抗血小板反应多样性检测中国专家共识解读final v1
认识和处理抗血小板治疗反应多样性
认识和处理抗血小板治疗反应多样性————韩亚玲抗血小板药物治疗反应多样性是近年心血管领域的热点问题。
本世纪初以来，随着氯吡格雷的广泛应用，这一领域的研究呈井喷式增长。
但迄今为止，在其检测和处理方面仍缺乏一致的见解。
以下是对此方面常见问题的概述：1、什么是抗血小板药物治疗的反应多样性？和抗血小板药物抵抗是一回事吗？抗血小板药物治疗的反应多样性是指接受抗血小板治疗时，实验室检查发现不同个体对抗血小板药物治疗的反应差异很大，其中低反应或无反应者经治疗后测得的相关实验室指标与未经治疗者相近，最早将其称为阿司匹林或氯吡格雷“抵抗”。
但由于血小板功能受全身多方面因素影响而非仅限于特定药物对血小板的直接作用，而“抵抗”一词事实上是指药物不能作用于特定的靶点，所以用以描述此现象并不妥当。
近年多以个体对抗血小板治疗反应降低或抗血小板治疗后残余血小板活性增高取代“抵抗”一词，但在许多文献中仍作为习语沿用。
2、抗血小板药物治疗的反应多样性的检测方法有哪些？目前常用的评价血小板P2Y12抑制剂疗效的方法中，已有明确证据表明其结果与临床事件有较好相关性的检查共有4种，即VerifyNow快速血小板功能检测、血管扩张刺激磷酸蛋白（VASP）、Multiplate和光学比浊法（LTA）。
前三者因具有标准化的操作方法而被欧美共识所采纳，但在中国的临床实践中仍存在不足。
VerifyNow刚刚进入中国市场，其操作简便、可重复性极好，但价格较昂贵，普及程度不高。
VASP检测所需荧光抗体成本较高，且需要流式细胞仪等专门设备，在基层医院开展也有较大困难。
Multiplate目前多在欧洲使用，尚未进入中国市场。
LTA是以往研究的金标准，其缺点是血样采集、处理及检测过程较为繁琐，缺乏标准化流程，在国外已渐渐为方便快捷的床旁检测方法所取代。
但结合中国国情，其价格低廉，对设备要求低，故仍有较大的应用空间。
3、血小板功能检测结果对血栓事件的预测价值有多大？是否所有病人均需要常规进行血小板功能检测？近年一些大样本前瞻性研究结果表明，在急性冠脉综合征（ACS）接受冠脉介入治疗（PCI）的患者，氯吡格雷治疗后的血小板反应性增高（HPR）是血栓事件的独立危险因素，HPR者较非HPR者血栓HP风险增高2.5~3倍，约60％的早期血栓事件可以用HPR来解释。
抗血小板治疗中国专家共识(一、二、三).pdf
抗血小板治疗中国专家共识（一、二、三）一、前言中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会根据近年来抗血小板治疗药物相关临床试验结果，综合美国心脏病学学会基金会(ACCF)／美同心脏协会(AHA)、欧洲心脏病学学会(ESC)、心血管造影和介入治疗学会(SCAI)、欧洲卒中组织等权威机构发布的最新指南，中华医学会心血管病学分会、中华医学会神经科分会等国内学术机构发布的指南和我国心脑血管疾病防治的现状，组织相关专家撰写了本共识，以推进我国抗血小板治疗的规范化。
共识制定过程：(1)全面复习各类心脑血管疾病涉及抗血小板治疗的临床研究证据；(2)综合评估心脑血管疾病患者抗血小板治疗临床研究证据，并考虑中国患者的临床特征；(3)讨论现有各类心脑血管疾病治疗指南中涉及抗血小板治疗内容；(4)综合评估证据。
二、抗血小板药物种类及药理作用动脉粥样硬化血栓形成是影响心、脑血管和外周动脉的全身系统性疾病。
血小板在动脉粥样硬化血栓形成和发展中起着重要作用，常用抗血小板药物有以下几种。
1．血栓素A2(TXA2)抑制剂：阿司匹林或乙酰水杨酸是临床上广泛应用的皿栓素抑制剂，40年前发现其抑制血小板的作用，是目前抗血小板治疗的基本药物。
阿司匹林通过对环氧酶(COX)-1的作用直接抑制TXA2合成，抑制血小板黏附聚集活性。
阿司旺林其他作用包括介导血小板抑制的嗜中性一氧化氮／环磷酸鸟苷以及参与各种凝血级联反应和纤溶过程[1-2]。
阿司匹林口服后吸收迅速、完全，服用后1 h 达峰值血药浓度。
在胃内开始吸收，在小肠上段吸收大部分。
阿司匹林以结合代谢物和游离水杨酸从肾脏排泄。
嚼服阿司匹林，起效快．2．二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受体拮抗剂：ADP存在于血小板内的高密度颗粒中，与止血及血栓形成有关、血小板ADP受体调控ADP浓度，人类血小板有3种不同ADP受体：P2Y1、P2Y12和P2X1受体。
其中P2Y12受体在血小板活化中最重要。
急性冠脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识
服用阿司匹林和（或）氯吡格雷时，不推荐常规服用质子泵抑制剂（PPI）以预防胃肠道不良反应，对于高胃肠道风险的患者可考虑更换其他抑酸药如组胺H2受体拮抗剂；对于有消化道溃疡需要服用PPI的ACS患者，建议由心内科、消化内科以及普内科医师共同评估，制定治疗方案。
2005年CPACS (中国急性冠脉综合征临床路径研究) 63%ACS患者接受了单纯药物治疗
63%
PCI或CABG
52%
PCI或 CABG
单纯药物 治疗
3级医院
单纯药物治疗
80%
PCI或CABG
2级医院
入组2,823ACS患者
入组1731ACS患者
入组1092ACS患者
Ruilin G, et al. Heart published online 11 Oct 2007; doi:10.1136/hrt.2007.119750
ACS的病理生理基础
2、急性血栓形成 男性68%首发AMI和心脏猝死 出现在冠脉狭窄＜50%的病例。 女性50%首发AMI和心脏猝死
ACS的病理生理基础
一旦斑块破裂，便激活血小板和凝血系统，在破裂斑块的基础上形成富含血小板的止血血栓。 当损伤严重，则在血小板血栓的基础上形成以纤维蛋白和红细胞为主的闭塞性血栓—红色血栓，冠脉血流完全中断，ECG一般表现为ST段抬高。 当损伤较轻，形成的血栓为非闭塞性，以血小板为主—白色血栓。形成白色血栓时，冠脉血流没有完全中断，可以冲击血栓而栓塞末梢小动脉，表现为UA或NSTEMI。
氯吡格雷及其治疗建议
NSTEACS患者中不准备进行早期（5d内）诊断性冠脉造影或冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者，立即给予氯吡格雷负荷剂量300mg，继以75mg/d。除非有高出血风险，建议持续应用12个月。 ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者无论是否采用纤溶治疗，应该给予氯吡格雷75mg/d，至少持续14d，并且建议长期治疗，如1年。如患者<75岁给予负荷剂量300mg（75岁以上和出血高危的患者不用负荷剂量）。 正在服用氯吡格雷，拟行择期CABG的患者，建议术前停用氯吡格雷至少5d，除非急诊手术。
冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识重点解读(全文)
冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识重点解读（全文）双联抗血小板治疗（DAPT）是急性冠脉综合征（ACS）患者二级预防治疗的基石[1]。
如何全面、正确地评价患者的缺血和出血风险及如何基于风险分级，并结合患者的不同治疗方式、疾病状态等，制定适合ACS患者的DAPT策略，是广大临床医师普遍关注的问题，同时也是提高ACS患者抗栓治疗临床获益的切入点。
近日，由解放军北部战区总医院韩雅玲院士牵头，中华医学会心血管病学分会组织中华医学会心血管病分会动脉粥样硬化与冠心病学组及介入心脏病学组、中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会及冠心病与动脉粥样硬化专业委员会联合制定的《冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识》[1]（以下简称“共识”）正式发布！该共识的发布具有重要的临床指导意义，对DAPT实施中缺血和出血的评估、ACS患者的DAPT方案制定及调整等方面作了详尽的阐述。
DAPT是ACS患者药物治疗的重要部分ACS指冠状动脉内不稳定的粥样硬化斑块破裂或糜烂继发新鲜血栓形成所导致的心脏急性缺血综合征，包括STEMI、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不稳定性心绞痛（UA）。
其中，血小板的黏附、激活与聚集在ACS血栓形成的发生发展过程中具有重要作用，抗血小板是治疗ACS 的关键[2]。
ACS的病理特点决定了其需要更为高效的抗血小板治疗，故30年来针对更高效抗血小板治疗的探索从未间断。
从80年代阿司匹林的应用，证实抗血小板的有效性，奠定了抗血小板治疗的基石[3]；90年代噻氯匹定的使用，证实了DAPT的有效性[4]；到2001年CURE研究证实氯吡格雷的疗效及优异的耐受性，正式标志着ACS双联抗血小板治疗时代的开启[5]；随后，2007年研究发现普拉格雷起效快，抗血小板效果更充分，开启了更高效的抗血小板治疗[6]。
但是，从阿司匹林到氯吡格雷，抗血小板药物都存在一些如消化道不良反应、疗效的个体差异大等弊端，直至2009年替格瑞洛的出现[7-9]。
血小板功能检测在急性冠脉综合征患者抗血小板治疗中的应用专家共识
血小板功能检测在急性冠脉综合征患者抗血小板治疗中的应用专家共识世界华人检验与病理医师协会、中国医师协会检验医师分会心血管检验医学专业委员会(发布时间：2018-06)血小板活化(激活、黏附与聚集)是急性冠脉综合征(ACS)发病的关键，抗血小板治疗贯穿ACS治疗始终，是预防和治疗急性血管事件的基石[1-2]。
阿司匹林联合氯吡格雷(或替格瑞洛)的双联抗血小板治疗在临床应用最为广泛[3]。
然而，个体间对抗血小板药物治疗表现出多样性差异，这些差异与再发血栓或出血等不良事件的发生显著相关[4-5]。
但相关专业权威机构始终未形成统一共识，造成这种现象的原因可能有：(1)血小板活化存在多个信号介导途径，相关药物封闭某一途径并不能完全彻底抑制血小板活化[6]。
(2)血小板具有黏附、聚集、释放、促凝及血块收缩等功能，且个体对抗血小板药物的反应还受代谢基因、肝肾功能、药物等方面影响。
到目前为止还没有一个单一血小板功能试验(PFT)可以捕获到这些不同途径引发的终点事件，即能全面概括评估血小板生理及功能的复杂性[7]。
(3)标准化程度低，操作的不规范及细节关注不到位也是PFT目前不能被临床广泛接受的原因之一[8-9]。
(4)血小板功能检测方法众多且标准不一，目前国内还没有专门的指南(共识)或建议来规范血小板功能检测，且临床医生和实验室人员对血小板功能检测的理解参差不齐。
一、制定ACS血小板功能检测报告模式的目的血小板功能检测可以了解个体对抗血小板药物的反应性，帮助临床制定抗血小板治疗策略，提高治疗的疗效和安全性[10-11]。
同时制定相关检测操作规范流程(包含注意事项)；向临床介绍相关检测技术存在的优缺点及所能覆盖的病理生理学范围；根据各自医院的实际条件，向临床推荐及制定相关监测流程并尽可能提供多方面检查手段(图1)；针对结果的解读，检验专业应积极主动与临床沟通，提出建议。
注：LTA：光学透射比浊法；ADP：二磷酸腺苷；AA：花生四烯酸；TEG：血栓弹力图；VASP：血管扩张刺激磷酸蛋白；PFA：platelet function analyzer-200检测系统：H PR：高反应性图1血小板功能监测流程图二、常用血小板功能检测方法简介根据检测原理，常见检测方法分为：聚集反应、受体表达(流式技术)、细胞内信号传递、POCT方法及血小板释放因子，如血清促凝血素B2和尿11脱氢促凝血素B2等[12-13]。
抗血小板治疗中国专家共识-寇惠娟Xin
关于普拉格雷正在进行的临床试验
• ACCOAST(A Comparison of Prasugrel at PCI or Time of Diagnosis of Non-ST Elevation Myocardial Infarction) (III期临床) 评价非ST段抬高型ACS患者预先服用30mg LD 普拉 格雷的风险-效益比
普拉格雷的临床推荐
推荐普拉格雷(60mg LD+10mg MD)联用阿司匹林用 于ACS行PCI患者 不推荐用于稳定型非ACS患者 不推荐老年患者服用，除非DM或既往MI，但剂量 需根据体重(<60kg)减少为5mg 既往中风或TIA患者禁忌，出血风险高
Tips： 氯吡格雷可直接换用普拉格雷(LD+MD) 术前停用至少7天
0.3
0.3
颅内出血
P=0.74
TRITON-TIMI38
普拉格雷：Risk-benefit分析
最受益患者群： 糖尿病 ST抬高型MI 再发事件
√ O
有害患者群： 既往中风或TIA患者
中性效益患者群： 年龄≥ 75岁 体重<60Kg
X
Wiviott SD. et al. Circulation. 2008b;118:1626. Montalescot G, et al. Lancet. 2009;373:723. Murphy SA, et al. Eur Heart J. 2008;29:2473. Wiviott SD, et al. Am J Cardiol 2011a;108:905.
Search for novel antiplatelet agents
普拉格雷口服 • 需肝脏代谢为活性产物
《冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识》(2021)要点解读
《冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识》（2021）要点解读大量临床研究证实，在急性冠状动脉综合征（ACS）和/或接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）的人群中应用双联抗血小板治疗（DAPT），较阿司匹林单药治疗可显著减少缺血事件，如心血管病死亡、心肌梗死、缺血性卒中、支架内血栓等。
第一部分：DAPT策略一、DAPT方案概述血小板的激活与聚集在动脉粥样硬化血栓形成的发生发展过程中具有重要作用，因此抗血小板是治疗冠心病的关键。
血小板环氧化酶（COX）-1抑制剂：阿司匹林通过不可逆地抑制COX-1从而阻止血栓素A2的合成及释放，抑制血小板聚集；吲哚布芬可逆性地抑制COX-1，对前列腺素抑制率较低，胃肠道反应较小、出血风险较低，可考虑作为出血及胃溃疡风险高等阿司匹林不耐受患者的替代治疗。
P2Y12受体抑制剂：二磷酸腺苷（ADP）是血小板活化与聚集过程中的重要激动剂，P2Y12受体抑制剂能够阻碍ADP 与血小板表面受体结合，有效地减弱ADP的级联反应，降低血小板聚集效应。
目前国内常用的P2Y12受体抑制剂主要为氯吡格雷和替格瑞洛。
二、DAPT实施中的缺血与出血风险评估1.临床缺血与出血危险因素：临床常见的高缺血风险因素包括：既往心肌梗死或卒中史、心电图ST 段压低、高龄、肾功能不全、糖尿病、贫血、左心室功能障碍、冠状动脉多支病变、复杂冠状动脉PCI（如左主干、分叉、慢性完全闭塞、弥漫性长病变、仅存冠状动脉）等。
高出血风险因素包括：高龄、女性、肾功能不全、慢性心力衰竭、血小板减少或抗血小板治疗后抑制过度、贫血、低体重指数、合用口服抗凝药（OAC）等。
以上可供临床初步判断缺血和出血风险。
2.缺血与出血风险评分：专门用于指导DAPT疗程制定的风险评分的应用应当优先于其他风险评分，如PRECISE-DAPT评分和DAPT评分（表5和6）。
（1）PRECISE-DAPT评分：（2）DAPT评分：3.血小板功能检测：接受P2Y12受体抑制剂治疗时的血小板反应性对缺血和出血事件有中等程度的预测价值。
抗血小板治疗中国专家共识
(一) 、抗血小板药物种类及药理作用
1、血栓素A2抑制剂：如阿司匹林。机制：通过环氧化物酶 作用直接抑制血栓素A2合成，抑制血小板粘附聚集。口服后吸 收迅速，1小时后达血药浓度峰值。嚼服阿司匹林起效更快。 排泄：以游离水杨酸从肾脏排泄。 2、二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂：如氯吡格雷。
机制：①ADP存在于血小板中，与止血和血栓形成有关。
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2、出血并发症的预防处理
①阿司匹林所致出现部位主要是胃肠道， 建议联合应用PPI或H2受体拮抗剂，根除幽 门螺杆菌。
②有消化道出血和溃疡病史的患者，奥美
拉唑与氯吡格雷相互作用可能并不影响临床 效果，但应该尽量选择与氯吡格雷相互作用 少的PPI，不建议选择奥美拉唑。
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(2)STEMI(急性ST段抬高心梗)
临床推荐： ①所有患者立即口服阿司匹林300 mg，75-100mg/d长期维 持。不能耐受阿司匹林，氯吡格雷可作为替代。 ②在使用阿司匹林基础之上：a.溶栓患者，尽快口服氯吡 格雷150mg(≤75岁)或75mg (≥75岁)，维持量75mg/d；b.PCI 患者，口服氯吡格雷300-600mg，然后75mg/d，至少12月；c. 未接受再灌注的患者，口服氯吡格雷75mg/d，至少12个月 ③需用血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂的情况：a.冠状动脉 造影示有大量血栓，慢血流或无复流和新的血栓并发症；b. 高危PCI的患者。
抗血小板治疗中国专家共识
（中华心血管病杂志2013年3月）
抗血小板治疗的规律
抗血小板治疗力度的发展趋势：由弱到强 表现在： ①无抗血小板治疗 ②阿司匹林单独应用 ③阿司匹林与ADP受体拮抗剂双联应用 ④联合静脉应用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮 抗剂 结果：“天花板效应”----治疗效果逐渐提升， 但是仍存在残存风险，部分比例病人仍会发生血栓 事件。
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MACE：急性心肌梗死、不稳定心绞痛、再住院、急性肢体动脉缺血、缺血性卒中、TIA、心血管死亡 ADRIE研究是一项观察性研究，共纳入771例稳定的心血管门诊患者，分为单独阿司匹林治疗组(n=223)、单独氯吡格雷治疗组 (n=111)、阿司匹林联合氯吡格雷治疗组(n=437)，检测阿司匹林和/或氯吡格雷治疗后血小板反应性。随访时间为3年，主要终 点为首次发生MACE（主要不良心血管事件）的复合终点。
抗血小板反应多样性检测 中国专家共识解读
500.16.08
SACN.CLO.16.01.0229
主要内容
一．抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变
二．反应多样性及基因多态性与临床结局的相关性 三．抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响
四．血小板反应多样性检测尚不成熟
主要内容
一．抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变
500.16.08.21 Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(6):797-804.
替格瑞洛和普拉格雷存在反应多样性
• 普拉格雷与替格瑞洛LD后2小时： 高残留血小板反应（PRU值≥240）的发生率为替格瑞瑞60%，普拉格雷44%
500.16.08.08 Reny JL,et al.Circulation. 2012 Jun 26;125(25):3201-10.
TRILOGY-ACS研究
未行PCI的ACS患者HPR与临床缺血事件无关联
注：血小板高反应性定义为：P2Y12反应单位(PRU)]>208或>230
TRILOGY ACS研究于52个国家的966个医疗中心进行，共纳入9326例仅接受药物治疗的ACS患者（均服用阿司匹林），其中 27.5%的患者进行了血小板功能测定，分为普拉格雷（n=1286，10mg/日，体重60kg以下者，普拉格雷剂量减少到5mg/日） 治疗组与氯吡格雷（ n=1278，75mg/日）治疗组，随访时间30个月，主要研究终点为心血管死亡、心肌梗死或卒中。
研究纳入5,429例患者进行血小板功能检测。PCI后12至24小时内用血小板功能检测进行筛选，其中2,214 例(41%)为 高反应性患者，将其随机分配到大剂量或标准剂量氯吡格雷治疗组。另外586例为随机选取的非高反应性患者，给予 其标准剂量氯吡格雷治疗。主要疗效终点为6个月心血管死亡、非致死性心肌梗死(MI)或支架内血栓的复合终点。
替格瑞洛与普拉格雷 在ACS患者中存在 起效延迟及个体间差异
为一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行PCI治疗，随机分为普拉格雷组（60mg/10mg）和替 格瑞洛组(180mg/90mg)，随访5天，分别在随机时以及随机后1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性， PRU=P2Y12反应单位
血小板功能检测方法多样，但尚无金标准
LTA
检测原理 检测样本 比浊法
VASP
荧光强度 全血
PFA-100
剪切诱导血小板聚集 全血 ADP+胶原（C/ADP） 8min 是
•
135例患者接受阿司匹林(100 mg／d)和氯吡格雷(75 mg／d)双联抗血小板治疗，光学比浊法测定20 µmol／L ADP诱导的 血小板聚集率。结果显示，接受抗血小板药物治疗时，患者对药物的反应性有很大不同，呈连续、正态(或接近正态)分布
ADP：二磷酸腺苷
500.16.08.05 1. 中华心血管病杂志.2014.42(12):986-991. 2. Angiolillo DJ,et al.J Am Coll Cardiol. 2007 Apr 10;49(14):1505-16.
500.16.08.09
Gurbel PA, et al.JAMA. 2012 Nov 7;308(17):1785-94.
临床研究结果表明，P2Y12受体抑制剂治疗后的
HPR是PCI术后血ຫໍສະໝຸດ 事件的危险因素GRAVITAS研究
氯吡格雷反应性或与PCI后缺血事件相关
• 氯吡格雷标准维持剂量75mg/d治疗后，与高反应性患者相比，低反应患者的心血管死亡、 非致死性MI或支架内血栓的发生率降低
治疗反应良好
69.1%
40.3%
59.7%
治疗反应不佳
30.9%
ARCTIC-GENE试验共纳入2440例患者，包括1390例父母双亲作了基因型检测并同意参加本试验的患者，分为基因型检测是 氯吡格雷快代谢组（n=935)和氯吡格雷慢代谢组（n=459)
ROC曲线下面积（AUC）实际的取值范围为0.5-1，一般认为AUC在0.5-0.7之间时诊断价值较低，在0.7-0.9之间 诊断价值中等，在0.9以上时诊断价值较高。
主要内容
一．抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变
二．反应多样性和基因多态性与临床结局的相关性 三．抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响
四．血小板反应多样性检测尚不成熟
血小板反应多样性可能受多种因素影响
遗传因素
细胞因素
血小板反应 多样性
临床因素
500.16.08.18
Angiolillo DJ,et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49(14):1505-16.
500.16.08.22
Parodi G, Valenti R. et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(15):1601-6.
主要内容
一．抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变
二．反应多样性和基因多态性与临床结局的相关性 三．抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响
四．血小板反应多样性检测尚不成熟
二．反应多样性和基因多态性与临床结局的相关性 三．抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响
四．血小板反应多样性检测尚不成熟
抗血小板药物发展与反应多样性观念的演变
发现对阿司匹林应 答存在个体间差异， 称为“应答者”与 “无应答者”
随着抗血小板治疗的推 广，开始探究出现不同 治疗反应的相关原因及 对临床结局的影响，出 现“药物抵抗”等概念
500.16.08.14 Aradi D,et al.Eur Heart J. 2014 Jan;35(4):209-15.
ARCTIC-GENE研究
CYP2C19基因型对临床事件诊断价值不高
基因型检测结果
快代谢型 n=935（%） 慢代谢型 n=459（%）
血小板功能或基因型检测结果
ROC 曲线下面积 0.497-0.523 表明使用血小板功能检测对缺血 事件进行预测的效度较低（即敏 感性和特异性较低）
500.16.08.13
Stone GW,et ncet. 2013 Aug 17;382(9892):614-23.
HPR不应视为血栓事件的诊断标志， 应视为血栓事件的危险因素
HPR不应视为血栓事件的诊断标志（例如肌钙蛋白水平是心肌梗
死诊断指标之一），而应视为血栓事件的危险因素（例如糖 尿病是冠心病发生的危险因素）
主要内容
一．抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变
二．反应多样性和基因多态性与临床结局的相关性 三．抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响
四．血小板反应多样性检测尚不成熟
对于稳定性心绞痛及ACS未行PCI的患者，
无证据表明HPR是临床事件的独立危险因素
ARDIE研究
HPR不能预测临床缺血事件
• • • 771例稳定冠心病门诊病人 入选后检测血小板功能（LTA，VASP） 临床随访3年，不干预抗血小板治疗
500.16.08.20
T Geisler, et al. Heart. 2008;94:743–747.
替格瑞洛和普拉格雷存在反应多样性
采用VerifyNow分析法检测
采用VerifyNow分析法检测
46.2%出现血小板低反应 34.6%出现血小板低反应
230PRU(研究设计中的临界值) 208PRU(事后分析的临界值)
抗血小板治疗反应多样性的发生机制和影响因素
• CYP基因，GPIa基因，P2Y12基因，GPIIIa基因多态性
遗传因素
• COX-2 mRNA 过度表达，血小板更新加速，CYP3A 代谢活性降低，
细胞因素
ADP暴露增加，P2Y12 /P2Y1旁路上调 ，COX-1抑制不充分
• 依从性差，剂量不足，药物吸收不佳，药物相互作用，ACS、糖尿病、
•
血小板反应多样性(variability of platelet response, VPR)，是指不同个体对抗血小板药物治疗反应存在差异 。低反应者可能存在较高血栓风险，反之亦然。
抗血小板治疗的反应性差异—呈正态分布
(ADP诱导的血小板聚集率检测)1
血小板反应多样性示意图
•
经治疗后，血小板反应性仍较高者 (即血小板功能检测提示血小板活性 抑制不足)，血栓事件发生风险可能 较高 经治疗后，血小板反应性较低者 （血小板活性抑制过多），则可能 引发高出血风险2
60%
44%
RAPID研究纳入症状发作12小时内的STEMI患者，行PPCI前(急诊室或导管室)随机给予普拉格雷(n=25)或替格瑞洛 (n=25)负荷剂量(LD)，在基线及LD后2、4、8、12h时通过VerifyNow方法评估残留血小板反应
*高残留血小板反应(HRPR)定义为血小板反应单位(PRU)≥240
CYP酶基因多态 性等问题引起热 议，并明确了血 小板反应多样性 (VPR)的定义
1990
2000
2010
阿司匹林， 1980s获批用于 ACS的一、二级 预防
氯吡格雷， 自1998年始在全球上 市，ACS进入双联抗 血小板治疗时代
新药研发踊跃，被寄予减少 或避免“抵抗”的期望， 至2007、2009年普拉格雷、 替格瑞洛相继出台