培养基模拟灌装方案
培养基灌装试验方案-精品文档
培养基灌装的原则
通常情况下，应该包括产品实际操作过程中可能发生的 “最差条件”
必须考虑可能采取那些干预措施 ?
SFDA GMP 检查员高级研讨会－无菌药品生产
7 | Nanjing, the People’s Republic of China, 16-20 November 2009
模拟试验: 液体无菌灌装生产线
培养基灌装的原则
在无菌生产工艺中，最大的风险来源于洁净室中人员的操 作，所以操作人员必须参加培养基灌装试验。 操作人员需要什么样的资质？以及什么时候可以确认操作 人员的合格性？
在无菌灌装操作中，应进行环境监测。 是否需要额外的监测措施？
SFDA GMP 检查员高级研讨会－无菌药品生产
6 | Nanjing, the People’s Republic of China, 16-20 November 2009
SFDA GMP 检查员高级研讨会－无菌药品生产
4 | Nanjing, the People’s Republic of China, 16-20 November 2009
培养基灌装的原则
制药相关法规 :
- 法规：FDA “,无菌生产工艺 生产无菌药品的行业指南– cGMP” - EU GMP Part I 附录 1 – - PIC/S PI 007-2 “无菌生产工艺验证指南”
培养基灌装试验方案
Luisa Stoppa
SFDA GMP 检查员高级研讨会－无菌药品生产 Nanjing, the People’s Republic of China – 16-20 November 2009
培训目的
评估无菌生产模拟试验（培养基灌装或肉汤灌装） 了解在培养基灌装试验方案设计过程中的关键点，以符合
培养基模拟灌装试验
风险： 风险：结合了发生危害的可
能性和危害的严重性
评估风险的参数
可能性
严重性
风险评估
可能性 最终灭菌的 无菌制剂 非最终灭菌 的无菌制剂
可探测性
严重性
风险
较小
很差
严重
大
较大
很差
严重
很大
定义
使用培养基模拟药品进行无菌灌封，对无 菌工艺进行验证。又称为“工艺模拟试 验”. • 目的
– 证明生产线采用无菌工艺生产无菌产品的能力 – 对人员进行资格确认 – 符合GMP的要求
试验前的准备工作
• • • • • • • • • • 设备确认 通风系统（HVAC）、水系统的验证 设备的清洗和消毒CIP,SIP 灭菌工艺验证 湿热、干热灭菌工艺 除菌过滤的验证 空气过滤器的完好性检测 容器/胶塞密闭性测试 人员培训 洁净室环境达到设计要求
关键因素八:灌装的持续时间
• 通常情况，培养基灌装的时间应该足够长，能够 包括所有的必需的干扰、生产中断，包括正常的 无菌操作如开始前的安装、重量或体积的调整、 改变设备或手动维修等，还包括更衣、暂停、换 班等，持续时间还应能反映出潜在的人员疲劳。 • 对于非常大的批量或较长的生产过程，通常使用 一些空白样品（空的或者灌水）以维持模拟试验 的动态环境。这些技术可以应用于持续多个工作 日的工艺验证，用于验证可以批准的最长的生产 周期。
关键因素五: 容器体积(2/2)
• 在最初的验证中，可以二次选用最大的容器（配 合一次最慢、一次最快的灌装速度），第三次选 用最小的容器（配合最快的灌装速度）。 • 在每年2次的再验证中，用其它规格尺寸的容器轮 转试验。 • 不能使用琥珀色的容器，而应该使用透明的容器， 保证可以目视检测到微生物的生长。
培养基模拟灌装方法
精心整理*ml灌装线培养基模拟灌装验证方案审批目录1.介绍……………………………………………………………………………………………............. ..错误!未指定书签。
2.目的……………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。
3.范围……………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。
4.职责……………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。
4.1.生产部职责 ....................................................................................... 错误!未指定书签。
4.2.质量保证部职责 (4)4.3质量控制部职责 (4)4.4.设备部、物资管理部门各职责 ............................................................. 错误!未指定书签。
5. 法规和指南…………………………………………………………………………………… ..错误!未指定书签。
5.1.法规................................................................................................. 错误!未指定书签。
5.2.指南................................................................................................. 错误!未指定书签。
6.参考文件………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。
7.生产工艺描述…………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。
培养基模拟灌装试验
无菌装配
难
很高
很高
无菌操作最重要的部分
个人认为是
所有操作人员的无菌保障意识
为什么需要进行培养基灌封试验？
※无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之
一，确保产品无菌是该工艺最大的难点。
※减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措
施。
..人员培训
..无菌工艺验证
定义
➢使用培养基模拟药品进行无菌灌封，对无
菌工艺进行验证。又称为“工艺模拟试
是应足以反应操作员工疲劳时对产品质量
潜在的影响 ，并且足以体现了尽可能发生
的干预措施。
• 一般生产量小于5000，培养基灌装数量应
等同批量；生产量大于5000时，培养基最
小灌装数量不少于5000。
• 一些法规中建议应该根据批量确定灌装的
数量。
关键因素五: 容器体积(1/2)
• 应该考虑到灌装容器的极端尺寸。
•
在生产线的每年2次的再验证中，模拟试验的
速度应该进行变换。
关键因素八:灌装的持续时间
• 通常情况，培养基灌装的时间应该足够长，能够
包括所有的必需的干扰、生产中断，包括正常的
无菌操作如开始前的安装、重量或体积的调整、
改变设备或手动维修等，还包括更衣、暂停、换
班等，持续时间还应能反映出潜在的人员疲劳。
培养基需要事先灭菌。
关键因素二: 试验的次数和频率
• 培养基模拟试验的初始验证，至少需要成功的连
续进行 3 次独立的模拟试验（建议在不同的工作
日进行试验）。
• 首次验证后，培养基模拟试验通常每年进行2次，
每次进行1批即可。
• 当生产线发生变更，并且经过评估可能对无菌生
产工艺有潜在危险时，应当进行额外的培养基灌
无菌灌装验证方案
无菌灌装模拟试验方案验证分类：工艺验证验证部门：冻干粉针剂车间甘肃大得利制药有限公司1.概述：为证明在确定的环境、工艺和操作下，生产过程能有效地防止微生物污染，使产品达到无菌要求，需进行培养基模拟灌装试验，来验证所提供产品的无菌可靠性达到可接受的标准。
这是GMP对非最终灭菌无菌冻干粉注射剂生产的基本要求，是无菌制剂工艺验证的重要组成部分。
但是此试验不能对常规生产造成不良影响。
无菌灌装模拟试验是指由掌握了无菌操作的人员在一个有控制的环境中，利用适宜的设备系统,将经灭菌（或经除菌过滤）的无菌培养基灌装于事先灭菌的容器中，制成无菌药物的过程。
该验证是在与无菌灌装生产过程有关的其他验证如：洁净厂房、公用系统（工业用水系统等）、设备（包括蒸汽灭菌柜、隧道式干燥灭菌器等）等验证合格后，且操作人员熟练掌握了岗位SOP后进行的。
采用培养基代替药品进行无菌灌装对无菌工艺进行验证，即用经过湿热灭菌（除菌过滤）的液体胰酪胨大豆肉汤培养基代替产品药液，进行无菌灌装、半加塞操作，灌装后的样品送入冻干箱内放置产品冻干程序所需时间，再进行压塞、轧盖，然后进行培养观察，以确认无菌灌装工艺的可靠性，以上整个操作过程应模拟正常的产品生产时的最差状态。
培养基灌装作为无菌灌装的模拟实验，可以直观、方便、准确地反映出无菌灌装过程的污染情况及问题。
2.目的：通过培养基无菌灌装模拟试验，来确认在冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程，防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据，为今后对粉针车间进行冻干粉针剂灌装作业管理确定依据，即通过对经过培养的灌装样品进行检查并对结果进行分析解读可以综合评估无菌工艺的可靠性，借以确定实际生产中产品被污染的概率，确保无菌产品的无菌性。
3.范围：此验证方案适用于粉针车间，非最终灭菌的无菌生产工艺模拟试验。
4.依据：药品生产质量管理规范》2010修订版附录1：无菌药品生产；《中国药典》2010年版二部附录无菌检查；GMP指南5.责任：质量部、生产部、质检科、粉针车间、设备部等部门负责本试验的执行、分析及报告。
培养基无菌模拟灌装验证方案及报告
页码：1/34 编号：VA-PV-A-201-01-12
模 拟 验 证 方 案
Simulation Validation Project
培养基无菌灌装
规格：3 ml
XXXXXXXXXXX 有限公司
X X X X X X X X X X X X P H A R M . C O . ， LT D .
5.4.2.1 负责设备的安装、调试和维护保养，并做好相应的记录； 5.4.2.2 负责提供设备的详细资料及相关 SOP； 5.4.2.3 负责建立设备档案； 5.4.2.4 负责提供设备的计量器具校验详细情况。 5.4.3 质量部
5.4.3.1 负责组织 QA 人员对验证全过程进行监控； 5.4.3.2 负责验证相关的检验及结果分析报告； 5.4.3.3 负责数据的选择与评价。 5.4.4 生产部
灌装经除菌过滤器过滤的培养基， 然后将此培养基进行冻干， 冻干后将此模拟制品在适当条件下 培养， 以确认工艺过程的可靠性。 证明在冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程以 防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力， 或提供保证所生产产品的无菌性的可信限 度达到可接受的合格标准的证据。 3 介绍 冻干粉针剂培养基无菌灌装模拟试验是在其他各个系统（诸如灭菌系统、公用系统、无菌环 境保持系统、设备验证、设备清洗过程验证等）验证工作完成的基础上进行的，采用培养基无菌 灌装模拟试验方法进行。 方法是将培养基采用灌装工艺灌装到玻璃瓶中， 整个操作过程应模拟冻干粉针剂产品的灌装 状态。再在适当的条件下进行培养，以确认无菌灌装工艺的可靠性。 由于本公司冻干粉针无菌灌装系统采用的是玻璃瓶（胶塞）清洗、灭菌、灌装、加塞、冻干 联动方式，因此本次验证是用于证明在指定的厂房、设施、设备、工艺条件下无菌灌装工艺可以 保证最终灌装出的产品在各项指标上均符合标准。 4 参考书目 《药品生产验证指南》2003 5 5.1 5.1.1 5.1.2 5.1.3 5.1.4 5.1.5 5.2 验证委员会、工艺验证小组及职责 验证委员会 负责验证方案的审批、确定验证小组成员； 负责验证的协调工作，以保证验证方案规定项目的顺利实施； 负责验证数据及结果的审核； 负责验证报告的审批； 负责发放验证证书。 验证小组 组长由生产部经理担任，组员由质量部经理、公用工程部经理、注射剂车间主任、中心化验
培养基模拟灌装方案
本方案适用于7ml灌装线无菌灌装生产工艺过程的模拟，包含：
模拟灌装过程中涉及到的生产工艺包括:产品的配制、存储和除菌过滤，西林瓶的清洗灭菌、免洗胶塞灭菌、分装器具组装、除菌过滤、无菌灌装、压塞、轧盖的全过程.
生产所用物料的转移，包括半成品的转移及灭菌后包材、器具等的转移。
4.
4.1.
方案编写
报告编写
7.10.
7ml灌装线是将产品在无菌保证的条件下进行灌装的过程，主要工艺步骤包括西林瓶的清洗灭菌、免洗胶塞灭菌、无菌过滤、无菌灌装加塞、轧盖等。
根据PIC/S PI 007-5《无菌工艺验证》的建议，无菌工艺模拟所需的培养基需要能支持大范围的微生物生长，也就是能支持诸如枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉和芽孢梭菌等大范围的微生物生长；
灌装线
西林瓶规格
产品名称（对应投浆量）
灌装规格
产品最大批量
7ml灌装线
7ml
人免疫球蛋白（1吨）
3ml/瓶
约20000瓶
1.5ml/瓶
约40000瓶
2.
本验证的目的是使用培养基模拟灌装试验来证明7ml灌装线的生产工艺、生产设备、工艺操作等过程、方法和各种程序能够防止微生物污染，本次培养基模拟灌装验证是每条生产线每班次每半年进行一次的确认活动无菌保证能力达到可接受的合格标准。
严重性
描述
高（H）
预计会对产品质量产生显著的影响（不符合质量标准)。
中（M）
预计会对产品质量产生较小的影响(不符合质量标准）.
低（L）
预计会对产品质量无影响或很微小的影响(质量在标准之内)。
注：当潜在关键工艺参数的严重性被评估为“H"时，该工艺参数被自动升级为关键工艺参数。
培养基模拟灌装探讨
培养基模拟灌装探讨培养基灌装是微生物学和生物技术生产中必不可少的操作。
在制备培养基时，需要进行分装或灌装操作，以便存储和使用。
如果培养基灌装存在问题，可能会对实验结果产生负面影响。
培养基灌装的目的培养基灌装的主要目的是制备标准化、无菌的培养基，以便进行微生物生长和研究。
培养基通常使用液态、固态和半固态三种形式，其中液态培养基最常用。
在灌装培养基时，需要注意以下几个方面：1.充分计量：灌装培养基需要精确计量，以便制备标准化的培养基。
一般来说，采用电子秤或者容量瓶等计量工具。
2.选择适当容器：液态培养基需要使用密封性好的容器，避免外部细菌的污染。
同时采用无菌技术进行操作，使培养基不被污染。
具体容器样式包括考培氏烧瓶和培养皿等。
3.选择恰当灌装技术：常见培养基灌装技术包括倒入法、注射法和离心灌装法等。
倒入法适用于液态和半固态的培养基；注射法适用于液态和固态培养基；离心灌装法用于高度浓缩的培养基。
常见的问题与解决方法在培养基灌装的过程中，可能会出现一些常见问题。
下面我们来一一介绍这些问题及解决方法。
1. 灌装容器不够无菌导致污染在灌装液态培养基时，如果容器本身不够无菌，或者在灌装过程中净化技术不够，可能会导致灌装出的培养基污染。
这种情况下，可以在洁净室或者至少在有洁净工作环境的实验室操作，并采用适当的净化技术，如火焰消毒法和紫外线杀菌法。
2. 灌装过程中出现泡沫在灌装培养基的过程中，可能会出现空气泡沫。
空气泡沫不仅浪费培养基，而且可能也会影响培养基中微生物的生长情况。
解决方案包括在灌装前预先加热培养基、使用离心法或者去泡沫的添加剂，以消除泡沫。
3. 培养基灌装不充分培养基灌装不充分会导致不同培养基质量差异和生物学数据的不准确性。
可以通过修改培养基灌装技术、适当使用压力和检查实验室设备，确保灌装完全。
4. 培养基灌装过程中出现水珠水珠会在培养基灌装过程中出现，可能是因为容器表面有油或其他物质残留引起的。
可以使用纯水洗刷容器，并且可使用适当的洁净剂消除残余物质。
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培养基模拟灌装方案
一、背景简介
培养基是微生物学实验中的重要基础，常常需要进行大批量的灌装。
传统的培养基灌装方式费时费力，而且操作不方便，难以达到高效的生产要求。
为了提高灌装效率和质量，需要开发一种模拟灌装方案。
二、目标
1.提高培养基灌装效率。
2.提高培养基灌装的一致性。
3.减少人工操作。
4.提高灌装的质量控制能力。
三、实施步骤
1.设计灌装装置
根据培养基灌装的要求和目标，设计一种自动化的灌装装置。
该装置应能够准确地控制培养基的体积，并能自动进行灌装和封口的操作。
合理的设计可以提高灌装的效率和一致性。
2.开发控制系统
开发一套完整的控制系统，能够对灌装装置进行精确的控制。
控制系统应包括灌装装置的控制软件和硬件，能够进行体积控制、灌装速度控制和封口力度控制等操作。
通过控制系统，可以实现灌装的自动化和质量的控制。
3.优化工作流程
将培养基灌装的各个步骤进行优化，包括培养基的准备、灌装操作、封口操作等。
通过合理安排工作流程，可以提高灌装的效率和一致性。
可以考虑使用自动化设备对培养基进行混合、过滤、存储等处理，进一步减少人工操作。
4.培训操作人员
对操作人员进行培训，使其掌握操作流程和操作技巧。
培训内容包括培养基的准备、灌装装置的操作、控制系统的使用等。
操作人员应严格按照操作规程进行操作，以确保灌装的质量和一致性。
5.质量控制
建立一套完整的质量控制机制，包括对培养基的物理性质和化学性质进行检测和监控。
可以使用专业的仪器对培养基进行pH值、溶解度、浓度等参数的检测，以确保灌装的质量和一致性。
6.不断改进
根据实际操作中的问题和需求，及时对模拟灌装方案进行改进。
可以通过收集用户反馈、开展技术研究等方式，不断改进模拟灌装方案，提高其效率和质量控制能力。
四、预期效果
通过上述方案的实施，预期能够实现以下效果：
1.提高培养基灌装效率，节省人力和时间成本。
2.提高培养基灌装的一致性，减少灌装误差。
3.减少人工操作，提高工作效率和质量控制能力。
4.提高灌装的质量控制能力，保证培养基的质量和稳定性。
五、总结
通过培养基模拟灌装方案的实施，可以有效提高培养基灌装的效率和质量控制能力。
这对于微生物学实验的开展和工业生产的需要都具有重要意义。
在实施过程中，需要确保灌装装置的设计合理、控制系统的稳定可靠，以及操作流程的合理和质量控制的严格执行。
不断改进是实施方案的一个重要环节，可根据实际需要和反馈意见，对模拟灌装方案进行改进和优化。