药物代谢动力学非线性(第五章)

• 2．对米氏方程两端取倒数后×C
• 3．采用米氏方程的等价形式
• 4．生物半衰期法 • 由半衰期公式
5．计算机拟合法 最小二乘法对试验数据进行拟合求出Km和Vm。
• 图5－4 不同方法计算米 氏参数的示意图
第三节 非线性药物消除的个体化给药
• 个体病人的苯妥英钠浓度往往存在较大的差 异, 其原因主要为苯妥英在体内的消除为非 线性, 此外尚存在生物利用度的个体差异、 药物相互作用或未遵照医嘱服药等。因而苯 妥英钠浓度往往需要进行监测。 • 1．根据用药后的非线性动力学方程
• 三、非线性药物动力学的鉴别方法 • 1．LogC—t图形观察法 • 药物静注后，作logC—t图，若呈明显的上凸 曲线可考虑为非线性动力学，若为直线或下 凹曲线则可初步判断为线性动力学，见图5-2 所示。
图5-2 非线性动力学与线性动力学的logC-t图比较
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• 2．面积法 • 对同一受试者给予不同的剂量，分别计算 AUC值，若AUC与X0间呈比例，说明为线 性，否则为非线性。若AUC随剂量增加较 快，可考虑为非线性消除；若AUC随剂量 增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为 吸收出现饱和，即非线性吸收。如图5-3所 示。
• 四、药物的非线性结合研究 • 除了对吸收和代谢方面的研究外，最近也 注意到了蛋白结合引起的非线性代谢。如 对一种新的青霉素类药物MK-826在大鼠和 猴身上实验时，将剂量从10 mg/kg提高至 180mg/kg时，其总体清除率提高了5倍， 但根据血浆中游离药物浓度计算出的清除 率则不随剂量变化。作者推断该现象是由 于药物与血浆蛋白的非线性结合所致。
非线性消除的动力学特征
• 1．当剂量或浓度较低时，C<<Km, 此时米氏方程
分母中的C可以忽略不计，则上式可简化为
此时相当于一级过程。由图5-1可见，低浓度时logC-t为一直线。
• 2．当剂量或浓度较高时，C》Km • 分母中的Km可以忽略不计，则（5-1）式简化为
此时相当于零级过程，由图5-1可见，高浓度时logC几乎不随t变 化，原因是酶的作用出现饱和，此时t1/2与初浓度成正比关系
• 3、利用双倒数公式：
第四节 非线性药物吸收
• 药物的吸收过程至少有两三种机制参与，被动扩 散和主动转运。而主动转运又分为主动吸收和主 动外排。大多数药物的吸收是通过在小肠粘膜的 被动扩散进入到血液的；一部分药物的吸收是靠 主动转运完成的，如β内酰胺类抗生素和ACE抑 制剂依那普利等可通过肠粘膜上皮细胞腔面的寡 肽转运蛋白PEPT1的摄取而得到吸收；另一些药 物在进入肠粘膜上皮细胞或血液后又通过P-gp或 MRP等转运蛋白分泌至肠腔。
图5-3 线性与非线性动力学的AUC与剂量X0间的关系
• 四、t1/2和AUC与C0间的关系 • 对于单室系统，按单纯饱和过程消除的药物静注后， 血药浓度的经时过程可通过米氏方程的积分形式来 表征：
第二节 米氏参数的估算方法
• 一、对米数方程两端取倒数，
（5－14）
• 以dC/dt的倒数作图可得一条直线，从截距– 1/Vm，斜率–Km/Vm可求得Vm和Km。
即t1/2随C0而递增。
• 3．当剂量或浓度适中时，则（5-1）式不变
此时药物在体内的消除呈现为混合型。LogC-t为一曲线，见图5-1
• 二、动力学特征 • 据上所述，可将非线性药物动力学的动力学 特征总结如下： • 1．高浓度时为零级过程。 • 2．低浓度时为近似的一级过程。 • 3．消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓 度C0有关。 • 4．AUC与剂量不成比例。
• 二、其它因素引起的药物非线性消除现象 • 三、新技术在非线性药物动力学研究中的应用 • 在研究手段上也不断有新方法出现，如 HPLC / M S / M S 技 术 对 抗 H I V 药 茚 地 那 韦 （Indinavir）的非线性代谢行为进行了研究。 三组受试者在静注16mg 6原子氘标记药物 （D6）的同时，分别静注400mg、800mg、 和滴注16mg的非标记药物（D0）,结果发现 滴注D0 16mg对D6药动学几无影响，而静注 400mg, 800mg后D6的血药浓度显著增高， 且以800mg剂量为最高。
第一节 非线性药物消除
• 一、非线性药物动力学的表达方法
药物的生物转化，肾小管主动分泌及胆汁的分泌，通常 需要酶或载体系统参与，这些系统相对于底物有较高的 专属性，且能力有一定的限度，即具有饱和性，通常这 些饱和过程的动力学可以用米氏方程来表征
C指血药浓度；Vm为酶促反应的最大速率，其单位为浓度/时 间；Km为米氏速率常数，其单位为浓度，其定义为酶促反应 达到最大速率一半时的血药浓度。
• 多次给药后，体内药量不断增加，达稳态时，进入 和消除到达平衡，血为稳态水平Css。于是dc/dt=0， 则
上式经变换后可得到不同形式的方程稳态浓度 给药速率函数
当给药速率R很小, CSS速率呈线性，便随着R增加逐步呈非线 性药物R接近Rmax，达到酶饱和时，CSS急骤上升。
• 2、利用R和R/Css的关系式：
• 第五章 非线性药物动力学 • 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏 血酸，甲氧萘丙酸等）；还有一些药物以非线性的 方式从体内消除，过去发现有水杨酸、苯妥英钠和 乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有 可饱和性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具 有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常 数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent）， 此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数 如药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、 Cmax等也不再与剂量成正比变化。上述这些情况 在药动学上被称之为非线性动力学（nonlinear pharmacokinetics）。
第五节 非线性药动学的研究进展
• 一、最近发现的一些非线性消除的药物 • 近年来又有一些非线性药物代谢的新的研究报 • 静注0.2 mg/kg, 0.4 mg/kg and 0.8 mg/kg 三种 剂量的半衰期分别为0.61, 0.72 and 1.07 h，其 AUC增大的比例超过剂量增加的比例，MRT也随 剂量增加而延长，类似的情况也在抗微生物药 voriconazole，抗老年痴呆症药rivastigmine, (fluvastatin), 抗癌药表皮生长因子抗体C225、 DNA拓扑异构酶抑制剂NB-506等，和HIV-1逆转 录酶药Efavirnz等。
• 非线性药物动力学的研究对临床上一些治 疗指数较窄的药物（如苯妥英等）来说意 义非常重大，了解它们的药动学特征，有 利于避免出现药物不良反应和保证临床疗 效。 • 目前新药的药动学研究中规定，必须对药 动学性质进行研究，即研究不同剂量下药 物的药动学行为是否发生变化，有时还需 研究药物在中毒剂量下的药动学性质。