药剂学中的实验设计方法

正交试验设计
试验次数
L8(27)
正交表
因素数
·7因素，2水平，8 7因素， 水平， 次试验的正交设计
水平数
L18（2×37） ×
·1因素2水平，7因素3 1因素2水平， 因素3 水平，18次试验的混 水平，18次试验的混 合正交设计
正交试验设计
如：黄连乙醇回流提取
考察指标：有效成分（盐酸小檗碱）含量； 考察指标：有效成分（盐酸小檗碱）含量； 影响因素：乙醇浓度、用量及回流时间； 影响因素：乙醇浓度、用量及回流时间； 采用：采用L 采用：采用 9（34）正交设计 L9（34）正交设计表头 因 素 水 平
提取L 提取 9（34）试验表
浓度 60% 60% 60% 70% 70% 70% 80% 80% 80% 用量 8倍 倍 10倍 倍 12倍 倍 8倍 倍 10倍 倍 12倍 倍 8倍 倍 10倍 倍 12倍 倍 时间 1h 1.5h 2h 1.5h 2h 1h 2h 1h 1.5h 空白
提取L 提取 9（34）正交试验设计及结果
药剂学中常用的实验设计方法
5. 均匀设计
属于优化设计， 属于优化设计，分辨力为Ⅴ.
• 与中心组合设计类似，可通过二次回归，优 与中心组合设计类似，可通过二次回归， 化处方和工艺，预测结果； 化处方和工艺，预测结果； • 放弃正交设计的“整齐可比”特性，而是 放弃正交设计的“整齐可比”特性， 均匀分散” “均匀分散”，试验次数不随水平的增加而 剧增； 剧增； – 如：12因子，37水平的均匀设计 因子， 水平的均匀设计 因子 仅需要37次试验； 仅需要 次试验； 次试验 – 适合于药物合成、投药量等的设计。 适合于药物合成、投药量等的设计。
表头 列号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Ⅰj Ⅱj Ⅲj Rj SSj A B C D 空白 乙醇浓度 乙醇用量 回流时间 60% 1h 8倍 倍 60% 1.5h 10倍 倍 60% 2h 12倍 倍 70% 70% 70% 80% 80% 80% 55.91 68.97 79.61 7.90 93.94 8倍 倍 10倍 倍 12倍 12倍 8倍 倍 10倍 倍 12倍 倍 65.26 68.50 70.73 1.83 5.04 1.5h 2h 1h 2h 1h 1.5h 66.47 71.68 66.34 1.78 6.19 70.13 65.82 68.54 1.44 3.17 影响程度A>C>B 影响程度 最佳工艺A 最佳工艺 3B3C2 评价指标 盐酸小檗碱（ 盐酸小檗碱（mg/g） ） 17.76 19.14 19.01 23.32 23.15 22.50 24.18 26.21 29.22
1 2 3 乙醇浓度 A (%) 60 70 80 乙醇倍量 B (倍) 倍 8 10 12 回流时间 C (h) 1 1.5 2 空白 D
L9（34）正交表头
No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 A 1 1 1 2 2 2 3 3 3 B 1 2 3 1 2 3 1 2 3 C 1 2 3 2 3 1 3 1 2 D 1 2 3 3 1 2 2 3 1 No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9
药剂学中常用的实验设计方法
2.正交设计 正交设计
3因素 水平有 个交互排列 因素3水平有 因素 水平有27个交互排列
正交试验只需要9次排列。 正交试验只需要 次排列。 次排列
药剂学中常用的实验设计方法
3. Plackett-Burman设计 设计
简称P-B设计 设计 简称
• 属于多因素、2水平的筛选设计，分辨力为Ⅲ； 属于多因素、 水平的筛选设计 水平的筛选设计， • 试验次数 ＝因子数＋1 试验次数N＝因子数＋ 是筛选设计中最经济的一种设计方案. 是筛选设计中最经济的一种设计方案 适合于从多因素中筛选主要影响的因素. 适合于从多因素中筛选主要影响的因素
药剂学中常用的实验设计方法
分辨力
所谓的试验设计就是用有限次的试验来分 所谓的试验设计就是用有限次的试验来分 试验设计就是用有限次的试验 主效应及交互作用。 析主效应及交互作用。 分辨力系指某种试验设计对主效应及交互 分辨力系指某种试验设计对主效应及交互 作用的分析能力和程度 分析能力和程度. 作用的分析能力和程度 分辨力一般分为五级（ 分辨力一般分为五级（Ⅰ～Ⅴ）级.
药剂学中常用的实验设计方法 2.正交设计 正交设计
是目前比较好的筛选试验方法，分辨力为Ⅲ 是目前比较好的筛选试验方法，分辨力为Ⅲ级； 特点：均匀分散，整齐可比； 特点：均匀分散，整齐可比；
在这9个水平组合中， 因素各水平下包括了 因素各水平下包括了B、 因素的 因素的3 在这 个水平组合中，A因素各水平下包括了 、C因素的 个水平组合中 皆处于同等地位， 个水平，虽然搭配方式不同， 、 皆处于同等地位 个水平，虽然搭配方式不同，但B、C皆处于同等地位，当比 因素不同水平时， 因素不同水平的效应相互抵消 因素不同水平的效应相互抵消， 因素 较A因素不同水平时，B因素不同水平的效应相互抵消，C因素 因素不同水平时 不同水平的效应也相互抵消。所以A因素 因素3个水平间具有综合可 不同水平的效应也相互抵消。所以 因素 个水平间具有综合可 比性。同样， 、 因素 个水平间亦具有综合可比性。 因素3个水平间亦具有综合可比性 比性。同样，B、C因素 个水平间亦具有综合可比性。
药剂学中常用的实验设计方法
4. 中心组合设计
缺 点：
• 1.试验次数相对多； 试验次数相对多； 试验次数相对多
因子数 试验次数 2 22 3 23 4 24 5 25-1或25 6 26-1或26
• 2.要求因素最好为连续变量（即可以带小数点） 要求因素最好为连续变量（ 要求因素最好为连续变量 即可以带小数点） – 某些因素（如提取次数）就不适合试验 某些因素（如提取次数）就不适合试验.
专业知识＋试验设计方案＋统计分析. 一个成功的试验设计＝专业知识＋试验设计方案＋统计分析
药剂学中常用的实验设计方法
1.析因实验（析因设计 Factorial design） 析因实验（ 析因实验
是一种多因素的交叉分组试验， 特 点：是一种多因素的交叉分组试验，不仅可 以检验每个因素各水平间的差异，更主要可检 以检验每个因素各水平间的差异， 查各因素之间有无交互作用。 查各因素之间有无交互作用。 考察全面； 试验次数太多. 优 点：考察全面； 缺 点：试验次数太多 如：3×4析因设计的组合方式 × 析因设计的组合方式
药剂学中常用的实验设计方法
总 结
“每一种试验设计方法都有其局限性” 每一种试验设计方法都有其局限性”
• 试验设计应遵循 – “比较 →筛选 →优化”的过程； 比较→ 筛选 筛选→ 优化 的过程； 优化” – 试验设计需要“重复”； 试验设计需要“重复” – 试验结论需要“明确”。 试验结论需要“明确”
2.交互作用 交互作用
• 系指两个或多个因素相互依赖发生作用而产 生的一种效应，如提取溶媒量与次数。 生的一种效应，如提取溶媒量与次数。
前 言
试验设计
Design of Experiments ，DOE
• 通过较少的试验次数、较短的试验周期、最 通过较少的试验次数、较短的试验周期、 经济简便的方案，考察各种影响因素、 经济简便的方案，考察各种影响因素、试验 条件、试验环境及相互作用，达到预期目的. 条件、试验环境及相互作用，达到预期目的
粒子的大小
2r ( ρ1 − ρ 2 ) V= g 9η
2
颗粒与介质密度差
介质的黏度
A B1 A1 A2 A3 A1*B1 A2*B1 A3*B1 B2 A1*B2 A2*B2 A3*B2 B B3 A1*B3 A2*B3 A3*B3 B4 A1*B4 A2*B4 A3*B4
3因素3水平的全面试验水平组合数为33=27，4 因素3水 因素3水平的全面试验水平组合数为3 =27， 因素3 平的全面试验水平组合数为3 因素3 平的全面试验水平组合数为34=81 ，5因素3水平的全面试验 水平组合数为3 =243，这在科学试验中是有可能做不到的。 水平组合数为35=243，这在科学试验中是有可能做不到的。
• Ⅴ级分辨力的试验设计分析能力最好； 级分辨力的试验设计分析能力最好； • Ⅱ级以下分辨力的试验设计不能分析效应值 级以下分辨力的试验设计不能分析效应值.
药剂学中常用的实验设计方法
试验设计法的选择
1.比较设计 比较设计
主效应只有1个 所考察的因素有若干， 主效应只有 个，所考察的因素有若干， 但因素间不存在交互作用。 但因素间不存在交互作用。 煎煮法、回流法、 如：煎煮法、回流法、超声法等对黄 连有效成分提取的影响。 连有效成分提取的影响。 效应和因素有若干，且效应和/或因素 效应和因素有若干，且效应和 或因素 2.筛选设计 筛选设计 间有交互作用。 间有交互作用。 煎煮法中，加水量、 如：煎煮法中，加水量、药材粉碎程 度、提取次数及时间等都影响有效成 分的浸出，有效成分越多， 分的浸出，有效成分越多，杂质可能 3.响应面设计 也越多。 响应面设计 也越多。 在筛选设计的基础上，对结果的更好表现。 在筛选设计的基础上，对结果的更好表现。 如在煎煮法中，通过筛选设计，可以得到1h煎煮的效果要 如在煎煮法中，通过筛选设计，可以得到 煎煮的效果要 煎煮好； 的效果是否更好？ 比0.5h煎煮好；但往往涉及到 煎煮好 但往往涉及到45min的效果是否更好？ 的效果是否更好
药剂学中的实验设计方法
前 言
例：中Biblioteka Baidu有效成分的提取
1.以提取率为考察指标 以提取率为考察指标
• 有效成分越多，而杂质及无效成分越少； 有效成分越多，而杂质及无效成分越少； • 而实际上，对于常规提取方法而言：有效成 而实际上，对于常规提取方法而言： 分的溶出，杂质性成分也必然溶出。 分的溶出，杂质性成分也必然溶出。
这时需要考虑：各影响因素间平衡问题。 这时需要考虑：各影响因素间平衡问题。
前 言
实验设计的基本概念
1.因素和水平 因素和水平
• 因 素：完成一项研究的条件，如提取溶媒 完成一项研究的条件， 及用量、次数、温度等； 及用量、次数、温度等； • 水 平：因素所处的不同状态，如提取次数 因素所处的不同状态， （1次、2次 or 3次）； 次 次 次
正交试验设计
结果的验证
正交试验虽具可比性，但一个正交试验做完， 正交试验虽具可比性，但一个正交试验做完，每个 试验仅做一次，未能反映出重现性， 试验仅做一次，未能反映出重现性，也就不知其可 行性。必须对优选出来的方案进行验证。 行性。必须对优选出来的方案进行验证。 即同一方案作3次 看是否与原试验结果基本一致。 即同一方案作 次，看是否与原试验结果基本一致。
验证试验
试验号 1 2 3 A 80% 80% 80% 因 素 B 12倍 倍 12倍 倍 12倍 倍 C 1.5h 1.5h 1.5h 盐酸小檗碱 ） （mg/g） 28.76 30.59 30.92
课堂练习
对某混悬剂的处方进行筛选
考察指标？ 考察指标？
• 颗粒沉降的速度； 颗粒沉降的速度；
影响因素？ 影响因素？
药剂学中常用的实验设计方法
4. 中心组合设计
属于优选设计， 属于优选设计，分辨力为Ⅴ； 多因素5水平设计； 多因素 水平设计； 水平设计
• 试验点＝2水平因子设计＋中心点＋星点 试验点＝ 水平因子设计 中心点＋ 水平因子设计＋
＝
药剂学中常用的实验设计方法
4. 中心组合设计
特点
• “旋转性” 旋转性” – 能对试验结果进行预测 能对试验结果进行预测.
这时就要考虑： 这时就要考虑：有效成分与杂质性成分 的平衡问题。 的平衡问题。
前 言
例：中药有效成分的提取
2.影响有效成分提取率的因素有： 影响有效成分提取率的因素有： 影响有效成分提取率的因素有
• 提取的方法、溶剂、药材粉碎度、次数、时 提取的方法、溶剂、药材粉碎度、次数、 压力等等； 间、压力等等； • 各影响因素间有一定 “此消彼长”的关联。 此消彼长”的关联。