新型镇静催眠药物的研究进展

新型镇静催眠药物的研究进展

潘集阳1，王雀良1，常青2

1暨南大学附属第一医院精神心理科、睡眠中心（广州510630）；2广东省广州市精神病医院（510370）

失眠是极常见的临床主诉，对个体及社会构成明显的卫

生负担［1］。失眠既可以是一种原发疾病，也可能是其他疾病

的一种临床症状，镇静催眠药物（sedatives and hypnotics）是

目前治疗失眠的主要临床手段。美国目前用于治疗失眠的

药物有：（1）苯二氮艹卓受体激动剂类镇静催眠药物；（2）非苯

二氮艹卓受体激动剂类催眠药物；（3）褪黑素受体激动剂类催

眠药物；（4）有镇静作用的抗抑郁药物、非典型抗精神病药物

以及抗抽搐药物等［2］。苯二氮艹卓类药物作为最常见的镇静

催眠药仍在国内临床上广泛使用，但因其残留效应、呼吸抑

制和耐药性、成瘾性等问题，国外临床医生已渐少用于治疗

失眠。近年来，涌现出众多的非苯二氮艹卓受体激动剂类催眠

药物和褪黑素受体激动剂类催眠药物等新型镇静催眠药物。

其中许多已进入了临床试验阶段或被美国食品药品管理局

（FDA）批准用于临床治疗失眠。一些与H

1

受体亲和力较强

镇静作用明显的药物治疗失眠的疗效也越来越为临床医生

所关注。因这些新型催眠药物有起效快、疗效明显、作用时

间短、“宿醉作用”少、不良反应少、无耐药性及成瘾性较低等

特点，正逐渐成为欧美临床医生治疗失眠的主要手段。现简

要介绍新型催眠药物如下，以期对国内临床医生治疗失眠和

科研人员寻求新的镇静催眠药提供一定帮助。

1非苯二氮艹卓类催眠药物

非苯二氮艹卓类催眠药物已成为治疗失眠的首选药物。

此类药物不影响健康人的正常睡眠生理结构，甚至可以纠正

失眠患者的睡眠紊乱结构，而且次晨无残留效应，不易产生

耐药性和药物成瘾性，无反跳性失眠。目前国内临床常使用

的非苯二氮艹卓类药物有唑吡坦、艾司佐匹克隆、扎来普隆，均

为选择性GABAA－苯二氮艹卓类受体复合物激动剂，与Ⅰ型

（α

1、β

2

、γ

2

）受体有相对强的结合特异性。

1．1唑吡坦（zolpidem）唑吡坦系咪唑吡啶类化合物，吸收快速，由于首关效应，口服20mg时，生物利用度约为67%。其血药浓度达峰值时间为1.6h，总蛋白结合率近92%，饱食后其吸收稍有下降。唑吡坦代谢产物无生物活性，主要经肾脏排泄。

唑吡坦具有快速起效的特点，可维持患者夜间睡眠稳态，减少夜间觉醒。唑吡坦常用于治疗各种类型的失眠，耐受性良好。唑吡坦缓释片是唑吡坦的新剂型。唑吡坦缓释制剂分为两层：一层为速效释放的唑吡坦，另一层则提供缓慢释放的唑吡坦，以维持体内唑吡坦的血药浓度。对慢性阻塞性肺疾病失眠患者研究发现，唑吡坦可显著改善患者的失眠症状，并且对日间及夜间呼吸功能、警觉度、身体功能等无明显影响［3］。有研究［4－5］发现，间断地服用唑吡坦对失眠亦有良好疗效，且其效果和持续用药疗效相当。

长期服用治疗剂量唑吡坦，临床未见耐受现象与撤药不适。老年人服药后活动能力不受影响，自评镇静量表无明显受损，其常见的不良反应是头痛、嗜睡和头昏。但有一些研究［6－7］发现，唑吡坦可能增加睡眠异常行为发生的风险，如睡行症、梦驾症或在明显睡眠状态下的其他潜在危险行为，包括准备食物、进食、打电话和性交等。因此，美国FDA 及澳大利亚治疗商品管理局（TGA）均发布信息要求含唑吡坦的药品说明书中加入了黑框警告，提示唑吡坦可能与危险复杂的睡眠行为相关，并建议唑吡坦限于短期使用，在严密医疗监护下最长可使用4周。最近也有台湾地区学者观察到，孕期服用唑吡坦分娩低出生体重儿、早产儿、小于胎龄儿及先天畸形儿的风险较未服用者高［8］。

1．2艾司佐匹克隆（eszopiclone）艾司佐匹克隆属三环吡咯酮类化合物，口服后0.5 2h血药浓度达峰值。生物利用度近80%，脂溶性强，首关效应少，能快速进入中枢神经系统，蛋白结合率约45%，代谢产物主要经肾脏和肺排泄。

艾司佐匹克隆具有镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用，临床多用于治疗入睡困难和睡眠维持困难。艾司佐匹克隆可依据治疗目的不同而使用剂量略有改变。若用于诱导快速入睡，剂量一般为1 2mg，而用于维持睡眠则多使用3mg。原发性失眠患者服用艾司佐匹克隆治疗后入睡时间明显缩短，睡眠维持能力提高，睡眠中觉醒次数减少，次日精神状况良好［9］。为期超过6个月的持续性观察发现，每夜服用艾司佐匹克隆患者睡眠潜伏期、入睡后觉醒次数和时间较安慰剂组均有持续且显著的改善［10］。抗抑郁药联用艾司佐匹克隆治疗重度抑郁症伴失眠症状的患者，兼有改善失眠及抑郁症状的明显疗效［11］。

艾司佐匹克隆次晨残留效应少，患者服药后次日工作能力、警觉性以及健康感的月度评级明显改善，且无耐药性的报道。艾司佐匹克隆有弱的肌松作用，对呼吸有一定抑制作用，可增加有严重睡眠呼吸暂停低通气综合征或其他严重呼吸疾病患者呼吸紊乱的危险，临床上应慎用。艾司佐匹克隆最常见的不良反应是味觉不适和头痛［12］。由于患者服用艾司佐匹克隆后可出现口中异味，主要为口苦等味觉不适，可能影响患者的治疗依从性。

1．3扎来普隆（zaleplon）扎来普隆为吡唑嘧啶类药物，口服快速吸收，1h即可达血药峰值，消除半衰期约为1h，蛋白结合率约60%。扎来普隆可快速代谢成无活性形式，其代谢物约71%在尿中重吸收，17%在肠道重吸收。

扎来普隆是一种超短效药物，可作为入睡困难者的首选药物。扎来普隆有睡眠初期加速催眠作用，可缩短睡眠潜伏期，但并不增加总睡眠时间。一些相关研究［13］发现，扎来普隆可缩短入睡潜伏期，明显改善睡眠质量，不影响正常睡眠结构，次日少宿醉现象，成瘾性、停药后戒断反应和反弹性失眠均较少。扎来普隆作用持续时间短，患者可在入睡醒来后再次服药而次日的残留效应仍小，但推荐至少在晨醒前4h 服药，以免可能出现记忆困难。扎来普隆不良反应与剂量有

关，主要为头痛、嗜睡、眩晕，大剂量单次用药可致语言能力下降、记忆力减退。

目前尚有一些处于临床研究中的GABA受体相关催眠药物：（1）加波沙朵（gaboxadol）：为GABA受体激动剂，主要作用于突触后α4βδGABAA受体亚型。对动物与人体的试验［14－15］表明，加波沙朵能够优化睡眠结构，可增加小鼠非快速眼动期（NREM）睡眠强度和长度，还可提高年轻受试者的睡眠效率，并可增强小鼠和人类非快速眼动期慢波睡眠活动。健康老年人口服加波沙朵15mg可显著减短睡眠潜伏期，增加主观睡眠时间，提高睡眠效率，同时不影响快速眼动期（REM）睡眠和内分泌活动和水平。（2）噻加宾（tiaga-bine）：可抑制GABA转运体GAT－1，从而抑制突触前神经元及神经胶质对GABA的再摄取，可增加突触后膜GABA 浓度，初步研究结果发现其具有催眠作用。对睡眠正常老年人的研究［16］结果发现，噻加宾（2、4、8mg）对睡眠有促进作用并呈剂量依赖性，且不良反应少。老年失眠患者研究［17］则提示，连续两晚服用不同剂量（2、4、6、8mg）噻加宾，总睡眠时间无明显变化，但2mg以上剂量可增加慢波睡眠时间，减少了REM睡眠时间。

2褪黑素受体激动剂催眠药物

褪黑素受体激动剂多为选择性激动褪黑素MT1、MT2受体，且与受体亲和力较褪黑素高。MT1受体激活可抑制视交叉上核（SCN）神经元的活动，减弱SCN发送的觉醒信号，减弱生物钟或“起搏点”的促觉醒作用，使睡眠信号占优势，诱导睡眠发生。MT2受体激活使SCN产生生物反馈信号，调节正常睡眠－觉醒周期的时相转换和昼夜生物节律效应。目前褪黑素受体激动剂主要有以下几种。

2．1雷美替胺（ramelteon）雷美替胺是此类药物中首先被推出使用的，2005年获美国FDA批准用于治疗失眠。其对

MT

1/MT

2

受体的选择亲和力是褪黑素的1000倍。雷美替

胺可快速起效，血药浓度达峰值时间约为0.3h，主要经肝脏CYP1A2氧化代谢，消除半衰期约1.2h，但其活性代谢产物MⅡ半衰期可达2 5h。

ERMAN等［18］研究发现，与安慰剂相比不同剂量的雷美替胺（4、8、16、32mg）均可明显减少成人慢性原发性失眠患者入睡潜伏期并增加总睡眠时间，且无次日残留效应，各组间不良反应发生率和严重程度无区别。目前研究认为雷美替胺对成人急慢性失眠及老年患者失眠均有较好疗效［19－20］。雷美替胺用于治疗焦虑相关睡眠障碍可使患者焦虑、失眠、日间嗜睡等症状显著改善［21］。

雷美替胺未见有药物依赖性，未被美国药品管制局（DEA）列为管制类药品。雷美替胺的常见不良反应为头痛、嗜睡和喉痛。雷美替胺与酒精无相互作用，无耐药性及成瘾性风险，停药后无反跳性失眠，但存在可以忽略的轻微宿醉效应。

2．2阿戈美拉汀（agomelatine）阿戈美拉汀为另一种选择性褪黑素MT1、MT2受体激动剂，对位于中枢神经系统的褪黑素受体具有高度的亲和力；此外，它也是5－羟色胺（5－

HT

2C ）受体拮抗剂，对5－HT

2C

具有较高的亲和力。欧盟已

批准其作为抗抑郁药用于临床。动物试验［22］发现，阿戈美拉汀能有效治疗动物模型的睡眠周期节律障碍。阿戈美拉汀治疗抑郁相关睡眠障碍可提高睡眠效率，减少睡眠觉醒，增加慢波睡眠，REM睡眠潜伏期延长，使睡眠结构趋于正常。这可能与其可纠正睡眠稳态异常有关［23］。

2．3Tasimelteon（VEC－162）与TIK－301（LY156735）Ta-simelteon与TIK－301均为新型褪黑素受体（MT

1

/MT

2

）激动剂，仍处于临床研究中，主要用于治疗昼夜生物节律睡眠障碍。Tasimelteon可用于日常睡眠－觉醒周期被打乱的急性失眠。Ⅱ、Ⅲ期临床研究［24］显示Tasimelteon可有效改善睡眠紊乱，降低睡眠潜伏期和保持睡眠维持状态，提高睡眠效率，治疗昼夜生物节律紊乱睡眠障碍患者的急性失眠效果较好。其不良反应较小，与安慰剂相似，短期使用安全，长期应用安全性尚不明确。TIK－301可提高血浆中褪黑素水平，经多导睡眠图（PSG）监测显示该药可延长睡眠时间［25］。

3其他新型催眠药物

3．1多塞平（doxepin）2010年3月美国FDA批准小剂量（3、6mg）盐酸多塞平治疗成人（包括老年人）以睡眠维持困难为特征的失眠症，成为第1个FDA批准用于治疗失眠的抗抑郁药。多塞平与H1受体亲和力强，可通过H1受体阻滞作用阻断组胺促觉醒通路以达到镇静催眠效果［26］。小剂量（1、3、6mg）多塞平可显著改善急慢性失眠患者睡眠紊乱情况，且耐受性良好，不良反应与安慰剂相当，主要为头痛、口干、胃肠道反应等［27］。盐酸多塞平无滥用可能，美国DEA 一直未将其列为受管制药品。盐酸多塞平研究未报道抗胆碱能不良反应，无记忆损害，无耐受或复杂的睡眠行为，未观察到明显的宿醉或次日残留效应。但FDA建议对存在未治疗的窄角型青光眼、重度尿潴留及重度睡眠呼吸暂停的患者不应开具盐酸多塞平处方。

亦有其他药物有较强的选择性组胺H1受体拮抗作用，存在明显的镇静作用，如苯海拉明、阿米替林、曲唑酮、米氮平、喹硫平、奥氮平等。因而，这些药物在临床上也常用作镇静催眠药物。但这些药物作镇静催眠药使用时，其剂量应比临床常用剂量低，以减少其各种不良反应。

3．2APD125APD125是一种有效的选择性5－HT

2a

受体反向激动剂，属于治疗失眠的新型药物。反向激动剂不同于中性拮抗剂，它只影响配体依赖型受体的活性，而不影响受体的信号传导。它在原配体存在或缺失的情况下都可阻断受体活性。睡眠研究观察到APD125可提高睡眠的持续度，减少觉醒、微觉醒及睡眠时相转换的次数，增加慢波睡眠，并具有剂量依赖性［28］。临床Ⅰ期研究尚无不良反应的报道，尤其是白天的认知或精神运动方面的损害。成年人耐受性良好。

理想的镇静催眠药物应具备快速诱导睡眠。对睡眠结构无影响，无次日残留作用，不影响记忆功能，无呼吸抑制作用，长期使用无依赖或戒断症状等特点。近年来，许多新型镇静催眠药物在药物代谢动力学和药物效应动力学研究方面均取得了长足进步，越来越多符合理想镇静催眠药物标准的新型药物被不断推出。临床医生可根据不同患者的临床病史，选择更为个体化的药物治疗方案。科研人员亦可将寻求作用于新靶位、选择性强、作用专一的新型催眠药成为临

床研究的新课题。

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（收稿日期：2010－11－02编辑：张素文

櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆

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