用含有PEG的嵌段共聚物制备PEG修饰的亚微球，不易被调理素识别，可延长在血循环中的滞留时间。
2、表面电荷修饰亚微粒紫杉醇PLGA亚微粒表面带负电，与阳离子表
面活性剂DMAB混合超声，通过物理吸附作用，使亚微粒表面带正电，可增加对血管壁(带负电荷)的吸附，从而提高药效。
12
六、纳米粒与亚微粒的修饰
5、pH敏感纳米粒与亚微粒
13
七、纳米粒与亚微粒的工艺研究
1、灭菌高温可引起纳米粒与亚微粒注射剂的不稳定。煮沸灭菌、辐射灭菌、过滤灭菌、无菌操作等。
2、冷冻干燥水溶液中不稳定：降解、聚集、药物泄漏等，
冷冻干燥后可提高其稳定性。冻干保护剂：葡萄糖、甘露醇、乳糖、氯化钠等再分散性、粒径
14
第十八章
微粒制备技术(2)
中山大学药学院
徐月红
本章导读
各种微粒技术的概念、特点各种微粒技术的制备工艺各种微粒技术的评价处方举例
第一节纳米粒与亚微粒
一、概述
微粒：1-250 m 亚微粒：100－1000 nm亚微囊、亚微球纳米粒：10－100 nm 纳米囊、纳米球
药物制成纳米粒、亚微粒后，可改变体内的药动学性质：对肝、脾、骨髓等部位具有被动靶向性；结合磁性粒子，可实现物理主动靶向作用；可浓集于肿瘤组织；可提高蛋白、多肽类药物的稳定性；
载药量 = 纳米粒的总重量
100%
纳米粒内含药量包封率＝纳米粒内含药量 + 未包封的药量 100%
18
九、纳米粒与亚微粒的质量评价 5、药物释放速率
按药典“释放度测定”要求也可用薄膜透析管进行突释：要求0.5 h内释放量低于40%
6、稳定性考察
7、有机溶剂残留

药剂学——制剂新技术

药剂学——制剂新技术要点1.缓释、控释制剂2.迟释制剂3.固体分散体4.包合物5.聚合物胶束、纳米乳与亚微乳6.纳米粒与亚微粒7.靶向制剂8.透皮给药制剂一、缓释、控释制剂1.特点缓释：缓慢非恒速控释：缓慢恒速或接近恒速①减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性②血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用③增加药物治疗的稳定性④减少用药总剂量，小剂量大药效2.不适合制备缓、控释制剂的药物（制剂设计——药物选择）①剂量很大：>1.0g②半衰期很短或很长：t0.5＜1h或>24h③药效激烈④溶解度小、吸收无规则或吸收差⑤不能在小肠下端有效吸收⑥有特定吸收部位3.缓控释制剂载体材料1）阻滞剂：脂肪类、蜡类（疏水性强）2）骨架材料①亲水凝胶：天然胶（藻琼）、纤维素衍生物（CMC-Na、MC、HPMC、HEC）、非纤维素多糖类（甲壳素、卡波姆）、高分子聚合物（PVP、PVA）——形成凝胶屏障②生物溶蚀：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单甘油酯③不溶性：EC、无毒聚氯乙烯、硅橡胶3）包衣材料不溶性：醋酸纤维素（CA）、EC肠溶性：纤维醋法酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、丙烯酸树脂（Eudragit L/R）4）增稠剂延长口服液体制剂疗效——明胶、聚维酮（PVP）、羧甲基纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）4.缓控释制剂释药原理溶出：溶解度↓，溶出速度↓扩散：包衣膜微囊骨架植入乳溶蚀与溶出、扩散相结合渗透泵：渗透压为动力，零级释放离子交换作用：药树脂QIAN：溶散是胜利5.缓控释制剂给药时间的设计①吸收部位主要在小肠：12h 1次②小肠、大肠都有吸收：24h 1次③ t1／短，治疗指数小的药物：12h 1次④ t1／长，治疗指数大的药物：24h 1次缓控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的80%～120%范围内6.体外释放度试验缓控释制剂、水溶性药物制剂：转篮法难溶性药物制剂：桨法小剂量药物：小杯法小丸剂：转瓶法微丸剂：流室法二、迟释制剂在规定释放介质中不立即释放药物1.口服定时释药系统（择时释药系统）渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统、柱塞型定时释药胶囊2.口服定位释药系统胃定位，小肠定位、结肠定位3.结肠定位释药系统（OCDDS）的优点①提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变；②避免首过效应；③有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；④固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达20～30小时。

药剂学自学考试大纲

《药剂学》自学考试大纲考试说明《药剂学》课程自学考试大纲为药学专业（独立本科）课程考试大纲，该大纲是个人自学、社会助学和国家考试命题的依据。

使用教材：《药剂学》，崔福德主编，人民卫生出版社，2007年版。

本课程为闭卷考试。

第一篇药物剂型概论第一章绪论第一节药剂学的概念与任务（略）第二节药剂学的分支学科了解：工业药剂学，物理药剂学，药用高分子材料学，生物药剂学，药物动力学，临床药剂学的概念。

第三节药物剂型与DDS了解：药物的传递系统（DDS）第四节辅料在药物制剂中的应用（略）第五节药典与药品标准简介（略）第六节 GMP、GLP与GCP了解：GMP、GLP与GCP GMP内容。

掌握：GMP、GLP与GCP中英文表达内容。

第七节药剂学的沿革和发展（略）第二章液体制剂（略）第一节概述（略）第二节液体制剂的溶剂和附加剂了解：增溶剂，助溶剂，潜溶剂，防腐剂。

第三节低分子溶液剂（略）第四节高分子溶液剂（略）第五节溶胶剂了解：溶胶剂的稳定性及其影响因素掌握：溶胶的构造和性质第六节混悬剂（略）第七节乳剂了解：乳剂的形成理论第八节不同给药途径用液体制剂一般了解：搽剂，涂膜剂，洗剂，滴鼻剂，滴耳剂，含漱剂，滴牙剂，合剂。

了解：溶液剂，芳香水剂，醑剂，酊剂，甘油剂，涂剂，第九节液体制剂的包装与贮存（略）第三章灭菌制剂与无菌制剂第一节概述一般了解：灭菌与无菌技术了解：空气净化技术，冷冻干燥设备重点掌握：冷冻干燥冷冻干燥原理及曲线第二节注射剂(略)第三节注射剂的制备掌握：原水的处理方法及原理了解：典型注射剂处方与制备工艺分析第四节输液了解：典型输液处方及制备工艺分析第五节注射用无菌粉末一般了解：典型冻干无菌粉末处方及制备工艺分析了解：注射用无菌分装产品、注射用冻干制品的概念及特点。

掌握：无菌分装工艺中存在的问题及解决办法。

重点掌握：冻干无菌粉末的制备工艺，冻干燥中存在的问题及处理方法第六节眼用制剂一般了解：眼用液体型制剂的制备了解：滴眼剂的定义及质量要求掌握：眼用药物的吸收途径及影响吸收的因素。

1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。

解决长期放置物理稳定性的方法：
冷冻干燥：加入冻干保护剂
纳米粒与亚微粒的质量评价
形态、粒径及其分布再分散性包封率与渗漏率突释效应有机溶剂残留量
第六节脂质体的制备技术
脂质体（Liposomes）：磷脂分散在水中自然形成微型囊泡，每层囊壁均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种类似生物膜结构的小囊泡（Vesicle）称为脂质体。
和胶束的区别：胶束是单分子层
脂质体的分类
小单室脂质体（single unilamellar vesicles, SUVS）：一般粒径小于200nm，
大单室脂质体（large unilamellar vesicles, LUVS）：粒径在200～1000nm之间，
多室脂质体的粒径（multilamellar vesicles, MLVS）：在1μm至5μm之间。
阿霉素（17.3h）、阿霉素脂质体（69.3 ）设计具有不同半衰期的脂质体
脂质体的体内作用特点
降低药物的毒性
药物包裹在囊泡中，可降低刺激性减少药物在心脏和肾脏中的累积量
保护药物，提高稳定性
封闭结构分子聚集体
制备方法
基本步骤：
磷脂、胆固醇等脂质与所要包裹的脂溶性物质形成脂质薄膜
脂质体的双层结构与生物膜相似集中于网状内皮系统，70%~89%集中于肝、
脾，例：抗肝利什曼原虫药脂质体在肝脏中浓度可提高200~700 物理化学靶向性（pH、温度），主动靶向性（配体）
脂质体的体内作用特点
缓释性：将药物包封于脂质体内，可以减少肾排泄和代谢而延长药物在血液中的滞留时间，使药物在体内缓慢释放。
脂质体的理化性质
脂质体膜的物理性质与介质温度有密切关系。
相变温度（phase transition temperature）：
当升高温度时，脂质双分子层中酰基侧链从有序排列变为无序排列，这种变化会引起脂膜物理性质的一系列变化，可由“胶晶”态变为“液晶” 态，膜的横切面增加，双分子层厚度减小，膜流动性增加，这种转变时的温度称为相变温度
加入胆固醇，流动性降低。
脂质体荷电性
含酸性脂质，如磷脂酸（PA）和磷脂酰丝氨酸（PS）等的脂质体荷负电，
含碱基（胺基）脂质，例如十八胺等的脂质体荷正电，
不含离子的脂质体显电中性。脂质体表面电性对其包封率、稳定性、靶器官
分布及对靶细胞作用影响较大。
脂质体的体内作用特点
体内分布靶向性和细胞亲和性
SLN的制备方法（3）纳米乳法：先将熔融的高熔点脂质
加入磷脂、助乳化剂与水制成纳米乳，再将纳米乳倒入冰水中冷却即得。
关键是选用恰当的助乳化剂。助乳化剂分子长度应约为乳化剂的一半，通常是药用短链醇或非离子型表面活性剂。
纳米粒与亚纳米粒的稳定性
灭菌：三种方法可供选择，煮沸灭菌、射线灭菌和过滤灭菌，需测定灭菌后纳米粒的质量是否变化。
SLN的制备方法（1）熔融-匀化法（经典方法）：即将药
物与熔融的脂质混合，然后分散至含表面活性剂的分散介质中，成初乳，在70℃以上高压乳匀机里匀化，冷却后即得粒径小、分布窄的脂质纳米粒。
SLN的制备方法（2）冷却-匀化法：将脂质加热熔融后与
药物混合并冷却，然后与液氮或干冰一起研磨，之后和表面活性剂溶液在低于脂质熔点5~10℃的温度进行多次高压乳匀机匀化。此法适用于对热不稳定的药物。
使脂质分散在含有需要包裹的水溶性物质的水溶液中形成脂质体
纯化形成的脂质体对脂质体进行质量分析
常用和主要制备方法
薄膜分散法又称干膜（分散）法（TFV）：
将磷脂等膜材溶于适量的氯仿或其它有机溶剂中，脂溶性药物可加在有机溶剂中，
在减压旋转下除去溶剂，使脂质在器壁形成薄膜后，加入含有水溶性药物的缓冲溶液，进行振摇，则可形成
脂质体的组成和结构
脂质体由磷脂为膜材及附加剂组成。磷脂为两性物质，含有亲水的磷酸基和季
铵盐基，疏水的烃基（两个）。附加剂：胆固醇、十八胺、磷脂酸等
改变脂质体的包封率、体内外稳定性、体内分布等其他相关参数。
R1、R2：C12~C18
X：含羟基的含氮化合物
胆固醇
像“缓冲剂”一样调节膜结构“流动性”
固体脂质体纳米粒的制备
固体脂质体纳米粒(solid lipid nanospheres, SLN )：系指以生理相容的高熔点脂质为骨架材料制成药物分散在骨架材料中的纳米球。
SLN的特点
SLN既具有聚合物纳米球的物理稳定性高、药物泄漏少、缓释性好的特点，又兼有脂质体毒性低、易大规模生产的优点。
脂质体膜的半透性
在水和有机溶剂中均有良好溶解度的分子，易过膜
极性分子（如葡萄糖和高分子化合物）跨膜慢电中性小分子跨模快荷电离子：质子和羟基离子跨模快；钠钾离子
跨膜慢。
脂质体膜的流动性
相变温度时膜的流动性增加，药物释放速率加快
胆固醇可调节膜的流动性—流动性缓冲剂低于Tc，加入胆固醇则流动性增加；高于Tc，
大多层（Large multilamellar）脂质体，其粒径范围约1~5μm。
超声分散法薄膜-振荡分散法薄膜-匀化法薄膜-挤压法
逆向蒸发法：
将磷脂等膜材溶于有机溶剂，如氯仿、乙醚等，加入待包封药物的水溶液（水溶液：有机溶剂 =1∶3～1∶6）进行短时超声，直至形成稳定的 W/O乳剂。
有利于药物的吸收和提高药物的生物利用度
可制成骨架型缓释制剂可制成靶向制剂改变药物的膜转运机制物理稳定性高，便于加热和贮存
应用
作为抗肿瘤药物的载体提高抗生素和抗真菌、抗病毒药物治疗
细胞内致病原感染的功效口服多肽、蛋白质、疫苗及酶类药物的
载体作为粘膜给药载体
制备方法
天然高分子凝聚法乳化聚合法液中干燥法自动乳化法
第五节纳米粒与亚微粒的制备技术
概念
纳米粒：由高分子物质组成，粒径在 10~100nm范围，药物可以000nm
药物制成纳米粒后
可以隐藏药物的理化特性可以使药物的分布依赖于载体的理化性
质可调整药物在体内的分布与吸收
纳米粒的特性

药剂学：第五节 纳米粒与亚微粒的制备技术