培养基模拟灌装管理..
培养基模拟灌装试验(07.7.7)教材
培养基模拟灌装试验（MFT） 二、培养基灌装试验的要求
模拟试验应尽可能模拟常规的无菌生产工艺。 每次灌装数量应大于 5000 瓶。 对于小批量产品，培养基灌装数量至少应等于产品 数量。 5000 瓶的染菌数应为0。 再验证周期 单一规格品种：2次/年。 多规格品种：每一规格品种 1次/年。 生产工艺、生产环境、主要设备变更时，连续试验3 批。 每位无菌操作者每年至少参加1 次成功的MFT 。
培养基模拟灌装试验（MFT）
（7）人员 A. 更衣?
B. 消毒?
C. 操作过程? D. 操作人员?
E. QC人员?
F. 管理人员? G. 其它人员?(如外来参观人员等)
培养基模拟灌装试验（MFT）
（8）细菌种类鉴别及污染源
A. 链菌、球菌
B. 杆菌 C. 其它细菌
人员
水系统 其它
四、MFT的前期工作
模拟灌装试验人员的培训 （1）模拟灌装试验人员无菌操作知识培训 （2）模拟灌装试验人员无菌检验知识培训 （3）模拟灌装装备检修人员的无菌设备维修 知识培训 （4）模拟灌装试验SOP培训（含生产、QC、 计量、装备） （5）模拟灌装试验SOR培训（含生产、 QC、计量、装备）
生产环境变更 生产工艺变更 主要设备变更 主要关键岗位生产人员变更 阳性试验变更 阳性试验变更
培养基模拟灌装试验（MFT）
无菌原料药和无菌制剂（非最终灭菌制剂） 生产出现如下情况
长期停产后复产 新生产线投产前 染菌事故复产
培养基模拟灌装试验（MFT）
Hale Waihona Puke 六. 培养基灌装试验（MFT）样品的培养 和结果分析 样品的培养
培养基模拟灌装工艺验证方案
分发部门：培养基模拟灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证小组一、概述厂区无菌操作生产线，按2010版GMP 及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最终灭菌产品生产使用。
某某产品因无法进行F 0≥8分钟湿热灭菌，以达到SAL ≤10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。
无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点，减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施为：①人员的培训 ②无菌工艺验证。
按SFDA 化学药品注射剂基本技术要求：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。
故在正式生产前必须按某某产品生产工艺进行培养基模拟灌装验证。
1 本次验证关键生产工艺流程图2 验证原理将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。
对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。
对于失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的原因后，重新进行验证。
3验证次数按2010版GMP 附录1要求因该生产线为新建厂区设施，为培养基模拟灌装试验的首次验证，故需进行连续三个批次的验证活动。
二、验证目的1通过该工艺验证活动证明新设计厂房采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求；2通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格，降低人员带入无菌的风险；3通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP法规要求。
三、验证范围和实施时间1本验证方案适用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前某某品种小容量注射剂无菌生产工艺培养基模拟灌装验证活动；2计划验证实施时间为2013年3月~4月连续三个批次。
四、验证小组和职责1 验证小组根据验证的内容和验证管理文件要求，成立验证小组，验证小组成员见下表，小组人员应在最终验证报告中签名确认。
在验证实施前，方案起草人应对所有相关参与人员进行验证方案的培训，做好培训记录，并将记录附于验证报告后。
培养基模拟灌装试验的结果观察与样品管理
培养基模拟灌装试验的结果观察与样品管理吴美杰王连群张春峰张正义（国药集团贵州血液制品有限公司，贵州黔东南556011）摘要：分析了培养基模拟灌装试验的培养结果，对模拟灌装试验异常结果的调查内容与样品管理进行了初步探讨，以评估模拟灌装试验结果对无菌产品生产结果评估的可靠性。
关键词：培养基模拟灌装试验；异常结果；结果观察；样品管理0引言在GMP中，培养基模拟灌装试验是无菌药品生产管理的重要组成内容。
从国内外模拟灌装试验的一般法规到具体的指导原则，都体现出了对培养基模拟灌装试验的高度关注。
尤其需要关注的是，这些法规和指导原则都提出，应对灌装生产过程中的各种考察因素和最差条件进行试验考察，以确保模拟灌装试验的微生物培养结果能真正代表无菌药品灌装生产的微生物污染水平。
笔者结合多年的实际操作经验，得出以下基本结论：培养基模拟灌装试验绝对不是单纯对模拟试验这个生产过程进行管理，而是将模拟灌装试验所得到的培养基样品的微生物培养结果与无菌产品生产的无菌检查结果相结合进行互动管理才是有意义的。
关于模拟灌装过程的考察因素及试验方案设计的研究有很多，本文拟对培养基模拟灌装试验的结果与样品管理进行初步探讨。
《GMP指南：无菌药品》给出了较详细的“无菌工艺模拟试验结果解读”，对模拟灌装试验的结果处理及污染调查提出了指导意见：当培养基灌装结果出现污染时，不管是否符合标准，都必须进行调查，科学评估无菌工艺的可靠性以及上市产品可能存在的风险。
对于超出标准的结果，应当在调查清楚培养结果超标的原因后，再次进行培养基模拟灌装生产。
也就是说，培养基模拟灌装试验的结果更多地要用于评估生产线的无菌操作工艺的可靠性以及上市产品可能存在的风险。
因此，有必要强调建立将模拟灌装试验的微生物培养结果与产品生产的无菌检查结果评价相结合的管理规程及操作规程。
比如，在模拟灌装试验方案和报告中明确要求，将培养基模拟灌装试验的结果与该生产周期中的所有生产批次产品的灌装检查结果进行对比分析，确认两者之间的差异情况，进而评估模拟灌装试验结果与产品生产结果评估的相关程度和可靠性。
培养基模拟灌装试验(07.7.7)
生产环境变更 生产工艺变更 主要设备变更 主要关键岗位生产人员变更 阳性试验变更 阳性试验变更
培养基模拟灌装试验（ 培养基模拟灌装试验（MFT） ） 无菌原料药和无菌制剂（非最终灭菌制剂） 无菌原料药和无菌制剂（非最终灭菌制剂） 生产出现如下情况
培养基模拟灌装试验（ 培养基模拟灌装试验（MFT） ）
（7）人员 ） 更衣? 更衣 消毒? 消毒 操作过程? 操作过程 操作人员? 操作人员? QC人员 人员? 人员 管理人员? 管理人员 其它人员?(如外来参观人员等 如外来参观人员等) 其它人员 如外来参观人员等
A. B. C. D. E. F. G.
四、MFT的前期工作 的前期工作
模拟灌装试验人员的培训 （1）模拟灌装试验人员无菌操作知识培训 ） （2）模拟灌装试验人员无菌检验知识培训 ） （3）模拟灌装装备检修人员的无菌设备维修 ） 知识培训 培训（ （4）模拟灌装试验 ）模拟灌装试验SOP培训（含生产、QC、 培训 含生产、 、 计量、装备） 计量、装备） 培训（ （5）模拟灌装试验 ）模拟灌装试验SOR培训（含生产、 培训 含生产、 QC、计量、装备） 、计量、装备）
培养基模拟灌装试验（ 培养基模拟灌装试验（MFT） ）
结果的分析
对微生物污染的样品应进行鉴别试验， 对微生物污染的样品应进行鉴别试验，鉴别的内容 至少应包括菌落、细胞形态学及革兰染色特性等。 至少应包括菌落、细胞形态学及革兰染色特性等。 不成功（染菌） 不成功（染菌）原因 ？（生产 （1）环境？（生产？检验？储存？） ）环境？（生产？检验？储存？） （2）设备？ ）设备？ （3）物料？ ）物料？ （4）转移过程的容器？ ）转移过程的容器？ （5）水？ ） （6）检测 ）检测?
4、培养基模拟灌装试验
3
法规及相关指南（二）
药品GMP指南•无菌药品：12 无菌工艺模拟试验
PDA technical report NO.22 Process simulation testing for aseptically filled products, 2011
7
培养基模拟灌装流程-方案
培养基的选择
一般原则：选择适合绝大多数微生物生长的 胰蛋白大豆肉汤培养基（TSB）；
2015-06-24 特殊情况：硫乙醇酸流体培养基（FTM）
（1）无菌工艺需要在一个严格无氧环境中进行； （2）环境监测或无菌检查中发现厌氧菌的存在； （3）厌氧环境和FTM促生长的研究。
鉴定
试验
调查
微生物 限度
无菌 检查
溯源
环境 监测
24
45
40 39
35
34
32
30
25
24
菌种统计
20
15 12 10 10
10 7 6
2015-06-24
5
4 33
2222 2
11111 111111 111111 111
0
系列1
藤黄 微球
菌
科式 葡萄 球菌
人葡 萄球
菌
克氏 葡萄 球菌
萎缩 芽孢 杆菌
H
48h
48h
H
20人
20人
M
150-400
视情况 设置
M
16h
16h
12
培养基模拟灌装流程-方案
干扰动作的设计原则： 识别干扰-干扰汇总表 干扰分类：计划性干预和非计划性干预
无菌生产工艺验证—培养基模拟灌装试验浅析
2.2 多产品简化试验思路
一条灌装线生产多个产品时，根据下列因素可被划分为不同的类型组：
⑴ 灌装工艺。⑵ 不同的容器、密封方式。由此选出两个或更多个下列方面能 涵盖所有其他的相关产品：⑴ 容器的大小、开放或密封的设计。⑵ 灌装线的 速度和干预；⑶ 涉及的操作人员数量。⑷ 储存容器的形式、转移的方式等。 自包装容器代表性选择方面，对于多规格、容器形状不同的灌装生产线，
6. 培养基配制
一般将大豆胰蛋白胨培养基（TSB）配制成3%的溶液，并用湿热蒸 汽灭菌（121℃、15分钟），冷却后的培养基用已清洁灭菌的园筒过滤
器（装入已灭菌的0.22um滤芯）过滤于已清洁灭菌的储罐中（过滤过
程应遵守无菌操作）。 培养基在灌装前保存在储罐中的时间也应挑战至少最长工艺允许 时间。所有在这一段可能进行的操作，如取样、过滤器的完整性试验 等也按实际模拟。 配制用于验证分装生产线的培养基溶液体积应满足灌装所设定的 灌装瓶数需要的量。
应对不同大小、形状的容器进行评估；多数可选用最大敞口直径的容器和最 低生产线速度；有时也应选择容易倒落的小型容器用来代表最差情况，因可 能需要更多的人工干预；当不能兼顾时，应考虑选取有代表性的几种容器进 行培养基模拟灌装试验。
2.3 最差条件设计
2.3.1储存时间的设计
灌装设备、部件、储罐、无菌物料、药液在实际灌装前能够放置
9.15
10.51 11.84 13.15 14.43
15.7
16.96
10.培养基灌装试验的合格标准
10.培养基灌装试验的合格标准
10.3 合格标准
目前，国际上认可的培养基灌装试验合格标准（允许最大污染率）如下表：
批灌装数量 允许阳性数量 2996～4742 0 4743～6294 1 6295～7751 2 7752～9151 3
培养基模拟灌装试验方法探讨_陈华美
2015 年第 44 卷
常规生产可能遇到的最差状态下操作。这些最差条件可能 包括： 灌装速度、最长生产时间、停机维修、破瓶移出、人员进 出、无菌条件下的转移运输、称重、容许的最大人数等。
6． 1 灌装过程
将除菌过滤后的胰酪胨大豆肉汤培养基 （ TSB） 无菌灌 封在安瓿 / 西林瓶内，灌封完毕后，熔封口 / 上塞轧盖； 冻干产 品应在冻干机内模拟冻干程序，对冻干操作要模拟，但应避 免真空度低 导 致 培 养 基 中 的 水 分 减 少 或 微 生 物 生 长 抑 制。 一般可接受的灌装量为 5000 － 10000 瓶，连续试验 3 批。
装试验的无菌验证来讲，人员无菌操作行为、培养基性能、模
表 2 风险分析评估表
评估项目
潜在风险
风险评估
控制措施
风险是否降低
确认要求
人员培训并更衣考核上岗，
生产操作人员更衣不当致手套或洁
高
每批对 进 入 无 菌 区 人 员 取
是
净服表面污染，致产品污染
人员
样监测。
操作间人员过多，致产品污染
高
限定最大人数。
是
检查人 员 培 训 记 录 所 有 相 关人员，模拟生产实际活动 后取样。 对最多 允 许 人 数 进 行 挑 战 试验
收稿日期： 2015 － 01 － 20
第8 期
陈华美，等： 培养基模拟灌装试验方法探讨
·89·
表 2（ 续）
评估项目
潜在风险
风险评估
控制措施
风险是否降低
确认要求
培 养 基 培养基灵敏度不够，致试验结果无法
接受标准、培养基性能测试、无菌环境控制与监测、模拟灌装过程、微生物培养和结果评价等几方面，通过试验以证明无菌工艺的
模拟灌装相关要点
1 目的和依据为指导和规范无菌原料药生产企业开展培养基模拟灌装试验，以充分评价无菌原料药生产过程的无菌保障水平，确保所生产无菌原料药的无菌安全性，依据《药品生产质量管理规范》（2010 版）及附录，制定本指南。
2 定义本指南所指的培养基模拟灌装试验是指采用无菌的培养基或其他介质，模拟原料药生产中无菌操作的全过程，以评价该无菌工艺无菌保证程度的一系列活动。
3 范围本指南涵盖了无菌原料药培养基模拟灌装试验的基本要求、不同工艺模式的特殊要求、试验的基本流程等内容，适用于无菌原料药的无菌工艺验证。
4 总体要求为确保药品的无菌要求，在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展培养基模拟灌装试验，以确认无菌生产过程的可靠性，同时也为企业及时识别风险进而改进无菌控制措施提供数据支持。
开展培养基模拟灌装试验应遵循以下原则：4.1 基于无菌工艺设计，对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点以及现有控制措施的有效性，并在试验方案设计时给予考虑。
4.2 基于无菌风险，应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，应结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验，尽可能模拟实际无菌生产全过程，应特别关注“开放”操作、人工干预等高风险过程。
4.3 培养基模拟灌装试验有首次验证和周期性验证方式，以证明无菌生产过程的可靠性，不接受通过回顾生产历史的方式来确认无菌保证能力。
5 无菌原料药生产工艺无菌原料药的无菌工艺是原料药进一步精制和无菌操作的结合，作为无菌原料药生产工艺的开始，多采取除菌过滤或其他除菌技术将物料中的微生物去除，之后采取附有无菌防护技术的工艺单元，最终获得免受微生物污染的原料药。
与无菌制剂工艺相比，无菌原料药的生产工艺一般要更复杂，工艺设备选型呈现出非标化和功能设计差异化等特点，不同的无菌生产工艺过程不具有可比性。
即使是同一无菌工艺过程，因设备选型和系统密闭程度的不同，无菌风险也存在着显著差异。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
使用自动粒子计数法测试洁净室中的粒子。按悬浮状态连续计数的方法，空气采样量为28.3L/分，每个采样点测试3次，采样过程应覆盖培养基模拟灌装全过程，最少采样点的数目参考GB/T16292-2010《医药工业洁净室（区）悬浮粒子测试方法》制定。
3）检测点分布：根据实际情况参考GB/T16292-2010《医药工业洁净室（区）悬浮粒子测试方法》设置
QC经理
签名
日期(年/月/日)
审核
QA经理
签名
日期(年/月日)
审核
技术科科长
签名
日期(年/月/日)
批准
质量受权人
签名
日期(年/月/日)
培养基模拟灌装验证
1.验证项目概述
培养基模拟灌装验证，是在与培养基模拟灌装生产过程有关的其他验证，如：洁净厂房、公用系统、灭菌设备（包括蒸汽灭菌柜、隧道式干燥灭菌器、热循环烘箱等）、制剂设备（包括分装机及灌装机、洗瓶机、冻干机、轧盖机等）、容器具清洁验证合格后，且操作人员熟练掌握了岗位SOP后进行的。
负责监督测试现场严格按本方案实施
负责相关SOP文件的制定和审核
质量控制（QC）的职责包括以下：
负责完成所有测试内容和出具完整的检验报告
设动科的职责包括以下：
负责完成最初的生产设备安装、校验和确认
负责对所有仪器仪表进行校验
负责对验证仪器进行校验
验证参与人员与职责
姓名
部门
职务
分工
质量管理部
总监
最终批准验证文件
3.人员与职责
技术科的职责包括以下：
负责计划、组织、协调本方案的实施
负责本方案的评估并将其提交各部门批复
负责对验证结果作出正确的评估并出具完整的验证文件
负责提供各项测试内容
生产部（车间）的职责包括以下：
负责安排验证测试时间计划
提供完成验证必须的设备、人员并监控
负责根据测试内容进行测试
质量保证（QA）的职责包括以下：
－每次测试应签名和注明日期（需有执行人和审核人的签名）
－如果有些测试没有进行，则应在偏差记录中写明未执行的原因和预计执行的日期
日期的格式为年/月/日
在文件中不能使用修正液，修改错误必须使用以下正确的方式:
系统XX签名
系统YZ日期
对于不使用的部分，必须如下面所示的划掉。或者，填写“NA”，表示不适用
NA
无菌操作间沉降菌的测试应覆盖整个灌装过程，若灌装操作时间大于4小时，可以采用在同一监测点连续放置培养皿。
2）浮游菌测试
在采样点，培养皿按要求放置后，打开平皿盖，浮游菌测试点离地0.8m～1.0m左右（监测点位置应选择平行或低于分装机分装操作区域），使用浮游菌采样器进行采样测试。采样点布置参照GB/T 16293-2010《医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法》，采样次数不少于3次，采样应覆盖培养基模拟灌装全过程，每个采样皿应注明取样编号。
QC
分析员
负责验证分析
制剂车间
主任
指导现场验证操作，确保验证进度。
工艺员
负责现场验证
制剂车间
操作工
实施验证工作
设动科
主任
指导并组织各仪器仪表的校准，确保验证期间设备正常运转
4.参考文件清单
为了编写本方案，参考了以下文件
描述
标题/号码
修订/日期
药品生产质量管理规范
NA
2010
药品生产验证指南
NA
2003
验证项目编号：VP-XX-XX-XX
验证进度：年月日~年月日
2.验证目的
采用与实际生产工艺相同或更有挑战性的条件与操作方法（包括生产环境），向制剂内包装容器内灌装经灭菌的培养基，然后将此模拟灌装产品在适当条件下培养，以评价流水线及无菌生产工艺的非最终灭菌的无菌产品的无菌保证水平，同时符合GMP要求。
可接受标准
西林瓶及胶塞应无微生物生长。
12.无菌环境控制与监测
12.1无菌操作间悬浮粒子数的监测
目的
确认房间洁净度等级。
测试是在动态的环境下进行，即室内满编工作人员，所有设备运转。
程序
1）采样方法：
在培养基模拟灌装过程中，对灌装间和局部层流的悬浮粒子进行动态监控。测试时尘埃粒子计数器应放在离地约0.7m~1m（监测点位置应选择平行或低于分装机分装操作区域）处设置检测点。
2）培养基微生物营养性确认试验（灵敏度检查）
将灭菌后的大豆胰蛋白胨肉汤培养基灌装于14支接种管内，将接种管分成7组，每组2支。第一组中接种金黄色葡萄球菌，接种量1ml(含菌量为10~100CFU)；第二组中接种绿铜假单胞菌，接种量1ml(含菌量为10~100CFU)；第三组中接种白色念珠菌，接种量1ml(含菌量为10~100CFU)；第四组中接种黑曲霉，接种量1ml(含菌量为10~100CFU)；第五组中接种枯草芽孢杆菌，接种量1ml(含菌量为10~100CFU)；第六组中接种生孢梭菌，接种量1ml(含菌量为10~100CFU)；第七组中接种常见杆菌（依据日常监测结果选择最常见菌种），接种量1ml(含菌量为10~100CFU)；以上管子接种后盖塞、封口。另取一支作为空白对照，将接种有白色念珠菌和黑曲霉的试管放于23～28℃下培养5天；将接种有常见杆菌、枯草杆菌、生孢梭菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌的试管放于30～35℃下培养5天，每天观察接种管内微生物的生长情况。
先用定量液体灌装机在30只经灭菌的西林瓶中装入5ml液体培养基，分成6组，每组各取一瓶加入0.5g无菌粉末。第一组中接种金黄色葡萄球菌，接种量1ml(含菌量为10~100CFU)；第二组中接种生孢梭菌，接种量1ml(含菌量为10~100CFU)；第三组中接种枯草芽孢杆菌，接种量1ml(含菌量为10~100CFU)；第四组中接种绿铜假单胞菌，接种量1ml(含菌量为10~100CFU)；第五组中接种黑曲霉，接种量1ml(含菌量为10~100CFU)；第六组中接种白色念珠菌，接种量1ml(含菌量为10~100CFU)。将接种有白色念珠菌和黑曲霉的试管放于23～28℃下培养7天，将接种有枯草杆菌、生孢梭菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌的试管放于30～35℃下培养7天，每天观察培养样品。
可接受标准
1）模拟分装用无菌粉末无菌性试验：在23~28℃及30~35℃条件下培养14天，所有检品均应无菌；
2）模拟分装用无菌粉末溶解性试验：在10%的浓度下，轻轻振摇，样品完全溶解；
3）模拟分装用无菌粉末抑菌性试验：全部样品、对照品试管中均应有明显微生物生长。与未加无菌粉末的培养瓶相比，样品瓶内微生物生长无微弱、缓慢或不长，无菌粉末无抑菌作用。
本区域验证、检查所必需的文件已经得到批准和可用，培养基模拟灌装过程中涉及的设备验证工作已完成。
可接受标准
验证申请已提交，附上验证申请表及相关文件。
验证方案已审核并适用于指导本次验证进行。
所有验证参与人员均经过培训，每位人员都能够胜任其职责，并签字确认。
本次验证所涉及文件已批准生效，所涉及的设备验证已完成。
培养基灌装作为培养基模拟灌装的模拟实验，可以直观、方便、准确地反映出培养基模拟灌装过程的污染情况及问题。培养基模拟灌装验证采用胰酪胨大豆肉汤培养基按无菌生产工艺模拟生产，过程中采用连续3次灌装的方式进行，再通过对培养基模拟灌装样品进行无菌检查，从而对无菌生产工艺中所有影响产品无菌结果的各个环节作出准确评价。
12.2无菌操作间微生物的测试
目的
确认无菌操作间内的微生物数量在可接受的标准内。
程序
1）沉降菌测试
按车间洁净室菌落检查标准操作规程，采用沉降平皿法对灌装间各监测点的菌落数进行测定，放置位置包括灌装机下、回风口等。将培养皿按要求放置后，打开平皿盖，使培养基表面暴露4小时后，盖上平皿盖，然后在30~35℃的条件下，在恒温培养箱中培养48小时后计数。
2）溶解性试验
先用定量液体灌装机装入5ml液体培养基，再将0.5g无菌粉末分装于西林瓶内，轻轻振动，粉末应能完全溶解；如果不能溶解，则用定量液体加液器装入10ml液体培养基，再将0.5g无菌粉末分装于西林瓶内，然后轻轻振动，粉末应能完全溶解。若仍不能溶解，则应在略低于5.0％的浓度下重新试验。
3）抑菌性试验
验证项目名称：培养基模拟灌装验证
验证项目编号：VP-XX-XX-XX
验证参与部门：QA、生产部门、QC、技术科、设动部门
验证开始时间：
验证完成时间：
培养基模拟灌装
xx车间xx线
验证方案批准
编制
验证工艺员
签名
日期(年/月/日)
审核
制剂车间主任
签名
日期(年/月/日)
审核
设动科科长
签名
日期(年/月/日)
审核
同时，每台螺杆分装机分装10瓶灭菌后的无菌粉末（0.5g），盖塞、轧盖，送交QC，按无菌检查法进行无菌检查。
可接受标准
液体灌装机样品在23~28℃及30~35℃条件下各培养7天后，应无菌生长。
螺杆分装机样品无菌检查，结果应无菌。
11.西林瓶及胶塞的无菌检查
目的
确认西林瓶及胶塞无菌。
程序
在培养基模拟灌装验证过程中，随机抽取清洗灭菌后的瓶子与胶塞各20只，浸于硫乙醇酸盐及改良马丁培养基中，在23~28℃及30~35℃条件下培养14天。
可接受标准
《悬浮粒子测试方法》
空气洁净度级别
A级
B级
悬浮粒子数UCL（个·m-3）
≥0.5um
≤3520
≤
≥5um
20
≤2900
《药品生产质量管理规范》（2010修订）过渡期间，暂不能达到要求的，可执行《药品生产质量管理规范》98版标准，新建生产线除外。
如动态洁净度超标，则应进行偏差调查，若同房间的静态洁净度没有问题，则应考虑减少室内人员，或者设法减少机器的产尘，来降低室内的尘埃粒子浓度。