无菌密闭容器完整性检测方法解析USP-1207
USP30_1208-无菌实验----隔离系统的验证(摘译)
USP30-NF25（1208）STERILITY TESTING— VALIDATION OF ISOLATOR SYSTEMS无菌实验----隔离系统的验证（摘译可供全自动无菌检查系统参考的部分）Performance Qualifications (PQ)性能确认The PQ phase verifies that the system is functioning in compliance with its operator requirement specifications. At the completion of the PQ phase, the efficacy of the decontamination cycle and, if appropriate, the adequacy of decontaminating chemical venting are verified. All PQ data are adequately summarized, reviewed, and archived.PQ阶段要确认的是系统的运行功能符合操作人员所要求的标准。
PQ完成时，净化循环的效验以及在适当的情况下化学物品通风净化的适用性被确认。
所有的PQ数据应该进行充分地总结、回顾及归档。
Cleaning Verification— In general, cleaning is not critical for sterility testing applications. However, residual products are a concern in multiproduct testing, particularly for aggressive antimicrobial agents, because these materials could interfere with the ability of subsequent tests to detect low levels of contamination in the product.清洁确认—一般而言，清洁对于无菌检测的实施并不关键。
固体制剂瓶密封性试验方法
固体制剂瓶密封性试验方法固体制剂瓶密封性试验方法口服固体制剂目前常用固体制剂瓶进行包装，虽然口服固体制剂并不像无菌注射剂那样对包装密封性要求那么高。
但是对于包装容器密封性国家药包材标准也是有明确的要求。
我们翻看2023版国家药包材标准，口服固体药用包装瓶有以下几种：以上几个标准，对于其中“密封性”试验方法项目描述：取本品适量，于每个瓶内装入适量的玻璃球（模拟药品填充体积），盖紧瓶盖（带有螺旋盖的试瓶用测力扳手将瓶与盖旋紧），置于带抽气装置的容器中，用水侵没，抽真空至真空度27Kpa，维持2min，瓶内不得有进水或者冒泡现象。
其实在USP1207包装完整性泄漏测试技术的液下气泡法也提到，采纳ASTMD3078中，将样品侵没在水或者其他适合的液体中，在预定的时间内实现真空度。
从泄漏部位有连续的气泡流动。
拧紧瓶盖会依据不同的尺寸瓶盖订立不同的扭力。
目前大多数药厂采纳测力扳手或者瓶盖扭矩仪进行瓶盖的拧紧。
其实这种扭紧力在实际操作中很难掌控，重复性并不高，造成最后测试效果并不理想。
Sumspring研发的XGY—03S自动扭力测试仪可以建立配方，设定固定扭力，等实现扭矩自动停止。
大大削减人力拧紧带来的误差，也可削减试验人员的劳动强度。
制备好的样品，Sumspring采纳MFY—05S密封性测试仪进行密封性测试，药厂有的采纳传统的真空干燥箱虽然也可设定真空度进行试验，但是第一察看气泡的产生并不简单，在2min的时间内也很难保持恒定的27Kpa的真空度，也无法记录和打印数据。
MFY—05S密封性测试仪不但能实时检测真空度的变更，也可自动补压，保证测试过程的恒压。
另外转为制药企业设置的测试程序，可以有效记录测试信息，可查看打印，充足药厂需求。
除了气泡法的固体制剂瓶密封性试验方法，Sumspring还推举使用真空衰减法密封仪，相比标准要求的传统试验方法，真空衰减法测试灵敏度更高（1—2um），可完成无菌产品的密封完整性验证，液下气泡法一般为5—10um（检测孔径）。
USP通则目录整理
USP〈21〉温度计USP〈31〉容量仪器USP〈41〉称量与天平USP〈51〉抗菌有效性测试USP〈55〉生物指示剂-耐受力测试USP〈61〉非无菌产品微生物检测：微生物计数测试USP〈62〉非无菌产品微生物检测：特定微生物测试USP〈71〉无菌测试USP〈85〉细菌内毒素测试USP〈87〉体外生物反应测试USP〈151〉热源测试USP〈191〉鉴别USP〈231〉重金属-背景和主题USP〈232〉重金属杂质-限度USP〈233〉重金属杂质-检测规程USP〈467〉残留溶剂USP〈695〉多晶型USP〈741〉熔点USP〈1035〉生物指示剂USP〈1072〉消毒剂与杀菌剂USP〈1111〉非无菌药品的微生物评估USP〈1112〉水分活性应用USP〈1113〉微生物特性确定、鉴定及菌株分型USP〈1116〉无菌工艺环境的微生物控制与监测USP〈1117〉微生物实验室规范USP〈1151〉药物剂型（pharmaceutical dosage forms）USP〈1196〉药典协调USP〈1207〉无菌产品包装-完整性评估USP〈1208〉无菌测试-隔离系统验证USP〈1209〉灭菌化学和物理化学指示剂及综合指示剂USP〈1211〉灭菌与无菌保证USP〈1222〉最终灭菌药品-参数放行USP〈1223〉微生物替代方法验证USP〈1224〉转移USP〈1225〉验证USP〈1226〉确认USP〈1227〉药物的微生物回收率验证USP〈1231〉制药用水USP〈2021〉微生物计数测试-营养和食品补充剂USP〈2022〉控制菌的微生物检查-营养和食品补充剂USP〈2023〉非无菌营养和食品补充剂的微生物评估USP〈2232〉试行版膳食补充剂中的重金属元素污染整理人*****************。
无菌制剂容器密封性测试方法
2018年8月
工艺与设备
Technology and Equipment
化工设计通讯
Chemical Engineering Design Communications
无菌制剂容器密封性测试方法
张艳慧 （华北制药股份公司北元分厂，河北石家庄 050015）
摘 要 ：在考虑无菌制剂的既定用途和产品设计的基础上，需要采取一个灵活的方法评估产品的包装容器完整性。主要介 绍了高压泄露检测法，激光顶空分析法，真空衰减法等常见的检测方法。
Key words ：container integrity ；USP<1207> ；packaging system ；sample
无菌药品在使用前的无菌保证，是药品管理法规的要求。 因此，必须有容器完整性的验证和监测，以确保在无菌药品 生产，质控，运输和储存，乃至产品有效期的整个生命周期 过程中，产品不受微生物的污染，确保病人用药安全。目前 各个国家的药政法规，不存在容器完整性测试的一个黄金标 准，在考虑无菌制剂的既定用途和产品设计的基础上，需要 采取一个灵活的方法，来评估产品的包装容器完整性。 1 高压泄漏检测法
收稿日期 ：2018–05–04 作者简介 ：张艳慧（1984—），女，河北涿州人，工程师，主要研究
方向为药物制剂工艺。
并会产生假阳性结果（比如，当有滞留气体在闸盖处时 ；或 者受到湿度波动的影响时）；当应用于液体制剂时（黏度限制）， 镭射穿孔的阳性控制样本容易出现堵塞的情况 ；对预灌注注 射器，细孔也很容易被蛋白质或硅油堵塞 ；压力变化和泄漏 的尺寸，泄漏的速率有量级的相关性。然而，无法区分泄漏 是来自于多个泄漏小孔还是单个，或者是包装连接处的裂缝。 4 微生物挑战法（：On the basis of considering the intended use and product design of a sterile preparation，a flexible approach is needed to assess the integrity of the product’s packaging container.The article introduces common detection methods，such as high pressure leak detection method，laser headspace analysis，and vacuum attenuation method.
无菌药品容器密封完整性(CCIT)综述
无菌药品容器密封完整性（CCIT）综述1. 引言随着社会各界对药品质量日益重视，国内外法规也对药品生产和质量控制的每一步都提出了很高的要求。
在生产工艺的各控制环节中，药品包装容器的密封完整性往往被人忽视。
从风险管理角度来看，其存在很高的风险，尤其对无菌药品来说，一旦包装容器发生泄漏，将有很大可能被空气中微粒和微生物污染，极大地危害患者健康。
由于冻干粉针剂大多采用真空压塞和微负压压塞，因此容器密封完整性测试显得更为重要。
密封完整性检测的内容主要包括西林瓶有无裂缝，西林瓶胶塞与瓶口的密封效果等。
2. 法规要求各国法规也对 CCIT 提出了明确要求，由此可见其重要性。
中国 GMP 无菌附录第十三章，无菌药品的最终处理第77 条指出，无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。
熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作 100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。
第 78 条指出，在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。
欧盟 GMP 无菌附录，第 177 条指出，应采用经验证的适当方法完成产品的密封。
融封的产品（如玻璃或塑料安瓿瓶的形式）应作 100%的检漏试验。
其它密封形式的完整性应根据适当的规程抽样检查。
美国药典对包装容器密封完整性早有明确要求及说明。
USP（1207）关于无菌药品包装材料完整性评估有以下 4 个通论：Sterile product packaging - integrity evaluation （1207）无菌产品包装----完整性评估Package integrity and test method selection （1207.1）包装完整性和检验方法选择Package Integrity leak testing technologies （1207.2）包装完整性泄漏检测技术Package seal quality test methods（1207.3）包装密封质量检测方法3. 检测方法最理想、直接的方法是逐瓶测试容器的密封完整性，然而限于工业发展的现状和成本较高的原因，除对熔封方式的注射剂要求 100%检漏外，目前对无菌药品的逐瓶完整性测试设备应用尚不普遍。
美国药典USP31-71-无菌检查法-双语版
美国药典USP31-71-⽆菌检查法-双语版美国药典USP31-NF26⽆菌检查法《71》.doc71 STERILITY TESTS ⽆菌检查法Portions of this general chapter have been harmonized with the corresponding texts of the European Pharmacopeia and/or the Japanese Pharmacopeia. Those portions that are not harmonized are marked with symbols () to specify this fact.此通则的各部分已经与欧洲药典和/或⽇本药典的对应部分做了协调。
不⼀致的部分⽤符号（）来标明。
The following procedures are applicable for determining whether a Pharmacopeial article purporting to be sterile complies with the requirements set forth in the individual monograph with respect to the test for sterility. Pharmacopeial articles are to be tested by the Membrane Filtration method under Test for Sterility of the Product to be Examined where the nature of the product permits. If the membrane filtration technique is unsuitable, use the Direct Inoculation of the Culture Medium method under Test for Sterility of the Product to be Examined. All devices, with the exception of Devices with Pathways Labeled Sterile, are tested using the Direct Inoculation of the Culture Medium method. Provisions for retesting are included under Observation and Interpretation of Results.下⾯这些步骤适⽤于测定是否某个⽤于⽆菌⽤途的药品是否符合其具体的各论中关于⽆菌检查的要求。
无菌药品包装容器的密封性验证方案
无菌药品包装容器的密封性验证方案1.概述：无菌药品的容器应能在整个有效期内有完好的密封性，防止微生物的浸入。
药品包材的设计及选择要考察相互的配合情况。
无菌容器/密封件系统的完整性测试可以在培养基灌装时进行。
2.目的：评估产品包装的密封性，以充分保护产品在储存期的无菌状态。
3.依据：《药品生产质量管理规范》2010修订版：附录1：第九十五条无菌药品包装容器的密封性应经过验证，以避免产品遭受污染。
4.责任：质量部、生产部对本验证负责。
5.微生物浸入试验法验证密封完整性：往产品容器内灌入培养基并按照常规方式压塞封盖，灭菌后冷却备用。
将冷却后的容器倒置并将瓶口完全浸没于高浓度（108CFU/ml）的运动性菌液中，4小时后，将容器外表面消毒并培养，看是否有挑战性细菌在容器内生长。
多准备一些灌装培养基的样品，在与产品相同地的贮存条件下贮存。
在贮存的一定时间间隔（12,24，36和48个月等），取出部分样品，进行微生物浸入试验，以确定密封系统在贮存期内的有效性。
6.范围：西林瓶、胶塞及铝盖的密封性验证，共有10ml及2ml两种规格。
7.用品：胆盐乳糖培养基铜绿假单胞菌（ATCC 9027）乙酸异丙醇8.实施：8.1制备样品：取已经按相应清洗灭菌操作规程制备好的西林瓶、胶塞及铝塑组合盖150套，西林瓶内灌装入已灭菌的胆盐乳糖培养基，在正常生产线上抽真空、压塞、轧盖。
将每一试样品倒转，使培养基与西林瓶内表面及胶塞充分接触，在30～35℃竖立倒置培养14天，培养基应澄清，无菌落生长。
8.2制备微生物菌悬液：从铜绿假单胞菌（ATCC 9027）的新鲜斜面上取培养物，分别接入含6ml无菌胆盐乳糖培养基的试管中，在30～35℃下培养18～24h；将每管的培养物分别转入含600ml相同培养基的容器内，于30～35℃下培养（约24小时），在培养结束时，能明显见容器内培养基出现浑浊，计数，当菌落数大于108CFU/ml时，停止培养，待用（在微生物侵入试验开始，所用菌悬液浓度（活菌数）必须达到1×108CFU/ml。
无菌药品容器密封完整性(CCIT)综述
无菌药品容器密封完整性（CCIT）综述1. 引言随着社会各界对药品质量日益重视，国内外法规也对药品生产和质量控制的每一步都提出了很高的要求。
在生产工艺的各控制环节中，药品包装容器的密封完整性往往被人忽视。
从风险管理角度来看，其存在很高的风险，尤其对无菌药品来说，一旦包装容器发生泄漏，将有很大可能被空气中微粒和微生物污染，极大地危害患者健康。
由于冻干粉针剂大多采用真空压塞和微负压压塞，因此容器密封完整性测试显得更为重要。
密封完整性检测的内容主要包括西林瓶有无裂缝，西林瓶胶塞与瓶口的密封效果等。
2. 法规要求各国法规也对 CCIT 提出了明确要求，由此可见其重要性。
中国 GMP 无菌附录第十三章，无菌药品的最终处理第77 条指出，无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。
熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作 100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。
第 78 条指出，在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。
欧盟 GMP 无菌附录，第 177 条指出，应采用经验证的适当方法完成产品的密封。
融封的产品（如玻璃或塑料安瓿瓶的形式）应作 100%的检漏试验。
其它密封形式的完整性应根据适当的规程抽样检查。
美国药典对包装容器密封完整性早有明确要求及说明。
USP（1207）关于无菌药品包装材料完整性评估有以下 4 个通论：Sterile product packaging - integrity evaluation （1207）无菌产品包装----完整性评估Package integrity and test method selection （1207.1）包装完整性和检验方法选择Package Integrity leak testing technologies （1207.2）包装完整性泄漏检测技术Package seal quality test methods（1207.3）包装密封质量检测方法3. 检测方法最理想、直接的方法是逐瓶测试容器的密封完整性，然而限于工业发展的现状和成本较高的原因，除对熔封方式的注射剂要求 100%检漏外，目前对无菌药品的逐瓶完整性测试设备应用尚不普遍。
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Revision of USP Packaging Integrity Tests
• WHY?
The world of packaging and leak testing has rapidly evolved, and greater guidance is needed
• REGULATORY DEMANDS – More testing throughout the product life cycle is expected. – Well-validated, adequately sensitive physical leak test methods (without microbial ingress comparison) are permitted and preferred.
Revision of USP Packaging Integrity Tests
• WHY?
The world of packaging and leak testing has rapidly evolved, and greater guidance is needed
• TECHNOLOGICAL ADVANCES – Product-packages are more complex. – Better leak testing instrumentation is now commonly available. – New methods are being developed.
The Evolution of Leak Testing
1998: USP <1207> and PDA TR 27
• State physical tests are OK to use… …as long as the physical method is shown to be “comparable” to microbial ingress.
The Evolution of Leak Testing
Time frame 1950s 1960s
Current events Ampoule tip crack concern
Physical leak tests Methods published: • Dye ingress • Radionuclide liquid tracer • Helium spark ---
PDA Innovation and Best Practices on Sterile Technology
June 18 -19, 2012 Chicago, IL* *text color denotes recent modifications
The Evolution of Leak Testing
Evolution of sterile product package leak testing USP <1207> revision
– Reasons for revision – Proposed revisions – Issues raised
Future direction
The Evolution of Leak Testing
Time frame 2008 Publications, Guidances FDA guidance: Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products Physical leak tests Microbial leak tests
1998
USP <1207> Sterile product packaging – Integrity evaluation PDA Technical Report 27 Pharmaceutical package integrity
1998
The Evolution of Leak Testing
2008: FDA Guidance
• Does not require a comparison of physical methods to microbial ingress risk. Instead, validation data are required demonstrating test method container closure defect detection capability.
– 1980s to present
• Various guidance documents were created
– To explain the importance of package protection – To list and describe leak test options – To propose how and when such tests are to be performed.
The Evolution of Leak Testing
• Over time, leak tests (especially physical methods) began to be better understood and more widely employed. – 1980s
• Microbial challenge tests became a mainstay for leak testing, generally used by microbiologists. • Physical test methods were explored and published.
Proposed revisions to USP <1207> STERILE PRODUCT - PACKAGE INTEGRITY EVALUATION
Presented at the
PDA Europe Parenteral Packaging Conference
Brussels, Belgium 11Mar2014 By: Dana M. Guazzo Ph.D., RxPax, LLC USP Packaging Storage and Distribution Expert Committee
Revision of USP Packaging Integrity Tests
• WHY?
The world of packaging and leak testing has rapidly evolved, and greater guidance is needed
• RESEARCH DATA AND EXPERIENCE SHOW – All leak test methods have pros/cons. – No one method works for all applications. – Probabilistic methods (e.g., microbial ingress and dye tests) are no longer preferred by leak testing experts.
Excepts from
Proposed Revisions to USP <1207>
Sterile Product Package – Integrity Evaluation
Diane Paskiet USP Packaging, Storage and Distribution Expert Committee
Microbial leak tests ---
பைடு நூலகம்
1971
Glass LVP global recall – microbial contamination due to CCI failure
Microbial ingress risk described in several publications.
Encouraged using properly validated physical or chemical integrity tests …
…or microbiological container and closure system integrity tests
…instead of sterility tests to demonstrate the potential for product contamination. Validated tests should • Use analytical detection techniques appropriate to the method • Be compatible with the specific product being tested. • Be proven capable of finding leaks
USP <1207> Proposed Revision
►
Proposed USP <1207> Outline
Scope and application Introduction Product life cycle package testing Leak test method selection criteria Leak test instrument qualification, method development and validation Leak test methods Seal quality test methods