第四章 药物的分布
生物药剂学与药物动力学考试复习
生物药剂学与药物动力学第一章生物药剂学概述1、生物药剂学：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程,阐明药物的剂型因素,机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学;2、研究生物药剂学的目的：为了正确评价药物制剂质量,设计合理剂型、处方及制备工艺,为临床合理用药提供科学依据,使药物发挥最佳的治疗作用并确保用药的有效性和安全性;3、影响剂型体内过程的剂型因素药物的某些化学性质、药物的某些物理因素、药物的剂型及用药方法、制剂处方中所用的辅料的性质及用量、处方中药物的配伍及相互作用4、影响剂型体内过程的生物因素：种族差异、性别差异、年龄差异、生理和病理条件的差异、遗传因素第二章口服药物的吸收1、被动转运的特点：1从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运；2不需要载体,膜对药物无特殊选择性；3不消耗能量,扩散过程与细胞代谢无关,不受细胞代谢抑制剂的影响；4不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象；2、膜孔转运中分子小于微孔的药物吸收快,如水,乙醇,尿素,糖类等;大分子药物或与蛋白质结合的药物不能通过含水小孔吸收;3、主动转运的转运速率可用米氏Michaelis-Menten方程描述：4、主动转运的特点①逆浓度梯度转运；②需要消耗机体能量；③需要载体参与；④速率及转运量与载体量及其活性有关；⑤存在竞争性抑制作用；⑥受代谢抑制剂影响；部位特异性5、被动转运与载体媒介转运速率示意图,如右图6、胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程;7、胃空速率：胃排空的快慢用胃空速率来描述;8③食物的组成；④药物的影响;9、肝首过效应：透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后,在肝药酶作用下药物可产生生物转化;药物进入体循环前的降解或失活称为“肝首过代谢”或“肝首过效应”;10、避免首过效应的方法：答：①静脉、肌肉注射；②口腔黏膜吸收；③经皮吸收；④经鼻给药；⑤经肺吸收；⑥直肠给药;11、避免首过效应的剂型：①贴剂皮肤给药；②气雾剂和粉雾剂经呼吸道或经鼻黏膜吸收；③口腔粘附片黏膜吸收;12、肠肝循环：指经胆汁排入肠道的药物,在肠道中又重新被吸收,经门静脉又返回肝脏的现象;肠肝循环现象在药动学上表现为药时曲线出现双峰现象;13、引起肠肝循环的因素：现象主要发生在经胆汁排泄的药物中,有些由胆汁排入肠道的原型药物如毒毛旋花子苷G,极性高,很少能再从肠道吸收,而大部分从粪便排出;有些药物如氯霉素、酚酞等在肝内与葡萄糖醛酸结合后,水溶性增高,分泌人胆汁,排入肠道,在肠道细菌酶作用下水解释放出原型药物,又被肠道吸收进入肝脏;14、pH-分配假说：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数;胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与消化道pH的函数,可用Henderson-Hasselbalch方程表达：弱酸性药物：弱碱性药物：式中C u,C i分别为未解离型和解离型药物的浓度;·当酸性药物的pka值大于消化道体液pH值时通常是酸性药物在胃中,则未解离型药物浓度C u占有较大比例;·当碱性药物pka值大于体液pH值时通常是弱碱性药物在小肠中,则解离型药物浓度C i 所占比例15、评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系数K o/w16、溶出速度可用Noyes-Whitney方程描述：dC dt =DhS(C s−C)dCdt为药物的溶出速度,D未溶解药物的扩散系数,S为固体药物的表面积,h为扩散层厚度,C s为药物在液体介质中的溶解度,C为t时间药物在胃肠液或溶出介质中的浓度;17、漏槽效应：在胃肠道中,溶出的药物不断地透膜吸收入血,形成漏槽状态;18、影响溶出的药物理化性质1药物的溶解度；2粒子大小；3多晶型；4溶剂化物19、崩解时限：用来描述固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散成碎粒的过程;20、溶出速率：指在规定溶出介质中,片剂或胶囊剂等固体制剂中药物溶出的速度和程度;21、溶出速率的测定方法：转篮法、桨法、小杯法;22、溶出介质有人工胃液、人工肠液、蒸馏水;第三章非口服药物的吸收1、透皮吸收促进剂：月桂氮卓酮2、影响口腔黏膜给药制剂吸收的最大因素是唾液的冲洗作用;3、药物粒子在气道内的沉积机制：①惯性碰撞；②沉降；③扩散第四章药物的分布1、药物的分布：药物从吸收部位进入血浆后,在血液和组织之间的转运过程;2、影响分布的因素：药物的化学结构、脂溶性、对组织的亲和性、相互作用,血液循环与血管通透性,不同组织的生理结构特征等药物的理化性质和机体的生理特性表观分布容积的意义;3、表观分布容积：用来描述药物在体内分布的程度,表示全血或血浆中药物浓度与体内药量的比例关系;X表示体内药量,C表示相应的血药浓度;4、血浆中的三种蛋白质：白蛋白、α1-酸性糖蛋白、脂蛋白;5、血脑屏障：由单层脑毛细血管内皮细胞形成连续性无膜孔的毛细血管壁,细胞之间存在紧密连接,几乎没有细胞间隙;6、弱碱性药物易透过血脑屏障;7、提高药物脑内分布的方法①对药物结构进行改造；②药物直接给药；③暂时破坏血脑屏障；④利用血脑屏障跨细胞途径⑤通过鼻腔途径给药第五章药物代谢1、代谢:药物被机体吸收后,在体内各种酶以及体液环境作用下,其化学结构可发生改变的过程,又称生物转化;代谢主要在肝中进行,也发生在其他器官,如肠、肾、肺、血液和皮肤等;2、代谢的临床意义1代谢使药物失去活性；2代谢使药物活性降低；3代谢使药物活性增强；4代谢使药理作用激活；5代谢产生毒性代谢物;3、药物代谢反应的I相反应包括氧化反应、还原反应和水解反应;4、首过效应：指某些药物经胃肠道给药,在尚未吸收进入血循环之前,在肠粘膜和肝脏被代谢,而使进入血循环的原形药量减少的现象;5、影响药物代谢的因素;1生理因素：种属、种族、年龄、性别、妊娠、疾病等;2剂型因素：给药途径、剂量、剂型、手性药物、药物相互作用等;第六章药物排泄1、排泄：是指体内药物或其代谢物排出体外的过程;肾排泄是许多药物消除的主要途径;2、药物肾排泄包括肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收3、影响肾小管重吸收的因素答：①、药物的脂溶性：脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大,自尿中排泄量小;②、尿pH值和药物的pKa：对于弱酸来说,pH升高将增加解离程度,重吸收减少,肾清除率增加;对于强碱性药物,在任何尿pH范围内均呈解离状态,几乎不被重吸收,其肾清除率也不受尿pH值得影响且常较高;③、尿量：当尿量增加时,药物在尿液中的浓度下降,重吸收减少；尿量减少时,药物浓度增大,重吸收量也增多;4、肾小管的主动分泌机制：阴离子分泌机制和阳离子分泌机制5、测量肾小球滤过：以菊粉清除率为指标,可以推测其他各种物质通过肾单位的变化;6、影响药物胆汁排泄的因素：1排泄机制的影响；2水溶性的影响；3分子量的影响;第七章药物动力学概述1、隔室模型：将整个机体按动力学特性划分为若干个独立的隔室,把这些隔室串接起来构成的的一种足以反映药物动力学特征的模型;2、隔室模型的划分隔室的划分与器官、组织的血流量、膜通透性、药物与组织的亲和力等因素密切相关;只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数相似,而不管这些部位的解剖位置与生理功能如何;3、一级速率过程特点：①半衰期与剂量无关；②一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比；③一次给药情况下,尿排泄量与剂量成正比;4、零级速率过程：指药物的转运速率在任何时间都是恒定的,与药物量或浓度无关;临床上恒速静脉滴注的给药速率以及控释制剂中药物的释放速率即为零级速率过程;5、生物半衰期：指体内药量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间,以t1/2表示6、清除率：整个机体或机体内某些消除器官、组织的药物消除率,是指机体或机体内某些消除器官、组织在单位时间内消除掉相当于多少体积的流经血液中的药物;即单位时间内从体内消除的药物表观分布容积;用Cl表示,公式如下：Cl=−dX/dtC=kXC=kV-dX/dt代表机体或消除器官中单位时间内消除的药物量,X为体内药物量,V为表观分布容积,C为血药浓度;第八章单室模型1、单室模型：某些药物进入全身循环后迅速向全身各部位分布,并在血液、组织与体液之间达到分布动态平衡,即动力学上的“均一”状态,因而称为单室模型;2、静脉注射1血药浓度与时间的关系lg C=−k2.303t+lg C0k为一级消除速率常数,C0初始浓度;2基本参数k与Co的求算以上述公式的lg C对t作图,可得一直线k=C0=10ab为直线斜率,a为截距;3生物半衰期t1/2=0.693 k4表观分布容积V=X0 C0X0为静脉注射剂量;3、静脉滴注体内血药浓度C与时间t的关系1稳态血药浓度或坪浓度C ssC ss=k0 kVk0为静脉滴注速率;4、血管外给药1达峰时间t max和峰浓度C maxt max=ln k a−ln k k a−kC max=FX0Ve−kt maxk a一级吸收速率常数,F为吸收率0≤F≤1,X0给药剂量; 2血药浓度-时间曲线下面积AUCAUC=FX0 kV3残数法步骤①根据lg C-t数据,采用线性回归求得尾段直线方程ln C=−kt+ln A或lg C=−k2.303t+lg A,式中,根据斜率求得消除速率常数k、消除半衰期t1/2,根据截距求得A;②将吸收相中的时间代入尾端直线方程,求得尾端直线外推线上血药浓度值;③用外推线上血药浓度值减去吸收相中同一时间点的实测浓度,即得一系列参数浓度C.④根据根据lg C r-t数据,采用线性回归求得残数直线方程ln C r=−k a t+ln A或lg C r=−k a2.303t+lg A,从而根据斜率求得吸收速率常数k a、吸收半衰期;⑤若已知F、X0,根据A可求出V值;第九章多室模型1、α称为分布相混合一级速率常数或快配置速率常数；β称为消除相混合一级速率常数或慢配置速率常数;α和β又称为混杂参数;两者的关系有：α+β=k12+k21+k10αβ=k21k10第十章多剂量给药1、多剂量给药：指药物按一定的剂量、一定的给药间隔,经多次给药后才能达到并保持在一定的有效血药浓度范围内的给药方法;多数疾病的治疗必须采用多次给药方可达到有效治疗目的;2、多剂量函数：n为给药次数,k i为一级速率常数,τ为给药间隔时间;3、达坪分数：指n次给药后,血药浓度C n相当于坪浓度C ss的分数以f ssn表示4、平均稳态血药浓度：当血药浓度达到稳态后,在一个剂量间隔时间内t=0→τ,血药浓度-时间曲线下面积除以间隔时间τ所得的商;用C ss̀表示：5、蓄积系数：指稳态血药浓度与第一次给药后的血药浓度的比值,以R表示;6、波动百分数PF：指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差与稳态最大血药浓度比值的百分数;PF=C maxss−CminssC maxss∗100%7、波动度DF：指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差与平均稳态血药浓度的比值;8、血药浓度变化率：指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差与稳态最小血药浓度比值的百分数;第十一章非线性药物动力学1、非线性动力学特征的药物的体内过程特点1药物的消除不遵循一级动力学,而遵从米氏Michaelis-Menten方程,消除动力学是非线性的；2血药浓度和SUC与剂量不成正比；3药物消除半衰期随剂量增加而延长；4其他药物可能竞争酶或载体系统,其动力学过程可能受合并用药的影响；5药物代谢物的组成和或比例可能由于剂量变化而变化;2、米氏Michaelis-Menten方程−dC为药物在t时间的下降速率,表示消除速率的大小；V m为药物在体内消除过程中理dt论上的最大消除速率；K m为米曼常数,指药物在体内的消除速度为V m的一半时所对应的血药浓度,即当时,K m=C;十二章统计矩分析1、只要药物的体内过程符合线性药物动力学过程,都可以用统计矩分析;2、MRT：代表给药剂量或药物浓度消除掉%所需的时间;3、MDT：药物的平均溶出时间;第十三章药物动力学在临床药学中的应用1、静脉滴注给药方案的设计给药间隔第十四章药物动力学在新药研究中的应用1、生物利用度：指剂型中的药物被吸收进入体循环的速度与程度;有相对生物利用度F rel和绝对生物利用度F abst跟r分别代表受试制剂与参比制剂,iv表示静脉注射给药,X给药剂量;2、生物等效性：指一种药物的不同制剂在相同试验条件下、给以相同剂量,反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异;——以上由C_D-m整理。
第四章 药物的分布(2010.10.21)
>7μm：肺毛细血管机械截留
< 7μm：被单核巨噬细胞摄取，运送至肝、脾等 器官。 此外，微粒还会同血浆蛋白作用：
①调理素
②高密度脂蛋白
42
利用载药微粒的特性，可改变药物原有的体 内分布，达到增效和安全的目的。 阿霉素：有效的化疗药物，但心脏毒性大→制成 脂质体→心脏中浓度降低，毒性减小
43
50
四、靶向给药系统
(一) 被动靶向
(二) 主动靶向 1、表面修饰的主动靶向
载药微粒表面联接一种配体，通过配体分子特
异性专一地与靶细胞表面的互补分子相互作用，可 防止微粒在肝内浓集，而使其到达特定的靶区。 配体有糖、植物凝集素、单克隆抗体等
51
肝脏存在去唾液酸半乳 糖受体
将脂质体表面连接半乳 糖残基，其在肝脏聚集 程度比普通脂质体高
体内药量与血药浓度间相互关系的一
个比例常数，用“V ”表示。可设想 为体内的药物按血浆浓度分布时，所 需要体液的总容积。单位以“L”或 “L/kg”表示
V
X0 C0
7
细胞内液 (41%)
体液 细胞间液 (13%) 血浆 (4%)
一体重约60kg的人，总体液量约36L，其中 血浆约2.5L。
K:平衡时的结合常数 P:蛋白浓度；n:每一分子蛋白质表面的结合部位数
K值反映了药物-血浆蛋白间结合作用的强弱
：血浆蛋白结合率，K↑→β↑
16
17
应用血浆蛋白结合率高的药物时，
当增大剂量或同服另一结合率更强 的药物，应小心避免出现安全性问 题。
18
(二) 蛋白结合与药效
一般，药物与血浆蛋白结合后，尽管血中能 维持较高的浓度和较长的半衰期，但只有游离药
药物的分布
脑屏障的分类
血液－脑屏障 血液－脑脊液屏障 脑脊液－脑屏障 血脑屏障是影响药物转运的关键步骤
一、药物由血液向CNS转运
转运方式：以被动转运为主 转运环境 ：pH = 7.4 影响因素：药物的理化性质（分子量、解
1.5 <0.001
0.003
几种离子型药物由血液向脑脊液转运的速度 与理化性质之间的关系
药物
5-磺基水杨酸 N-甲基烟酸胺
水杨酸 对氨基苯磺胺
美加明 奎宁
pKa 很低 很低 3.0 3.2 11.2 8.4
非离子型 血浆蛋白
透过系数
(%) 结合率(%) （P ·min-1）
0
22
<0.0001
0
影响因素
药物的蛋白结合率 胎盘膜的透过性 胎儿体内各组织屏障的成熟程度
第七节 脂肪组织分布与蓄积
蓄积 accumulation：长期连续用药时，机 体某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋 势。
产生原因：药物对该组织有特殊亲和性， 此时药物从组织游离入血的速度比进入组 织的速度慢，该组织就起了一种贮库的作 用，也可能导致蓄积中毒。
分析
镇静催眠药戊巴比妥钠的2-位氧原子被硫 原子取代后得到硫喷妥钠，其脂溶性明显 增强，给药后易透过血脑屏障迅速分布到 中枢神经系统产生作用，同时又由于其脂 溶性强，对脂肪组织的亲和力大，很快再 次分布转入脂肪组织中，使脑内浓度迅速 降低，所以硫喷妥钠作用迅速而短暂，临 床上常用作诱导麻醉。
第四节 药物的脑内分布
60
1.6
1.95
1.83
180
3.6
药物动力学第4章二室模型
因为Co=A+B Xo 则中央室分布容积 Vc A B 把A+B替换
B X o ( K 21 ) X 中的 o Vc V （ c ）
（A B） ( K 21 ) B 得到：
解得：
A B K 21 A B
（5.13）
K10
K 21
（5.14）
对数形式
ˆ =lgB- t lg C 2.3026
从直线斜率可算出β 值，单位为h-1，其相应消除半衰期
t 12 定义为后消除相中任一浓度降低一半所需时间，
称之为消除半衰期，与一室模型中 ，t 1
2
t 12 0.693
t1 / 2k
含义基本相同
2.α 与A的求解方法：
将 C Aet Be t ˆ r Aet 得到C ˆ e t 减去 C
S X p 0 k12 X c k21 X p 整理后：
k12 X c ( S k21 ) X p 0
(5.25)
( S k12 k10 ) X c k21 X p ka FX 0 /( S ka )
X a FX0 /(S ka )
解方程得到
K12 K 21K10
(5.15)
总体清除率：
根据其定义（单位时间内清除表观分布容积的份数）有：
ClB=K10Vc （5.16） Vc 表示中央室分布容积，K10表示从中央室消除的速率常数，
据此可推知，药物在体内达到分布平衡的分布容积为 Vd，分布
平衡后的消除速率为β 。即ClB=Vdβ 由于， ClB=K10Vc=Vdβ
央室与外周室药物分布平衡之后，此时中央室的药物只存在
代谢和排泄消除，在量上外周室与中内室保持动态平衡的结 果。
大三《生物药剂学》章节目录
第一章生物药剂学概述1.掌握生物药剂学的定义与研究内容2.掌握剂型因素与生物因素的含义3.掌握药物体内过程与药物效应之间的作用第二章口服药物的吸收1.掌握生物膜的性质2.掌握药物通过生物膜的转运机制3.掌握影响药物胃肠道吸收的生理因素、药物因素和制剂因素1.熟悉胃肠道结构、功能和药物吸收的过程2.熟悉生物药剂学分类系统及其应用1.了解运用胃肠道药物吸收特征、设计和开发药物新制剂的基本方法第三章非口服给药途径药物的吸收1.掌握影响注射给药药物吸收的因素2.掌握影响药物经皮渗透的因素3.掌握影响药物口腔黏膜吸收、鼻腔黏膜吸收、肺部吸收的因素及吸收途径1.熟悉药物经皮肤的转运途径2.熟悉阴道吸收、直肠吸收及眼部吸收的因素及吸收途径3.熟悉非口服给药和首过效应的关系1.了解各种注射给药途径2.了解皮肤生理与解剖结构3.了解口腔及其黏膜、鼻腔及其黏膜、呼吸器官、阴道、直肠、眼的生理与解剖结构第四章药物分布1.掌握药物分布过程及其影响因素2.掌握表观分布容积的重要意义1.熟悉淋巴系统的基本结构2.熟悉药物从血液、组织间隙等向淋巴系统的转运过程，以及主要影响因素1.了解脑内转运、胎盘物质交换，红细胞内分布和脂肪组织内分布的主要影响因素2.了解微粒给药系统在体内的分布特征及其影响因素对心制剂设计的指导意义第五章药物的代谢1.掌握药物代谢的基本概念，及其对药物作用的影响2.掌握影响药物代谢的因素1.熟悉药物代谢酶系及其在体内的组织分布特点2.熟悉药物代谢反应的类型3.熟悉药物代谢在合理用药及新药研发中的应用1.了解药物代谢研究的体外方法及体内方法第六章药物排泄1.掌握药物排泄的三种机制，影响排泄的主要因素2.掌握肾清除率的意义及对药物作用的影响3.掌握药物胆汁排泄4.掌握肠肝循环概念及对药物作用的影响1.了解药物排泄的其他途径。
生物药剂与药物动力学(附习题及答案)
⏹课程内容与基本要求生物药剂学与药物动力学是药学专业的一门主要专业课，其中生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学；药物动力学是应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的量时变化或血药浓度经时变化动态规律的一门科学。
本课程教学目的是使学生了解生物药剂学与药物动力学对于新药、新剂型与新制剂的研究与开发及临床合理用药的重要理论和实践意义。
掌握生物药剂学与药物动力学的基本工作原理、基本计算方法和基本实验技能，培养学生分析问题与解决问题的能力，培养学生一定的动手能力，为毕业后从事新药研发和药学服务等专业工作打下必要的基础。
⏹课程学习进度与指导（*为重点章节）第九章多室模型 1 学习课件，理解多室模型特点和识别方法第十章* 多剂量给药 3 学习课件，重点掌握稳态血药浓度的计算第十一章非线性药物动力学 2 学习课件，重点理解特点，机制和识别方法第十二章统计矩分析 1 学习课件，掌握MRT含义及计算第十三章* 药物动力学在临床药学中的应用3 学习课件，重点掌握给药方法设计方法第十四章* 药物动力学在新药研究中的应用3 学习课件，重点掌握第一章生物药剂学概述一、学习目标掌握生物药剂学的定义，剂型因素与生物因素的含义。
熟悉生物药剂学的研究内容和进展，了解生物药剂学研究在新药开发中的作用。
二、学习内容生物药剂学的定义与研究内容；剂型因素与生物因素的含义。
三、本章重点、难点生物药剂学的概念；剂型因素与生物因素的含义。
四、建议学习策略通读教材后观看视频,并复习相关药剂药理知识帮助理解.五、习题一、名词解释1、生物药剂学（Biopharmacutics）2、吸收(absorption)3、分布(distribution)4、代谢 (metabolism) 5、排泄 (excretion) 6、转运 (transport) 7、处置 (disposition) 8、消除 (elimination) 二、简答题1．简述生物药剂学研究中的剂型因素。
药学《生物药剂学》教学大纲
《生物药剂学》课程教学大纲(Biopahrmaceutics)一、课程基本信息课程编号：14234074课程类别：专业选修课适用专业：药学专业学分：1.5总学时：32其中理论学时:16, 实验学时:16先修课程：药剂学、药理学、药物治疗学后续课程：药物动力学选用教材：[1]刘建平主编，《生物药剂学与药物动力学》（第4版）[M].北京：人民卫生出版社，2013年8月.[2]刘建平主编，《生物药剂学实验与指导》（（全国高等医药院校药学类实验双语教材，第1版）[M].北京：中国医药科技出版社，2007年10月.必读书目：[1]梁文权主编，《生物药剂学与药物动力学学习指导与习题集》[M].北京：人民卫生出版社，2007年9月.选读书目：[1]印晓星、杨帆主编，《生物药剂学与药物动力学》[M]. 北京：科学出版社，2009年12月.二、课程教学目标本课程是在药剂学、药理学、药物治疗学以及其他有关课程基础上开设的药学专业课，并安排了与理论学习相配合的实验，希望通过本课程的学习，学生应能够做到利用所学知识优选药物剂型、评价制剂内在质量、拟订给药方案指导合理用药等。
此外，在教学过程中安排研究性教学，使学生在学习知识的同时不断提高独立解决问题的能力，为今后走上工作岗位从事相关工作打下坚实的基三、教学内容和教学要求第一章生物药剂学概述（支撑课程教学目标1）教学目标：了解生物药剂学的定义与研究内容；理解剂型因素与生物因素的含义；掌握药物的体内过程。
教学内容：（1）生物药剂学的定义（2）生物药剂学研究内容（3）生物药剂学与相关学科的关系第二章口服药物的吸收（支撑课程教学目标2）教学目标：了解生物膜的结构、药物转运器；理解胃肠道的结构、功能，口服药物制剂作用快慢的主要原因；掌握药物通过生物膜的转运机制；影响药物消化道吸收的生理因素、药物因素和剂型因素。
教学内容：（1）生物膜的结构与性质（2）药物的跨膜转运机制（3）影响药物吸收的因素、BCS分类系统、剂型对药物吸收的影响和制剂设计。
专业基础课-《生物药剂学与药代动力学》课程教学大纲
《生物药剂学与药代动力学》课程教学大纲适用对象：药学专业学生（学分：2 ；学时： 36小时）一、课程的性质和任务：《生物药剂学与药物动力学》是研究药物及其制剂在生物体内的动态过程并应用数学分析手段来处理的一门课程。
主要内容包括药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄过程及其影响因素。
采用隔室模型、非线性动力学或统计矩分析药物体内过程，并将药物动力学参数应用于新药研发。
生物药剂学和药物动力学。
二者既相互独立又相互联系，生物药剂学是解析药物体内过程的机制的学科，而药物动力学是定量描述药物体内过程的学科。
本课程要求学生掌握影响药物体内吸收、分布、代谢和排泄四个过程的生理因素和剂型因素。
计算药物动力学参数的方法。
熟悉生物药剂学原理在制剂设计尤其是缓控释制剂中的应用。
了解药物的生物利用度和药物动力学在临床药学和新药研发中的应用。
教材选用刘建平主编《生物药剂学与药物动力学》（第5版），人民卫生出版社2016年出版。
二、教学内容和要求（含每章教学目的、基本教学内容和教学要求）：三、课程的重点和难点：1、各种药代动力学模型的定义,使用,和参数的计算。
2、不同的剂量和给药方案计算。
四、参考性教学时间安排：五、实践（实验）教学环节（含实验项目、实践内容）：六、教材和主要参考书：《Basic Pharmacokinetics》，Michael C. Makoid, Phillip J. Vuchetich，Umesh V. Banakar. The Virtual University Press刘建平.《生物药剂学与药物动力学》第5版。
北京：人民卫生出版社，2016七、其他说明：注：1、表格不够可自行添加。
2、范文可参见教务处主页上教学大纲一栏中土木系教学大纲。
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药物血浆蛋白结合率测定方法：
• 2 超滤法 • 超滤法利用半透膜原理, 设备简单、操作方便、不受 稀释效应和体积迁移的影响。 • 弊端: • 1) 分离过程中结合平衡不稳定； • 2) 对高蛋白结合率药物的游离浓度难以准确检测； • 3) 结合药物在透过滤膜时会出现泄漏； • 4) 超滤装臵对药物具有吸附性。
2、试验结果
2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0
肉 脏 脏 脑 心 巢 肠 肺 肪 胃 肌 肾 肝 睾 丸 、 卵 脂 脾
C(ug/ml)
5min 60min 8h
复习题
一、是非题
1、由于药物的理化性质及生理因素的差异，不同药物 在体内具有不同的分布特性，但药物在体内分布是均 匀的。 2、药物从血液向组织器官分布的速度取决于组织器官 的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力。 3、药物与血浆蛋白结合，能降低药物的分布与消除速 度，延长作用时间，并有减毒和保护机体的作用。 4、连续应用某药物，当药物从组织解脱入血的速度比 进入组织的速度快时，组织中的药物浓度会逐渐升高 而引起蓄积。
——Vd不是真正的体液容积
意义：
• 根据药物的分布容积可计算期望药物浓度所 需的给药量； • 根据药物分布容积的大小可评估药物的分布 特征。
药物在体内分布情况 ： ①组织中药物浓度=血液中药物的浓度： 药物在各组织内均匀分布（安替比林）
②组织中药物浓度＜血液中药物的浓度：
V比该药物实际分布容积小（水杨酸、 青霉素等） ③组织中药物浓度＞血液中药物的浓度： V比该药物实际分布容积大（地高辛）
举例：汉黄芩素在大鼠组织中分布研究
1、动物实验分组及过程 取大鼠18只，雌雄各半，随机分成3组， 实验前12h禁食不禁水，尾静脉给药（20 mg.kg-1），于给药后5min、60min、8h由股 动脉放血处死大鼠，并立即分取心、肝、脾、 肺、肾、脑、肌肉、胃、十二指肠、脂肪、 睾丸或卵巢，立即用纯净水清洗组织表面污 血，胃和肠洗去内容物，吸干水份。称取组 织 0.1g(精密称定)，加1.0ml纯净水制成匀浆， 于-20C冰冻保存，直至分析。
分布试验的要求
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则/2003 1）动物：选用大鼠或小鼠做组织分布试验较为方便。 2）剂量：一个剂量（一般以有效剂量为宜）给药后； 3）组织：至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠 道、生殖腺、脑、体脂、骨骼肌等的浓度； 4）时间点及动物数：参考血药浓度-时间曲线的变化趋 势，选择至少3个时间点分别代表吸收相、平衡相和 消除相的药物分布。若某组织的药物浓度较高，应增 加观测点，进一步研究该组织中药物消除的情况。每 个时间点，至少应有5个动物的数据。
二、单项选择题 1、药物与血浆蛋白结合的特点有（
）
A、结合型与游离型存在动态平衡； B、无竞争 性；C、无饱和性；D、结合率取决于血液pH； E、结合型可自由扩散
2、下列有关药物Vd的叙述中，正确的是
A、 Vd大，表明药物在血浆中浓度小； B、 Vd表明药物在体内分布的实际容积；C、 Vd 不可能超过体液量；D、 Vd的单位是L/h； E、 Vd具有生理学意义
3、以下关于药物向中枢神经系统转运的 叙述正确的是
A、药物的脂溶性越高，向脑内转运越慢； B、 药物的脂溶性越低，向脑内转运越慢；C、药 物血浆蛋白结合率越高，越易向脑内转运；D、 延长载药纳米粒在体内的循环时间，降低了 药物向脑内转运的效率
三、简答题 1、为什么应用“表观分布容积”这一名词， 表观分布容积有何意义？
举例：汉黄芩素在人、大鼠血浆中蛋白结合率
1 实验方法（平衡透析法）
透析袋外药物起始浓度分别为0.1、1.0和 5µ g/ml （pH 7.40的0.02mol/l 磷酸盐缓冲 液，内含0.15mol/l氯化钠），每种浓度水平 重复3次。 袋内为0.5ml空白血浆。臵4℃冰箱中放臵72 小时后，测定袋内外药物浓度。 另取3份，袋外起始浓度为1.0µ g/ml，袋内用 0.5ml缓冲液代替血浆，作为空白对照，以考 察药物与半透膜有无结合。
药物血浆蛋白结合率测定方法：
• 3 凝胶过滤法 • 取血浆或血清与药物混合，恒温振荡，至平衡后，通 过多聚糖宁胶柱，进行游离药物与蛋白结合药物的分 离测定，计算血浆蛋白结合率的方法。 • 缺点：凝胶类型、柱类型、柱温、洗脱液种类与量、 洗脱速度、浓度测定方法等对结果可产生影响。
药物血浆蛋白结合率测定方法：
• P109 • 一个结合率低于70%的药物，即使结合 率降低10%，体内游离药物浓度最多只 增加15%？ • 而一个结合率高达98%的药物，若结合 率降低10%，则可以使游离药物浓度上 升5倍→疗效显著改变甚至中毒
药物血浆蛋白结合率测定方法：
• 1 平衡透析法 • 利用基于药物结合的平衡原理, 是测定药物游离浓度最常用的方 法。 • 优点,：简单、经济、受实验因素干扰小等 • 缺点: • 1) 透析平衡时间较长； • 2) 血浆和缓冲液的pH值以及离子强度必须严格控制； • 3) 受稀释作用、体积迁移效应的影响； • 4) 非特异性的透析设备表面的药物吸附效应。 • 国外目前采用96 孔平衡透析装置进行血浆蛋白结合率的测定
举例：汉黄芩素在人、大鼠血浆中蛋白结合率
2 计算
• 血浆蛋白结合率计算公式: 结合率 =( 1- 袋外浓度/袋内浓度)×100%
3 结果
三、药物的理化性质
1、药物转运方式： 被动转运 膜孔转运 2、药物理化性质的影响： 脂溶性： 分子量：
四、药物与组织的亲和力
１、与靶部位亲和力高： 增强和延长药效 ２、与非靶部位亲和力高：贮库作用。
与血浆蛋白结合试验的要求
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则/2003 • 1）可选择使用一种方法进行至少3个浓度（包括有效 浓度）的血浆蛋白结合试验，每个浓度至少重复试验 三次，以了解药物的血浆蛋白结合率是否有浓度依赖 性。 • 2）建议根据药理毒理研究所采用的动物种属，进行 动物与人血浆蛋白结合率比较试验，以预测和解释动 物与人在药效和毒性反应方面的相关性。 • 3）对蛋白结合率高于90%以上的药物，建议开展体 外药物竞争结合试验，即选择临床上有可能合并使用 的高蛋白结合率药物，考察对所研究药物蛋白结合率 的影响。
• 4 高效亲和色谱法(HPAC)
• 药物的电泳迁移率的连续变化计算出药物与蛋白的结 合常数。
• 优点:
• 1) 固定化的生物高聚物具有良好的稳定性和恒定的结 合行为。
• 2) 色谱系统良好的精密度和重现性可提供大量结合作 用的对比研究, 特别适宜对映体的选择性研究。
药物血浆蛋白结合率测定方法：
• • • • • 4 高效亲和色谱法(HPAC) 缺点: 1) 流动缓冲液中蛋白的强紫外吸收可干扰药物的检测。 2) 光学异构体之间的结合位点数可能不同。 3) 有时检测到的峰形展宽, 可能导致结合常数的估计 错误。 • 4) 药物与蛋白的结合会发生在毛细管内表面, 致使数 据分析复杂化。 • 5) 迁移率变化的重现性差。
Chapter 4
本章要求
• 掌握药物的分布过程及影响因 素;表观分布容积的意义; • 掌握蛋白结合与药效的关系; • 了解药物从血液循环或淋巴系 统分布的特点.
§1 概述
Distribution ：循环系统→组织器官 临床意义： 分布至靶部位→药效 分布至非作用部位→蓄积(accumulation)、 不良反应
药物血浆蛋白结合率测定方法：
• 5 微透析法 • 优点：可以在基本不干扰生物体内正常生命活动的情 况下进行实时采样和在线分析； • 缺点: • 1) 只可测定药物的游离浓度, 得不到总浓度或结合药 物浓度的信息； • 2) 受探针性能的影响, 药物的回收率也受到限制, 特别 是蛋白结合率很高的疏水性药物, 回收率较低的问题 很严重； • 3) 缺少足够灵敏的分析方法。
§２ 影响分布的因素 Factors influencing drug distribution
一、血液循环与血管透过性 （一）血流速度 : 快速组织：脑、肝、肾 中速组织：肌肉、皮肤 慢速组织：脂肪、结缔组织 （二）血管通透性 不同脏器毛细血管壁的透过性不同： 肝：管壁有缺口，透过性高 脑、脊髓：内壁结构致密
二、药物与血浆蛋白结合能力
binding to plasma protein Ｄ＋Ｐ
ＤＰ
暂失活性 暂时贮存 难以跨膜转运 不易排泄 有竟争置换作用
ＤＰ
血浆蛋白： １、白蛋白：６０％, 酸性药物结合
２、１－酸性糖蛋白:碱性或中性药
３、脂蛋白: 碱性药或中性药
其它结合物：
1、组织蛋白
2、体内大分子物质：DNA
分布的描述 表观分布容积 Vd(L或L/kg)
定义：
Vd = A / C0
体内总药量
分布平衡时的血浓 例：一患者，体重70kg，口服0.5mg地高辛， 平衡时测得血浓为0.78 g/L，求Vd？
宝二爷名言：女儿是水做的，男儿是泥做的。
人体体液：60% 体重60 kg, 总体液量36L 血浆 2.5L 细胞间液 8L 细胞内液25L
分布试验的要求
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则/2003 5）样本的代表性与一致性：进行组织分布试验，必须 注意取样的代表性和一致性。 6）同位素标记物的组织分布试验： 应提供标记药物的放化纯度、标记率（比活性）、标 记位臵、给药剂量等参数； 提供放射性测定所采用的详细方法，如分析仪器、本 底计数、计数效率、校正因子、样品制备过程等； 提供采用放射性示踪生物学试验的详细过程，以及在 生物样品测定时对放射性衰变所进行的校正方程等。 尽可能提供给药后不同时相的整体放射自显影图像。
五、药物相互作用
竞争血浆蛋白
§3
淋巴系统转运
• 流速：1.0-1.6ml/（kg•h） • 流入血管量：每天1-2L • 从血液向淋巴液的转运速度 肝 肠 颈部 皮肤 肌肉 • ›5000的大分子，主要选择淋巴转运 • 淋巴循环可避免首过效应