NO供体 药物
作 用
• Molstdomine具扩张血管作用
–能轻度降低血压，减少心脏血流量，减轻心脏负荷 –扩张冠状动脉改善心肌血液循环，增加运动耐受量 –作用迅速且持久
• 舌下给药后2-4min即可起效������ • 持续有效时间为6-7hr，������ • 疗效可靠，首过效应较低
—威廉.斯蒂尔 –辉瑞执行总裁
NO供体药作用机制
鸟苷酸环化酶 GTP cGMP 激活 cGMP蛋白激酶 肌凝蛋白
去磷酸轻链 去磷酸化
NO
NO供体
肌凝蛋白
血管松弛扩张
缓解心绞痛等疾病
硝酸甘油
Nitroglycerin
ONO2 O2NO ONO2
理化性质
• 在中性和弱酸性条件下相对稳定 • 在碱性条件下迅速水解
–包括有机硝酸酯类和有机亚硝酸酯类 –亚硝酸硫醇酯等
• 早在1867年，亚硝酸异戊酯先引入临床 • 需吸入给药，副作用较大
其他甘油酯药物
吗多明
• MolstdomineFra bibliotek结构特点
• Molstdomine的化学结构为
– 斯德酮亚胺（sydnonimine） – 1，2，3-恶二唑的衍生物
体内代谢
第五节 NO供体药物
NO Donor Drugs
NO供体药物
• 一氧化氮（NO）是一种重要的执行信使 作用的分子
– 八十年代中期发现确定
硝酸甘油的作用机制
• 分解出一氧化氮（NO） • 扩张气管平滑肌 • 推测：
–许多内源性物质通过NO起作 用 —（穆拉德，1977）
ONO2 O2NO ONO2
作用
• 比Nitroglycerin作用优越
– 无头痛、眩晕等中枢副作用
• Molstdomine还有抗血小板聚集的作用
– 可预防血栓的形成
主要学习内容
• 重点药物
–硝酸甘油������
• NO供体药物的作用机制
• 18000篇论文研究NO（1993--1998） • 在血管内皮细胞中存在一氧化氮合成酶 （NOS） • NO的重要性
– 糖尿病、高血压、癌症、毒瘾、中风、肠炎、 学习障碍、休克、晒伤、厌食…
VIAGRA
创新与制药
• 不断地发现，开发新药， 并把他们商业化，这就 是辉瑞赖以生存发展的 生命之泉
– 其产物分别为醇、烯类化合物和醛
ONO2 O2NO ONO2
鉴定反应
• 加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢 钾加热生成恶臭的丙烯醛气体
临床应用
• 治疗心绞痛 • 也能治疗哮喘、胃肠道痉挛
– 但这种情况并不多见 – 能引起偏头痛
• 药物代谢动力学特点
– 吸收快，起效快
有机硝酸酯类
• 经典的血管扩张剂
内皮舒张因子
• 乙酰胆碱有时收缩血管，有时扩张血管？
–--菲奇特戈猜想
• 在内皮完整的情况下，乙酰胆碱能扩张血管
–未知的信号分子 –称内皮舒张因子（EDRF） —（菲奇特戈，1980）
NO 即 内皮舒张因子
• NO，是一种活性很强的物质，可以有效 地扩张血管降低血压
–（伊格纳罗，1986）
NO的作用
药理学g04-5第五节 NO供体药物
体内代谢
作用
..Molstdomine具扩张血管作用 – –能轻度降低血压，减少心脏血流量，减轻心脏负荷 – –扩张冠状动脉改善心肌血液循环，增加运动耐受量 – –作用迅速且持久
..舌下给药后2~4min即可起效 ..持续有效时间为6~7hr， ..疗效可靠，首过效应较低
作用
..比Nitroglycerin作用优越 – –无头痛、眩晕等中枢副作用
硝酸甘油
CO2
甘油二硝酸酯 甘油单硝酸酯
甘油 极性化合物
尿液、胆汁 糖原、蛋白质、脂质、核苷
排出体外
应用及不良反应
经典的血管扩张药，主要用于心绞痛 药物代谢动力学特点
– –吸收快，起效快 可能引起偏头痛 耐受性
二、非硝酸酯类药物－吗多明
Molsidomine 1,2,3-恶二唑的衍生物（斯德酮亚胺结构） 需在体内代谢后才能释放出NO分子
鸟苷酸环化酶
NO
NO供体
GTP
cGMP 激活
cGMP蛋白激酶
肌凝蛋白
去磷酸轻链肌凝蛋白
•在一定条件下释放得到外源性NO分子 • 为治疗心绞痛的主要药物
血管松弛扩张
缓解心绞痛等疾病
分类
硝酸酯类和亚硝酸酯类：硝酸甘油 非硝酸酯类：吗多明
一、硝酸酯及亚硝酸酯类 Nitrates and nitrites
硝酸酯及亚硝酸酯类 Nitrates and nitrites
钙拮抗剂 Calcium antagonists
-受体阻断剂 -Blockers
..重点药物 – –硝酸甘油
..NO供体药物的作用机制 NO供体药的分类及代表药
主要学习内容
简述NO Donor Drug扩血管的作用机制。 写出硝酸甘油的结构及用途。
no供体药物名词解释
no供体药物名词解释供体药物是指通过捐献人体组织或器官获得的药物，常见的包括供体器官、供体细胞、供体血浆等。
首先，供体器官是指由符合器官捐献条件的人捐献的生命体器官，包括心脏、肝脏、肾脏、肺脏、胰腺、小肠等。
供体器官捐献可以拯救有生命危险的患者，为他们提供新的器官以替代病变或功能衰退的器官，重建正常生理功能。
供体器官需要进行严格的配型，以确保移植后的器官能被患者的免疫系统接受，减少移植排斥反应的发生。
供体器官移植是一项高风险的手术，需要细致的手术技巧和术后的护理，对于患者来说具有重要的医疗价值。
其次，供体细胞是指从捐献者的身体中获取的细胞，包括造血干细胞、免疫细胞和肌肉干细胞等。
供体细胞可以用于造血干细胞移植、免疫细胞治疗和肌肉干细胞移植等治疗。
造血干细胞移植是一种常见的治疗血液系统疾病的方法，例如白血病、淋巴瘤等。
免疫细胞治疗是利用供体的免疫细胞来识别和杀死癌细胞，常见的是CAR-T细胞疗法。
肌肉干细胞移植可以用于修复肌肉组织的损伤，治疗肌肉疾病，如肌无力等。
此外，供体血浆是指从供体的血液中提取血浆，血浆中含有各种重要的生化成分和抗体。
供体血浆可以用于制备血浆制品，如凝血因子、免疫球蛋白等。
凝血因子是治疗出血性疾病的重要药物，免疫球蛋白则可以用于提供抗体，增强免疫功能。
供体药物对于患者来说，具有重要的医疗意义。
它们可以替代病变或功能衰退的组织或器官，恢复正常生理功能。
然而，在使用供体药物时也需要注意供体的匹配和质量，以确保安全及有效性，减少移植排斥反应和传染疾病的风险。
因此，需要采取严格的捐献和提取程序，配合实验室检测和临床应用，以确保供体药物的稳定供应和质量控制。
药物化学 循环系统药 NO供体药物
6
抗心律失常药
心脏的活动有一定的自律性、应激性和传导性。心律 失常是由于不正常冲动的形成及传导障碍所致。临床表 现有心动过速型、心动过缓型和传导阻滞等类型。心动 过缓型、传导阻滞型可用阿托品或异丙肾上腺素治疗。 这里介绍的抗心律失常药主要用于心动过速型的治疗。
8
ⅠA类的钠离子通道阻滞剂
奎尼丁 160
普鲁卡因胺 160
奎尼丁（Quindine）)是从天然里面提取的生物碱， 最早发现并应用于临床的化学药物。 普鲁卡因胺(Procainamide)的作用与奎尼丁相似，但 更为安全，可口服或注射给药。
9
普鲁卡因胺
160
17
பைடு நூலகம்16
有效不应期 绝对不应期: 细胞在兴奋发生的当时以及兴 奋后最初的一段时间，无论施加多强的刺激也 不能使细胞再兴奋的这段时间。 相对不应期: 在绝对不应期之后，细胞的兴 奋性逐渐回复，在一定时间内，受刺激后可发 生兴奋，但刺激强度必须大于原来的阈强度的 这段时间。 有效不应期是相对不应期和绝对不应期的总 和。
7
抗心律失常药分类
I类抗心律失常药（钠通道阻滞剂）。 IA类(膜稳定剂), 通过与心肌细胞膜上的钠通道蛋 白结合使钠通道变窄或关闭，阻止钠离子内 流； IB类轻度阻滞钠通道，使其缩短复极化，提高颤动 阈值； IC类明显阻滞钠通道，使传导减慢。 Ⅱ类抗心律失常药（β受体拮抗剂），能竞争性地与 β-肾上腺素受体结合，而产生拮抗肾上腺素或β激 动剂的效应。 Ⅲ类抗心律失常药，即延长动作电位时程的药物。 Ⅳ类抗心律失常药（钙通道阻滞剂），具有抑制钙离 子内流、降低心脏舒张自动去极化速率而使窦房结冲 动减慢的作用。
4
硝酸酯类和亚硝酸酯类 这些药物作用机制
吉大生科院的药物化学名词解释
吉大名词解释第二章1、巴比妥类药物（barbiturates agents）：具有5，5二取代基的环丙酰脲结构的一类镇静催眠药。
20世纪初问市的一类药物，主要由于5，5取代基的不同，有数十个各具药效学和药动学特色的药物供使用。
因毒副反应较大，其应用已逐渐减少。
2、内酰胺-内酰亚胺醇互变异构（lactam-lactimtautomerism）：类似酮-烯醇式互变异构，酰胺存在酰胺-酰亚胺醇互变异构。
即酰胺羰基的双键转位，羰基成为醇羟基，酰胺的碳氮单键成为亚胺双键，两个异构体间互变共存。
这种结构中的亚胺醇的羟基具有酸性，可成钠盐。
3、锥体外系反应（effects of extrapyramidalsystem，EPS）：锥体外系指在中枢锥体系以外的连接大脑皮层、基底神经节、丘脑、小脑网状结构及神经元的神经束和传导系统。
是一套复杂的神经环路。
锥体外系的反应指震颤麻痹，静坐不能、急性张力障碍和迟发性运动障碍等神经系统锥体外系的症状，常是抗精神病药物的副反应。
?4、非经典的抗精神病药物（atypical antipsychotic agents）：近年来问世的一些抗精神病药物。
和传统的吩噻嗪类和氟哌啶醇药物不同，其拮抗多巴胺受体的作用较弱，可能是产生多巴胺和5-羟色胺受体的双相调节作用，其锥体外系的副反应较少，具有明显治疗精神病阳性和阴性症状的作用。
代表药物如氯氮平。
?5、构效关系（structure-activity relationship，SAR）：在同一基本结构的一系列药物中，药物结构的变化，引起药物活性的变化的规律称该类药物的构效关系。
其研究对揭示该类药物的作用机制、寻找新药等有重要意义。
6、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin-reuptake inhibitors，SSRIS）：通过选择性的阻碍突触间隙中的神经递质5-羟色胺的再摄取，提高5-羟色胺的浓度，产生抗抑郁作用的一类药物。
药物化学名词解释
药物—特殊化学品:用来预防、治疗、诊断疾病;为了调节人体生理机能、提高生活质量、保持身体健康药物化学就是一门发现与发明科学、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞(生物大分子)直接相互作用规律得综合性学科。
先导化合物:具有特定生理活性得化合物,可作为结构修饰与结构改造得模型,从而获得预期药理作用得药物。
发现途径与方法:从天然产物得到;以现有药物作为先导化合物;用活性内源性物质作;利用组合化学与高通量筛选得到;利用计算机进行靶向筛选得到。
优化方法:采用生物电子等排体进行替换、前药设计、软药设计、定量构效关系研究。
新化学实体(NCE)在以前文献中为未报道过,并且能以安全、有效得方式治疗疾病得新化合物。
新药发现:靶分子得确定与选择,靶分子得优化,先导化合物得发现,先导化合物得优化。
ADM E:吸收、分布、代谢、排泄。
化学物既定理化性质。
脂水分配系数:药物在正辛醇中与水中分配达到平衡时得浓度比值。
P=Co/Cw。
亲水:扩散至血液体液亲脂:通过生物膜立体化学作用:几何异构,光学异构,构象异构优势构象:分子势能最低得构象。
未必未药效构象,与受体作用实际构象。
药效构象:药物与受体作用就是所采取得实际构象。
构象等效性:药物分子得基本结构不同,但可能会以相同得作用机制引起相同得药理或毒理作用,这就是由于它们具有共同得构象,即构象等效性。
代谢拮抗:设计与生物体内基本代谢物结构有某种相似度得化合物,使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物被利用,或掺入生物大分子中形成伪生物大分子,导致致死合成,影响细胞生长计算机辅助药物设计(CADD)利用计算机得快速计算功能,全方位得逻辑制断功能,一目了然得图形显示功能,将量子化学、分子力学、药物化学、生命科学、计算机图形学与信息科学等学科交叉,从药物分子得作用机制入手进行药物设计。
生物靶点:能够与药物分子结合并产生药理效应得生物大分子受体、酶、离子通道、核酸生物电子等排体:具有相似得物理及化学性质得基团或取代基产生得大致相似、相关或相反得生物活性得一种物质。
药物化学 第四章 循环系统药物 第五节 NO供体药物
谢谢！
SIN-1
NN N
N O
O2 O
NN
N + NO
非硝酸酯类药物－硝普钠
Sodium Nitroprusside 为络合物，易水解释放出NO分子 强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效
Na2[Fe(NO) (CN)5]
学习要求
重点药物 硝酸甘油
NO供体药作用机制
O2NO
ONO2 ONO2
第五节 NO供体药物
NO Donor Drugs
4 循环系统药物
NO生物功能的发现
在体外NO是污染大气形成酸雨的气体小分子 80年代中期发现：NO是哺乳动物体内一种重
要的执行信使作用的分子 活性很强，能有效地扩张血管降低血压 是一种血管内皮舒张因子（EDRF）
NO生理作用的研究
18000篇论文研究NO 92年NO被Science选为当年明星分子 美国药理学家Ignarro L.J等人因发现NO
O2NO H O
HO H O
ONO
亚硝酸异戊酯
O H
ONO2
O H
ONO2
硝酸异山梨酯 单硝酸异山梨酯
非硝酸酯类药物－吗多明
Molsidomine 1,2,3-恶二唑的衍生物（斯德酮亚胺结构） 需在体内代谢后才能释放出NO分子
O
吗 多 明O
N N+ N O
O N- O
肝 O
N N
OH-
N O NH
肌凝蛋白
去磷酸轻链肌凝蛋白
血管松弛扩张
缓解心绞痛等疾病
•在一定条件下释放得到外源性NO分子 • 为治疗心绞痛的主要药物
二、硝酸酯及亚硝酸酯类药物
硝酸甘油 硝酸异山梨酯
NO相关药物简介
cleavage of R
NO前药
Chem. Rev. 2002, 102(4): 1135−1154. ACS Chem. Biol. 2011, 6(11): 1147−1155.
NO供体型临床使用药物：
硝酸甘油
诺贝尔经过长期思考和 实践，认识到要使硝化 甘油爆炸，必须把它加 热到爆炸点（170～ 180℃）或以重力冲击。 寻求一种安全的引爆装 置正是诺贝尔为自己确 定的课题。
N
N
O O
呋咱氮氧化物
噁三唑-5-亚胺 金属-NO络合物
偶氮鎓二醇盐 Diazeniumdiolates NONOates
常见的仲胺类偶氮鎓二醇钠盐和内鎓铵盐及其在生理条件下的半衰期（0.1 M磷酸盐 缓冲液，pH 7.4，37 C）
偶氮鎓二醇盐 Diazeniumdiolates NONOates
另一项体外研究表明，低浓度的SNP（1.0 nM）能诱导HIF-1α表达下调，并抑制 线粒体呼吸，从而抑制前列腺癌PC-3细胞和膀胱癌T24细胞的侵袭。
也可用于降低血压或治疗充血性心力衰竭。
12
NO供体型临床使用药物：
硝酸甘油的剂型及临床用途
硝酸甘油的舌下给药剂型、气雾剂、软膏剂、注射剂、缓释药膜贴剂等 剂型；
舌下含片奏效相对快，避免肝脏首过效应，但药效维持时间短，一般用 于心绞痛的防治；
气雾剂起效时间比舌下含片更快（30-60s），用于心绞痛急性发作抢救； 软膏剂起效慢，但药效维持时间长，给药方便，使用过程中如出现某些
水解释放NO，激活平滑肌细胞sGC，产生cGMP从而松弛括约肌，利于排尿。 治疗阳痿，机理与西地那非（伟哥）类似，MEYHOFF. HH, British Journal of
NO供体药物简介
cGMP 激活
cGMP蛋白激酶
肌凝蛋白
去磷酸轻链肌凝蛋白
血管松弛扩张
缓解心绞痛等疾病
• NO即内皮舒张因子，是一种活性很强的物质， 可以有效地扩张血管，降低血压；
• NO供体药物在一定条件下释放得到外源性NO分 子，为治疗心绞痛的主要药物。
1. 硝酸酯及亚硝酸酯类药物
硝酸甘油 nitroglycerin
硝普钠 为络合物，容易水解，释放出NO；强力血管扩张剂， 作用迅速，5min起效。
小结
单硝酸异山梨酯的结构
2. 非硝酸酯类药物
吗多明 molsidomine
硝普钠 sodium nitroprusside
吗多明 具扩张血管作用；舌下给药后2～4min即可起效，持续 有效时间为6～7 h；疗效可靠，首过效应较低；比 Nitroglycerin作用优越，无头痛、眩晕等中枢副作用；还有抗 血小板聚集的作用，可预防血栓的形成。
H
R
ONO2
-OH
R
H +
NO3-
+ H2O
O
硝酸甘油的生物转化和代谢
硝酸甘油 CO2
甘油二硝酸酯 甘油单硝酸酯
甘油 极性化合物
尿液, 胆汁
排出体外
糖原, 蛋白质, 脂质, 核苷
其他的硝酸酯及亚硝酸酯类药物
硝酸异山梨酯 isosorbide dinitrate
单硝酸异山梨醇 isosorbide mononitrate
代表药物：硝酸甘油
理化性质
常温下为油状液体，低温固化，有一定的挥发性和吸水性，过热和光照 都会分解----避光保存。
在中性和弱酸性条件下相对稳定。
在碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇（亲核取代）、烯类化合物
药物化学循环系统药NO供体药物
磺胺类药物法
利用磺胺类药物作为起始原料， 经过重氮化、取代、还原等步骤 合成NO供体药物。
硝基芳烃法
利用硝基芳烃作为起始原料，经 过还原、重氮化、取代等步骤合 成NO供体药物。
制备流程
起始原料选择
选择合适的起始原料，如硝酸甘油、磺胺类 药物或硝基芳烃。
产物纯化
对合成的产物进行纯化，去除杂质，提高产 品质量。
心血管疾病治疗
药物化学循环系统药NO供体药物对 于心血管疾病的治疗具有重要意义， 能够扩张血管、改善心肌供血，缓解 心绞痛、高血压等症状。
预防血栓形成
这类药物通过抑制血小板聚集，有助 于预防血栓形成，降低心肌梗死和脑 梗死的风险。
药物化学循环系统药NO供体药物的历史与发展
历史
药物化学循环系统药NO供体药物的研究始于20世纪90年代，经过多年的研究和发展，已经成功应用于临床治疗 心血管疾病。
NO可以抑制血小板表面的TXA2合成酶的活性，减少TXA2的生成，从而抑制血小板的 聚集，预防血栓形成。
抗炎作用
NO具有抗炎作用，可以抑制炎症介质的产生和释放，减轻炎症反应。
药理作用机制
01
激活可溶性鸟苷酸环 化酶
NO供体药物通过释放NO，激活血管 内皮细胞中的可溶性鸟苷酸环化酶，使 细胞内cGMP水平升高，引发一系列生 物化学反应，最终导致血管舒张。
治疗效果
通过释放一氧化氮（NO）来舒张血管平滑肌， 降低血压和心肌耗氧量，改善心肌供血，缓解心 绞痛症状。
临床数据
多项临床试验表明，NO供体药物能够显著降低 心血管事件的发生率，提高患者生存率和生活质 量。
不良反应与副作用
01
皮肤反应
部分患者可能出现皮肤瘙痒、皮疹 等过敏反应。
5NO供体药物
NO供体药物
NO Donor Drugs
NO供体药物
• NO供体药物在体内释放出NO分子，具有治疗心绞痛作用 • 汽车排出的氮氧化物（NOX）有95%以上是一氧化氮，一 氧化氮进入大气后逐渐氧化成二氧化氮。二氧化氮是一种 毒性很强的棕色气体，有刺激性。
• 一氧化氮、二氧化氮等氮氧化物是常见的大气污染物质， 能刺激呼吸器官，引起急性和慢性中毒，影响和危害人体 健康。
O2NO ONO2 ONO2 OH KOH HO OH KHSO4 O
[Clinical Use]
• 治疗心绞痛，吸收快，起效快。 • 含服1-2分起效，作用时程20-30分，生物利用度80%。口服 则仅8%。
• 制剂：片剂（含）、喷雾剂、注射剂、膜剂。
• 硝酸甘油片（0．5mg×24片／瓶）3元
[Clinical Use] 起效时间3分，作用时程60分。 （硝酸甘油起效2分，作用30分）
非硝酸酯类药物 吗多明（Molsidomine）
• 1,2,3-恶二唑的衍生物 • 需在体内代谢后才能释放出NO分子
N O
N+ N O N-
O O
肝
N O SIN-1 N N O NH
OH -
吗 多 明
N O
硝酸甘油与诺贝尔
• 意大利化学家苏布雷罗
OH HO OH
HNO3 H2SO4
ONO2 O2NO ONO2
爆炸性极强，运送、使用过程中自爆
• 苏布雷罗在试验时几乎丧生，因而实验半途而废。
• 于是，制服硝酸甘油，使它成为新型炸药的任务便落在瑞典 化学家诺贝尔肩上了。 • 和炸药打交道，稍不小心，炸药就会爆炸，实验者生死难保。 1864年9月3日，诺贝尔在实验时，硝酸甘油意外爆炸，死伤 共有5人之多，连他的小弟弟也被炸死。