药物的分布
• 药物代谢性相互作用 典型例子
第一节 药物的体内过程
肝脏
五、药物的排泄
1、肾排泄
门
• 肾小球滤过：游离型药物均能滤过
静 脉
• 肾小管主动分泌：丙磺舒抑制青霉素的分泌
• 肾小管重吸收：尿液pH影响解离度
2、胆汁排泄
• 肝肠循环：一些药物或代谢物从肝脏经胆道排泄 进入肠道后重新吸收回到肝脏的现象。
峰浓度（Cmax） —一次给药后的最高浓度 —此时吸收和消除达平衡
血
曲线下面积（AUC）
药
单位：ngh/mL
浓 度
AUC
反映药物体内总量
Area under curve
时间 达峰时间（Tmax） 给药后达峰浓度的时间
3、生物利用度（F）
• 反映药物经血管外给药后被吸收进入血液循环的速度和程 度的指标。
• 细胞内液7.0、细胞外液7.4，弱碱性药 物容易进入细胞内，弱酸性药物相反 。
影响分布的因素
3、再分布：硫喷妥钠 4液-脑脊液、脑脊液-脑细胞 – 比一般的隔膜多一层胶质细胞，外源性药物不
易通过 – 分子量较小、脂溶性较高的药物有可能透过 – 新生儿血脑屏障发育不全；脑膜炎通透性增加 • 胎盘屏障 – 与一般毛细血管无显著差别 – 不能保护胎儿免遭外源性物质的影响
– 药时曲线出现双峰现象
– 作用时间延长
– 举例：洋地黄、吗啡、地西泮、炔雌醇、红霉 素、四环素等
3、其它排泄途径 乳汁、唾液、肺、粪便等
胆管 肠道
粪便排泄
肝肠循环
第二节 药动学参数及其应用
一、药物的时量关系和时效关系 • 时量关系：血浆药物浓度随时间的推移而
发生变化的规律。血药浓度-时间曲线即 时量曲线。 • 时效关系：药效随时间变化的规律
进一步增加 – 葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽-S-转移酶、磺
基转移酶、乙酰基转移酶
细胞色素P450酶系
• 对底物的选择性不高，CYP1、CYP2、 CYP3家族介导人体内绝大多数药物的代 谢，尤其是CYP3A。
• 个体差异大：种族、性别、年龄 • 可被诱导或抑制
– 肝药酶诱导剂：苯巴比妥、苯妥英钠、利 福平、卡马西平、灰黄霉素、地塞米松等
• 涉及Tmax 、Cmax和AUC。 • 反映药物制剂质量、与标准制剂的生物等效性
4、表观分布容积（Vd）
• 药物在体内达到动态平衡时，体内药量 与血药浓度之比。 Vd=体内药量X/血药 浓度C
• 不代表真正的容积，可反映 – 药物在体内分布的广泛程度 – 药物与组织结合的程度 – V中d；值小Vd，值表很明大药，物则主表要明分药布物于大血多浆与 组织和器官有特异性结合或发生了 蓄积，而血药浓度很低。
• 可计算产生期望血药浓度的给药剂量： X= Vd×C
血 药 浓 度
吸 收 分 布 相
时量曲线
达峰时间 峰浓度 平衡相
最低中毒浓度 安全范围
最低有效浓度
消除相
潜伏期 有效期
残留期
时间
二、药动学参数及其临床意义
1、达峰时间（Tmax）和峰浓度（Cmax） • 反映药物吸收的快慢 • 吸收速率是影响药物疗效和毒性的重要因
素
2、 血药浓度-时间曲线下面积（AUC） • 反映药物吸收程度，用于计算生物利用度
第一节 药物的体内过程 三、药物的分布
• 进入循环的药物从血液向组织、细胞间液 和细胞内的转运过程。
• 影响分布的因素：药物的理化性质、体液 pH、血浆蛋白结合率和膜通透性
1、血浆蛋白结合对药物分布和转运的影响
• 与血浆蛋白结合 D+P 膜）暂失活性
DP（不能跨
• 可逆性、饱和性、可竞争置换
2、体液pH对药物分布和转运的影响
第一节 药物的体内过程 四、药物的代谢（生物转化）
• 药物从体内消除的主要方式之一。 • 代谢①失活；代谢后活性②减弱、③增加或④不变
；代谢⑤活化；⑥毒性增加 • Ⅰ相反应（第一步）
– 氧化、还原或水解后极性增加 – 细胞色素P450酶 • Ⅱ相反应（第二步） – 结合（葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）后极性
临床药效学名词解释
临床药效学名词解释
1. 药物吸收，指药物从给药途径（如口服、注射等）进入体内
的过程。
吸收速度和程度会影响药物的起效时间和药物浓度的峰值。
2. 药物分布，指药物在体内的分布情况，包括药物在血液中的
浓度、药物在组织和器官中的分布程度等。
药物的分布会影响其在
靶组织或靶器官的药效表现。
3. 药物代谢，指药物在体内被酶系统转化为代谢产物的过程。
药物代谢通常发生在肝脏中，药物代谢的速度和途径会影响药物的
活性、半衰期和副作用。
4. 药物排泄，指药物及其代谢产物从体内被排出的过程，主要
通过肾脏的尿液排泄和肝脏的胆汁排泄。
药物排泄的速度会影响药
物在体内的停留时间和药物的清除速度。
5. 药物相互作用，指当两种或多种药物同时应用时，它们之间
可能产生的相互影响。
药物相互作用可能导致药物效果增强或减弱，甚至产生不良反应。
6. 药物剂量-效应关系，指药物剂量与其产生的效应之间的关系。
通常剂量增加会导致效应的增加，但存在剂量-效应曲线的饱和效应和剂量依赖性效应等现象。
7. 药物半衰期，指药物在体内消失一半所需的时间。
药物的半衰期决定了药物的给药频率和用药方案。
以上是临床药效学的一些常见名词解释，它们帮助我们理解药物在人体内的作用、代谢和效果，从而更好地应用和评估药物治疗的安全性和有效性。
药物的分布
脑屏障的分类
血液－脑屏障 血液－脑脊液屏障 脑脊液－脑屏障 血脑屏障是影响药物转运的关键步骤
一、药物由血液向CNS转运
转运方式：以被动转运为主 转运环境 ：pH = 7.4 影响因素：药物的理化性质（分子量、解
1.5 <0.001
0.003
几种离子型药物由血液向脑脊液转运的速度 与理化性质之间的关系
药物
5-磺基水杨酸 N-甲基烟酸胺
水杨酸 对氨基苯磺胺
美加明 奎宁
pKa 很低 很低 3.0 3.2 11.2 8.4
非离子型 血浆蛋白
透过系数
(%) 结合率(%) （P ·min-1）
0
22
<0.0001
0
影响因素
药物的蛋白结合率 胎盘膜的透过性 胎儿体内各组织屏障的成熟程度
第七节 脂肪组织分布与蓄积
蓄积 accumulation：长期连续用药时，机 体某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋 势。
产生原因：药物对该组织有特殊亲和性， 此时药物从组织游离入血的速度比进入组 织的速度慢，该组织就起了一种贮库的作 用，也可能导致蓄积中毒。
分析
镇静催眠药戊巴比妥钠的2-位氧原子被硫 原子取代后得到硫喷妥钠，其脂溶性明显 增强，给药后易透过血脑屏障迅速分布到 中枢神经系统产生作用，同时又由于其脂 溶性强，对脂肪组织的亲和力大，很快再 次分布转入脂肪组织中，使脑内浓度迅速 降低，所以硫喷妥钠作用迅速而短暂，临 床上常用作诱导麻醉。
第四节 药物的脑内分布
60
1.6
1.95
1.83
180
3.6
药物的分布
药物的分布一、概述（一）分布的概念与意义药物的分布是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各组织器官的过程。
研究药物分布的意义是：①使药物能选择性地分布到欲发挥作用的靶器官、靶组织或更理想的靶点，在必要的时间内维持一定的药物浓度，充分发挥作用后迅速排出体外，保证高度的有效性；②尽可能少地向其他非靶组织分布，使毒副作用降至最低程度，保证高度的安全性。
（二）药物的化学结构与体内分布1.组织分布于化学结构药物向组织的分布往往因为化学结构略有改变而显著不同。
如硫喷妥对脂肪组织亲和力较大，易于透过血-脑脊液屏障，故作用迅速，但又很快转入脂肪组织中使脑内浓度降低，故作用短暂。
2.存在异构体的药物，其体内分布常因异构体的构型不同产生显著差异风湿性关节炎患者口服消旋布洛芬片剂12小时后，血浆中S与R构型比例由最初的1.06上升到1.75。
关节腔滑液中S异构体的浓度约为R异构体的2倍。
布洛芬两种异构体的血浆蛋白结合能力不同，血浆与关节腔滑液中清蛋白比例不同都是造成布洛芬对映体体内分布差异的原因。
（三）药物的体内分布与药效1.分布于药效药物从血液向组织器官分布的速度取决于组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力。
药物分布到达作用部位的速度越快，起效就越迅速；药物和作用部位的亲和力越强，药效就越强且越持久；药物在靶部位停留时间越长，药效就越持久。
2.药效的判断往往根据血药浓度来判断药效。
药物作用的持续时间则主要取决于药物消除速度。
（四）药物的体内分布与蓄积1.定义长期连续用药时，机体某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积。
2.产生蓄积的原因产生蓄积的原因主要是药物对该组织有特殊的亲和性。
3.临床上有时有目的地利用药物的蓄积作用，使药物在体内逐渐达到有效浓度，再长期维持用药。
对于肝、肾功能不健全的患者，可能会造成严重后果。
（五）表观分布容积表观分布容积（V）是用来描述药物在体内分布状况的重要参数，其单位为L或L/kg。
药物的分布
五、胎儿内分布
• 胎盘构造和 胎儿血液循环
2014-4-7
32
胎盘的药物转运
影响药物通过胎盘的因素：
药物的理化性质
( 被动扩散，分子量 <600，非 解离型的脂溶性药物易透过)； (仅游离药物能通过)； ( 妊娠后期，绝大多数
药物的蛋白结合率
用药时胎盘的功能状况
药物可通过胎盘)；
药物在孕妇体内的分布特征
• 主要影响分布容积、半衰期、清除率、受体结 合量，最终导致药效和毒性的改变
四、脑内分布
1.血脑屏障概念： 脑组织对外来物质有选择的摄取的能力称为血脑屏 障（blood-brain barrier BBB）。其功能在于保护中
枢神经系统使其具有稳定的化学环境，这种较厚的脂质
屏障能够有效地阻挡水溶性和极性药物透入脑组织。 血脑屏障(BBB)的组成：1、血液-脑组织屏障；2、血液脑脊液屏障；3、脑脊液-脑组织屏障
药物
安替比林 异戊巴比妥 Vd（L/kg） 0.48～0.70 0.50～1.11
药物
萘啶酸 去甲替林
Vd（L/kg） 0.26～0.45 22.5～56.90
地西泮
生长激素
0.18～1.30
0.071～0.093
保泰松
普鲁卡因胺
0.04～0.15
1.74～2.22
肝素
胰岛素
0.055～0.059
0.054～0.112
9
细胞内液 (41%)
体液 细胞间液 (13%) 血浆 (4%)
一体重约 60kg 的人，总体液量约 36L ，其 中血浆约2.5L。
10
(58%) 细胞外液
V 不指体内含药物的真实容积，没有
04 药物的分布
如：地高辛与心脏组织的蛋白结合
3、蓄积的意义：
药物贮库 和 药物中毒（肝肾功能不全者较严重）
16
药剂教研室
四、表观分布容积
1. 定义：
在假设药物充分分布的前提下，体内全部药
物按血中浓度分布时所需体液总容积
V = D/C
（单位：L 或L/kg）
29
药剂教研室
二、药物血浆蛋白结合率的影响
药物和体内蛋白反应生成药物—蛋白质复合物的
过程称为药物—蛋白结合（drug-protein binding）
常见的结合蛋白：
白蛋白（60%）
α1-酸性糖蛋白(AGP)
脂蛋白
30
药剂教研室
（一）蛋白结合与体内分布
药物——血液循环，与血浆蛋白结合 结合型 游离型（动态平衡）
药物非特异性结合，引起特征分布
贮存方式
维持药效
积蓄中毒
43
药剂教研室
五、药物相互作用对分布的影响
药物与血浆蛋白结合的程度：
高度结合率 80%
中度结合率≌50%
竞争结合作用
低度结合率 20%
对低分布容积和高蛋白结合率的药物影响大 主要影响分布容积、半衰期、清除率、受体结合 量，最终导致药效和毒性的改变
游离型——进一步分布、代谢、排泄，呈现药理 活性 药物转运至组织的量——取决于血液中游离型药 物浓度
31
药剂教研室
（一）蛋白结合与体内分布
药物蛋白结合——可逆性，竞争性、饱和现象， 药物贮存的一种形式
游离型
动态平衡
结合型
血浆蛋白
32
药剂教研室
（一）蛋白结合与体内分布
药物的分布
二、表观分布容积
(apparent volume of distribution)
体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用“V ” 表示。可设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的 总容积。单位以“L”或“L/kg”表示
V=X/C （单位 L或L/Kg）
X：体内药物量，（g/kg ） C：血浆与组织间达到平衡后 血浆中的药物浓度，（μg/ml）
血浆蛋白结合率
K k1
[Db ]
k2 [D f ](nP [Db ])
——结合常数K值越大，药物与蛋白质结合能力越强
[Db ]
[nP]
([Db ] [Df ]) [nP] K 1 [Df ]
[Df ] K 1 [Df ] [Db ] [Df ] [nP] K 1 [Df ]
3 5
1 1
➢ 血液循环速度：
脑、肝、肾 > 肌肉、皮肤 > 脂肪组织、
结缔组织
➢ 毛细血管的通透性： 具有微孔的类脂质屏障
①药物：游离型、小分子(200~800)药物易透 过毛细血管壁，大分子透过性差
②脏器：肝 > 脑和脊髓
2.药物与血浆蛋白的结合的能力
血浆蛋白：白蛋白、1-酸性糖蛋白、脂蛋白。 ✓ 药物+ 血浆蛋白 药物-蛋白复合物 ✓ 结合是可逆过程，有饱和现象，只有游离型才能向
透血管壁
细胞膜
药物
细胞外液
细胞内
被动转运：受药物理化性质影响
透膜机制
特殊转运
• （1）大多数药物是通过被动扩散透过细胞膜 （2）葡萄糖、氨基酸等非脂溶性、大分子或 大离子药物，膜透过性差，需通过主动转运进 入细胞内。
• （3）一些高度极性的药物，通过促进扩散转 运；
药物分布
• 被动靶向：根据粒径大小控制微粒的体内分布， 达到靶向的目的 • 主动靶向： 表面修饰的主动靶向 • 连接抗体：抗原－抗体结合 • 连接糖基：半乳糖――肝靶向 甘露糖――K细胞 氨基甘露糖――肺靶向 物理化学靶向 • 磁靶向 • 热敏靶向 • pH敏感靶向
药物的脂肪组织分布
• 脂肪占成人体重的10%-30%，血管少， 转运慢 • 脂溶性高的药物易蓄积，是体内“贮 库”，可以调节药效，保护机体减轻毒 性
药物的体内分布与制剂设计
• • • • 微粒给药系统在血液循环中的命运 影响微粒给药系统体内分布的因素 长循环微粒给药系统 靶向给药系统
• 微粒给药后，首先在血液中分布，被巨噬细胞 吞噬，然后根据粒径的大小进一步转运至特定 部位 • 粒径＞7μm，“栓塞性微粒”——被肺毛细血 管截留 • 粒径＜7μm，聚集于单核－巨噬细胞系统（肝、 脾）。其中粒径＜0.2μm的纳米粒被巨噬细胞 吞噬的机会大大降低
表观分布容积V与药物实际分布V＇的关系
• 如果药物分布时不与血浆蛋白或组织结合，那 么它们将浓度均匀的分布于体液中，此时V=V‘ • 不同的药物V的下限0.041L/kg，而上限可超过 20L/kg
• 均匀分布特征药物：安替比林，V = V‘ =36L • 一些水溶性好或血浆蛋白结合率高的药物：如 水杨酸，青霉素等C血＞C组,它们大部分药物 存在于血浆中，因而V值通常较小，V＜V＇， V伊文思蓝=2.5L • 一些脂溶性高的（主要亲合脂肪组织）或组织 亲合力强的药物：如地高辛等，C血＜C组， 它们大部分将分布于组织中，因而V值较大， V＞V＇
• 人体血浆中有6％～8％的蛋白质，共60 多种，其中与dpb有关的主要有三种
结合蛋白与体内分布
• dpb不能透过管壁向组织转运，只有游离型可以 • 组织液中的总浓度与血管内游离型相似 • 总浓度不只与游离型药物浓度有关，亦与药物和 组织结合程度有关 • dpb是可逆平衡，有饱合现象，游离型与结合型 药物保持动态平衡，因而从某种意义上dpb是药 物“贮库”
药物的分布
药动学与药效学公式 药动学与药效学公式 分布,消除, 分布, 分布 消除, 剂型,剂量. 剂型, 剂型 剂量.
一般组织 D
血浆 D + P PD
作用部位 R RD + D PD
药理效应
排泄物 D+D'
表观分布容积( 第二节 表观分布容积(V) apparent volume of distribution 在药物充分均匀分布的假设 假设前 在药物充分均匀分布的假设前 提下, 提下,体内全部药物按血中同样浓 度溶解时所需要的体液总容积. 度溶解时所需要的体液总容积. 即:体内药量与全血或血浆中药物 浓度的比值. 浓度的比值.
�
习 题
体重为60Kg的病人,静脉注射给药30 的病人,静脉注射给药 体重为 的病人 g/kg后,立即测得其血药浓度为 g/ml,若 后 立即测得其血药浓度为18 若 为单室模型,求其表观分布容积及其主要分布 为单室模型, 趋势. 趋势.
表观分布容积意义: 表观分布容积意义:
评价药物分布的程度,(体液,组织) 评价药物分布的程度,(体液,组织) ,(体液
药物: 药物:游离型 结合型 血浆蛋白结合率 β : 血浆蛋白量 游离型药物量有关 与血浆蛋白量,游离型药物量有关 1)β↑→游离型↓→(剂量↑)→疗效 ) 游离型↓ 剂量↑ 2)肝病 → 蛋白↓ → β ↓ → 游离型↑ ) 蛋白↓ 游离型↑ 剂量↓ → 中毒 ?(剂量↓ ) 3)饱和性,竟争作用 )饱和性, 游离型↑ 中毒? 剂量↓ →游离型↑ → 中毒?(剂量↓ )
淋巴系统转运特点 速度慢 可避免首过作用 适合于脂肪,脂溶性药物,蛋白质, 适合于脂肪,脂溶性药物,蛋白质, 分子量在5000以上的大分子物质的 分子量在 以上的大分子物质的 转运
药物的分布
组织中的药物浓度比血液中的药物浓度低,水 溶性药物或与血浆蛋白结合率高的药物,例如 水杨酸、青霉素、磺胺等药物,主要存在于血 液中,不易进入细胞内或脂肪组织中,故它们 的VL／kg。
24
而磺胺嘧啶的蛋白结合率较低(20％-60％)， 其脑脊液浓度高达血浆浓度的40％-80％，故 在治疗流行性脑膜炎时，磺胺嘧啶常作为首 选药。
39
药物与血浆蛋白结合是一种可逆过程， 有饱和现象，血浆中药物的游离型和 结合型之间保持着动态平衡关系。
当游离型药物随着转运或消除浓度降 低时，一部分结合型药物就转变成游 离型，使血浆中和组织中的药物浓度 在一定时间内保持恒定。
19
➢ 临床上有时有目的地利用药物的蓄积作用， 使药物在体内逐渐达到有效浓度，再长期 维持用药。
➢ 但药物长时间滞留组织内的蓄积现象并不 是所期望的。当反复用药时，由于体内解 毒或排泄功能的改变，使药物在体内蓄积 过多而产生蓄积中毒。对于肝、肾功能不 健全的患者，可能会造成严重后果。
20
四、表观分布容积
29
各器官组织单位重量组织的血流量相差 十分明显，血流量丰富的组织器官中药 物分布迅速且数量多。如每分钟由心脏 L，在主动脉中血液流 动的线速度为300mm/s；在此流速下，血 液与药物溶液混合十分迅速。因此，流 经各组织器官的血流量是影响分布的一 个重要因素。
30
各脏器组织的血流量有明显不同，按血 液循环速度的不同，大致可分为： ①循环速度较快的脏器：如脑、肝和肾等； ②循环速度中等的组织：如肌肉、皮肤等； ③循环速度较慢的组织：如脂肪组织、结缔 组织等。 若以单位重量的血流量来表示，肌肉、脂肪 组织的血液循环最差，所以药物分布至肌肉 和脂肪组织的速度也最慢。
执业药师药理学知识点：药物的分布
执业药师药理学知识点：药物的分布不论哪种给药途径，药物进入血液后，再随血液运至机体各组织，称为药物的分布。
药物分布有明显的规律性：①药物首先分布于脑、心、肝、肾等血流量相对较大的器官组织，然后再分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流量相对较小的组织，这种现象称为药物再分布。
硫喷妥钠因高脂溶性，给药后快速进入脑组织，产生麻醉效应；然后向脂肪组织转运，作用消失。
②药物在体内分布是有选择性的，碘集中分布于甲状腺组织，链霉素主要分布于细胞外液，灰黄霉素以脂肪、皮肤和毛发的等组织分布较多，能沉积在皮肤角质和新生的毛发、指(趾)甲角质部分。
影响药物分布因素主要有：药物与血浆蛋白结合和体内特殊屏障等。
药物进入血液后，与血浆蛋白结合。
由于血浆中的蛋白含量相对稳定，与药物结合量有限，随着药物量增加，结合达到饱和后，再增加药量，可使血液中游离药物浓度剧增，导致药效增强，或毒性增大。
只有游离的药物才能产生药效，进行代谢和排泄，而结合型的药物起着药库的作用。
这种药库对药物疗效、作用时间有重要的影响。
药物与血浆蛋白结合选择性差，当理化性质相近的药物联合用药时，将出现与蛋白结合竞争现象。
即使两药都在正常治疗量，也可使其中的一种药物游离浓度升高。
服用双香豆素后，再服用保泰松，可使血中双香豆素游离浓度成倍增加(前者蛋白结合率为99％，后者为98％)，其抗凝作用增强，导致渗血，甚至出血不止。
在某些病理情况下，血浆蛋白减少，如肝硬化、慢性肾炎、尿毒症等，药物与血浆蛋白结合减少，游离药物增高，也易发生毒性反应。
机体有些组织对药物的通透性具有特殊的屏障作用，主要有血脑屏障(blood．brainbarrier)、血睾屏障(blood—testisbarrier)、胎盘屏障(placentalbarrier)等。
血脑屏障是血液与脑组织，血液与脑脊液，脑脊液与脑组织3种屏障的总称，前两者对药物进入脑中具有重要的屏障作用，脑毛细血管内皮细胞间链接紧密，间隙较小，基膜外还有一层星状细胞包围，只有脂溶性高或分子量小的水溶性药物可以通过被动转运，进入脑组织。