第二十一章--离子通道概论及钙通道阻滞药
21离子通道概论及钙通道阻滞药
◎ 1976-1981 开创膜片钳技术 ◎ 1991 诺贝尔生理或医学奖
4
Patch-clamp(膜片钳)技术
探头
膜片钳放大器 模数转换
单细胞
样品池
计算机
5
Patch-clamp(膜片钳)技术
电极 电极 K+ Na+ Ca2+
+--+-
6
二、离子通道的特性
(1) 选择性（selectivity） Na+通道，K+通道，Cl-通道, Ca2+通道 (2) 门控性（gating） 化学门控：膜外侧化学信号控制 电压门控：膜两侧电位差控制
13
A C
B
Science Vol 280, April 1998
四、离子通道的生理功能
1、决定细胞的兴奋性、不应性和传导性 2、介导兴奋-收缩偶联和兴奋分泌偶联 3、调节血管平滑肌的舒缩活动 4、参与细胞跨膜信号转导过程 5、维持细胞正常形态和功能完整性
15
第二节 作用于离子通道的药物
一、作用于钠通道的药物 钠通道阻滞剂： 1、局麻药：普鲁卡因 2、抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平 3、抗心律失常药：奎尼丁
苏辙、曾巩合称“唐宋八大家”。后人又将其与韩愈、柳宗元和苏轼合称“千古文章四大家”。
第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药 [试题] (一)单选题 1.属于二
![第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药 [试题] (一)单选题 1.属于二](https://img.taocdn.com/s3/m/95378c7128ea81c759f57852.png)
第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药[试题](一)单选题1．属于二氢吡啶类钙通道阻滞药的药物是( )A、维拉帕米B、地尔硫卓C、硝苯地平D、氟桂利嗪E、普尼拉明2．下述哪一组药属于非选择性钙通道阻滞药( )A、奎尼丁、普萘洛尔、硝苯地平B、胺碘酮、哌克昔林、氟桂利嗪C、地尔硫卓、哌克昔林、普尼拉明D、维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平E、普尼拉明、哌克昔林、氟桂利嗪3．选择性钙通道阻滞药是( )A、氟桂利嗪B、普尼拉明C、哌克昔林D、硝苯地平E、桂利嗪4．L型钙通道有五个亚单位，其中主要功能单位是( )A、α1亚单位B、α2亚单位C、β亚单位D、γ亚单位E、δ亚单位5．下列何药对脑血管有选择性扩张作用( )A、硝苯地平B、尼莫地平C、尼群地平D、维拉帕米E、地尔硫卓6．半衰期最长的二氢吡啶类药物是( )A、硝苯地平B、尼莫地平C、氨氯地平D、尼群地平E、尼索地平7．关于硝苯地平的作用机制，哪一项是错误的( )A、主要作用于ROCB、主要作用于VDCC、作用于L型钙通道D、作用于α1亚单位E、无频率依赖性8．维拉帕米不能用于治疗( )A、心绞痛B、慢性心功能不全C、高血压D、室上性心动过速E、心房纤颤9．维拉帕米对下列何种心律失常的疗效最好( )A、房室传导阻滞B、阵发性室上性心动过速C、强心苷中毒所致的心律失常D、室性心动过速E、室性早搏10．下列药物中对心肌收缩力抑制作用最强的药物是( )A、硝苯地平B、地尔硫卓C、维拉帕米D、尼群地平E、尼莫地平11．下列药物中对心血管舒张作用最强者是( )A、维拉帕米B、地尔硫卓C、硝苯地平D、尼索地平E、尼卡地平12．下列关于硝苯地平的叙述哪项是错误的( )A、口服吸收迅速而完全B、生物利用度为60％～70％c、选择性阻滞心脏、血管平滑肌细胞的钙通道D、可用于治疗高血压及心绞痛E、可用于治疗心律失常(二)多选题1．维拉帕米具有下列哪些作用( )A、阻滞心肌细胞钙通道B、阻滞心肌细胞钠通道C、负性肌力作用D、负性频率作用E、负性传导作用2．维拉帕米对心脏作用是( )A、降低窦房结的自律性B、抑制心肌收缩力C、减慢房室传导，延长ERPD、减少或取消后除极引起的触发活动E、使心电图P-R间期延长3．硝苯地平可用于治疗( )A、心绞痛B、高血压C、肥厚性心肌病D、心房纤颤E、阵发性室上性心动过速4．硝苯地平的药理作用有( )A、选择性阻滞钙通道B、负性肌力作用C、负性频率作用D、舒张血管作用E、选择性扩张脑血管作用5．钙通道阻滞药能( )A、松弛支气管平滑肌B、减少组胺释放和白三烯D4的合成C、增加支气管粘液分泌D、松弛胃肠道平滑肌E、松弛输尿管及子宫平滑肌6．有选择性扩张脑血管作用的药物是( )A、硝苯地平B、尼莫地平C、维拉帕米D、地尔硫卓E、氟桂利嗪7．治疗变异型心绞痛可用( )A、硝酸甘油B、β受体阻断药C、硝苯地平D、维拉帕米E、地尔硫卓(三)填空题1．选择性钙通道阻滞药包括——类，——类，——类。
药理第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药
痛，常用硝苯地平、尼莫地平。
雷诺病是由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可 被钙拮抗药所解除，常用尼莫地平、硝苯地平。 另外，支气管哮喘，食管贲门失弛缓症，急性 胃肠痉挛性腹痛，早产，痛经等用钙拮抗药治 疗也有效。
六、不良反应
较少，可引起房室传导阻滞及低血压、 皮疹、头痛、面部潮红等脑血管疾病
抗动脉粥样硬化 作用
（1）减少内钙 （2）抑制平滑肌增生 （3）抑制脂质过氧化
对红细胞和血小板的 影响 （1）增加红细胞
的变形能力，降低血液粘 滞度，膜稳定作用（2） 抑制血小板聚集
（4）降低胆固醇水平 对肾功能的保护作用
第三节 钙通道阻滞药
四、体内过程
首过消除明显，生物利用度低，其中以氨 氯地平生物利用度最高。
按照电压依赖性
I 类选择性作用于L型钙通道的药物,根据其化学结构特点, 又分为4亚类:
Ia类 二氢吡啶类 Ib类 地尔硫卓类
Ic类 苯烷胺类
Id类 粉防己碱
Ⅱ 类选择性地作用于其他电压依赖性钙通道的药物：
(l)作用于 T型钙通道: 米贝地尔
(2)作用于 N型钙通道: 海蜗牛毒素（conotoxin）
激活剂 为树蛙毒素 (BTX) 木黎芦毒素(GTX） 阻断剂 为河豚毒素 (TTX) 蛤蚌毒素 (STX)
三、离子通道的分类
钙通道
分类 受体激活的钙通道 电压依赖的钙通道
L型 (long-lasting) 也称为长程型慢通道 , 作用持续时间长、 激活电压高、电导较大 , 肌肉、神经，是细胞兴奋时外钙 内流的最主要途径
第一节 离子通道概论
பைடு நூலகம்
一、离子通道研究简史
Hodgkin
第21章-离子通道概论及钙通道阻滞药(详细)
较突出,在整体情况下常呈轻微的正性肌力作用。
是治疗室上 性心动过速 的药理基础
（2）负性频率及负性传导作用：
窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和 4相缓慢除极均是由Ca2+内流引起，它们的传 导速度和自律性由Ca2+内流所决定。
故钙通道阻滞药能减慢房室结的传导速度， 降低窦房结的自律性而减慢心律。
通道阻滞药作用部位。
为最重要的钙通道，是参与心肌、平滑肌收缩，
窦房结起搏和房室结传导的主要通道。
2.T-型钙通道（短暂）：多见于心脏传导组织,
对调节心 脏的自律性有作用。
3.其它尚有N（神经）、P （小脑浦氏细胞）、 Q （小脑颗粒细胞）、 R（神经）等亚型。
L-型钙通道的分子结构
研究最多的是骨骼肌横管中的L型通道，现 知它由5个亚单位所组成，即α1 ， α2 , β， γ,δ。
电压依赖性：它在去极化达到一 （一）钠通道 定水平开始被激活，通道开放产 生快速Na++ 1.概念：为选择性允许Na内流,当达到最大效应 跨膜通过的离子通道。 后，逐渐失活直到通道完全失活， 闸门关闭。
2.特点:主要为电压门控离子通道，也存在非电压 依赖性钠通道（如：上皮钠通道：ENaC)。 3.主要功能是维持细胞膜的兴奋性和传导; 4.存在于兴奋性神经细胞、骨骼肌、心肌细胞。
新乡医学院药学院 詹合琴 Email: xiaofei1@
离 子 通 道 概第 论二 及十 钙一 通章 道 阻 滞 药
离子通道（ion channels）
是细胞膜中的跨膜蛋白 质分子，在脂质双分子层膜 上构成具有高度选择性的亲 水性通道，对某些离子能选 择通透，是细胞生物电活动
的基础。
3.激活和失活速度快：快钠1ms、慢钠10ms内完成。 4.阻Na+内流,主要代表药:奎尼丁。
第二十一章节离子通道概论概要跟钙通道阻滞药
细胞膜离子通道结构和功能正常是细胞进行生命活动的基础，离子通道特定位点的突变将导致其激活、失活功能异常，引起细胞功能紊乱，形成各种遗传性疾病。
近年来，医学和生物学界开始关注细胞膜上的电压门控钠、钙、钾和氯离子通道功能改变离子通道基因缺陷或功能改变与某些疾病的密切关系。
随着分子生物学技术的发展，已知一些疾病的发生与特定通道基因的改变有关，即通道基因的突变会导致其相应的通道蛋白结构与功能异常，进而诱发机体发生遗传性疾病（即遗传性或原发性离子通道病），同时某些疾病又可使某种离子通道功能甚至结构发生改变（即继发性改变）。
随着离子通道生理学、病理学和分子遗传学等方面的研究进展，人们对离子通道病的发病机制有了更深入的认识，将有助于开辟离子通道病治疗的新途径。
离子通道病（Ion Channelpathies）是离子通道基因缺陷与功能改变所引起的先天性与获得性疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。
近来大量研究表明，钠、钾、钙及氯通道的分子结构发生异常，都可以导致疾病的发生。
根据引起疾病通道的不同可分为钠通道病、钾通道病、钙通道病及氯通道病。
第一节钠通道病电压门控性钠离子通道（简称钠通道）是存在于大多数可兴奋细胞膜上的膜内蛋白质，它主要在快速去极化时引起动作电位的传播，参与心肌动作电位0期的形成。
钠通道蛋白结构及其编码基因发生改变，将引起相关疾病，即钠通道病。
一、骨骼肌钠通道疾病成年人骨骼肌钠通道α亚基的编码基因一旦发生突变后可造成一组临床上症状相似的遗传性疾病，研究资料表明人类染色体17q23位上钠通道α亚基SCN4A基因突变可诱发高血钾性周期性麻痹、先天性肌强直或非典型性肌强直等疾病。
（一）高血钾性周期性麻痹高血钾性周期性麻痹HyperPP（hyperkalemic periodic paralysis，又称Gamstorp,s disease）是一种显性遗传性肌肉疾病。
它的临床症状呈一过性肌无力或麻痹，通常在运动后休息时发作或因摄入富钾食物造成血液中K+浓度升高所引起。
第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药_1
第二节
钙通道阻滞药
Ca2+ 作为兴奋性递质，参与体内多 作为兴奋性递质， 种活动的调节， 种活动的调节，如：骨骼肌、血管平滑 骨骼肌、 肌的兴奋-收缩，递质的释放，心肌的电 肌的兴奋 收缩，递质的释放， 收缩 生理活动等。 生理活动等。
钙拮抗药（calcium antagonists，CaA） ， ）
1. 选择性钙拮抗药 选择性作用于L型钙通道 ⑴ I 类：选择性作用于 型钙通道 (长程慢通道) 的药物。 长程慢通道) 的药物。
二氢吡啶类: ① Ia. 二氢吡啶类
动脉＞ 动脉＞心脏
硝苯地平（心痛定）、尼莫地平、 硝苯地平（心痛定）、尼莫地平、尼群地平 、 ）、尼莫地平 尼卡地平、氨氯地平、费乐地平、拉西地平； 尼卡地平、氨氯地平、费乐地平、拉西地平； 地尔硫卓类：动脉＝ ② Ib. 地尔硫卓类：动脉＝心脏 地尔硫卓（硫氮卓酮）； 地尔硫卓（硫氮卓酮）； 苯烷胺类：动脉＜ ③ Ic. 苯烷胺类：动脉＜心脏 维拉帕米（异搏定）、 维拉帕米（异搏定）、 加洛帕米
Ach与α亚基结合，离子通道开放。 与 亚基结合 离子通道开放。 亚基结合，
心率越快， 型钙通道开放次数越多 型钙通道开放次数越多， ⑵ 心率越快， L-型钙通道开放次数越多，则维 拉帕米进入细胞内越多 进入细胞内越多， 拉帕米进入细胞内越多，对Ca2+通道的阻滞作用越 则降低L-型钙通道开放的频率 心室率减慢； 强；→则降低 型钙通道开放的频率 →心室率减慢； 则降低 心室率减慢 维拉帕米（异搏定）是治疗快速型 快速型-----室上速， 室上速， 室上速 ⑶ 维拉帕米（异搏定）是治疗快速型 减慢房室传导常用药物； 减慢房室传导常用药物； 作用于开放状态的通道， 开放状态的通道 ⑷ 作用于开放状态的通道，有频率依赖性和使用依 赖性。 赖性。
第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药知识讲解
肥大细胞组胺释放
血小板聚集、收缩、胞排
一、 钙通道阻滞药分类
1987年WHO根据对钙通道的选择性分类 （一） 选择性钙拮抗药：心血管剂量不阻滞Na+通道。
1．苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。 2. 二氢吡啶类：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平 3. 苯并噻氮卓类：地尔硫卓
（选择作用于L型通道） （二）非选择性钙拮抗药：兼阻滞Na+通道
离子通道（ion channels） • 是细胞膜上的跨膜蛋白质 •选择性（selectivity）对某种离子有通透性 （permeation）：如 Ca2+ 、Na+、 K+ • 门控（gating）：调控通道的开放。
一、简史
二、分类
按通道激活方式：
1. 电压门控离子通道（voltage gated channels， VGC）
禁用 维拉帕米、地尔硫卓。 硝本地平禁用低血压。
四、 常用药物 硝本地平
1. 扩血管强：扩外周血管—治高血压、雷诺病。 舒张冠脉—变异、稳定型心绞痛。 不稳定型—和用β阻断药。
2. 抑制心脏弱：心率↑，无抗心律失常应用。 3. 抗血小板集聚、抑制平滑肌增生：有利于治疗心 血管疾病。
维拉帕米、地尔硫卓 1. 抑制心脏明显：负性频率、肌力、传导
三种钙拮抗药对心血管作用的比较
冠脉张力
硝本地平 ---
维拉帕米 --
冠脉流量
+++
++
扩外周血管
+++
+
心率 心收缩力
0，+ +
-
0，+
0，-
房室结传导
0
离子通道概论及钙通道阻滞药
Na+ Ca2+
1 Ca2+
ROC 2
Ca2+
inside
MITO Na+
7 ATP CM Ca2+
8
9
Ca2+
Ca2+
VDC 3
Ca2+ LC
4
SR ATP 5 Ca2+
6
Ca2+
Na+ 1 Ca2+
钙离子的生理意义
1. 神经细胞的兴奋性，使递质 释放增多。
2. 血管平滑肌收缩。 3. 支气管，胃肠道及泌尿道，
二、钙通道阻滞药的作用方式
维拉帕米：在细胞膜内侧与开放状态L-型钙 通道结合而阻滞钙通道。通道开放的次数越 多，阻滞作用越强。具有频率依赖性或使用 依赖性。
硝苯地平：在细胞膜外侧阻滞L-型钙通道。 抑制失活状态的通道，使用依赖性较弱。
钙通道阻滞剂结合部位
去极化
Ca2+
静息态（关） (复活)
维拉帕米，地尔硫卓＞ 硝苯地平
3. 对缺血心肌的保护作用：
阻止Ca2+内流，防止钙超载，保护线粒 体功能，减少ATP消耗，抑制自由基产 生和脂质过氧化，保护细胞膜。
4. 逆转心室重构
抑制促生长作用，防止或逆转左心室肥厚
（二）对平滑肌的作用：
1. 松弛血管平滑肌：
特点： 扩小Ａ＞Ｖ→外周阻力↓→后负荷↓; 对痉挛性收缩血管作用更强； 对冠脉较敏感，脑血管亦敏感；
３.心律失常 维拉帕米、地尔硫卓对阵发性室上 性心动过速及后除极、触发活动所致心律失常 有良好作用。硝苯地平可致反射性心率↑，故 不用。
４. 脑血管疾病
尼莫地平、氟桂嗪等显著舒张脑血管，↑脑 血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血 管痉挛。
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阻滞剂
维拉帕米，DHPs， Cd2+ 氟桂嗪，sFTX， Ni2+
ω-CTX-GVIA， Cd2+ ω-CTX-MVIIC， ω-Aga-IVA
R
神经
注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素； Aga-IVA：一种蜘蛛毒素
第一节 离子通道概论
（三）钾通道 钾通道（potassium channel）是选择性允许K+跨膜
第一节 离子通道概论
（二）钙通道 钙通道（calcium channels）在正常情况下为细胞外
Ca2+（[Ca2+]o）内流的离子通道。膜上存在两大类钙离子 通道，即电压门控钙通道和受体激活的钙通道。目前已克 隆出L、N、T、P、Q和R 6种亚型的电压依赖性钙通道， 其中L-亚型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径， 分布于各种兴奋细胞，是心肌动作电位2相平台期形成的 主要离子流。
通过的离子通道。 钾通道按其电生理特性不同分为： 1.电压依赖性钾通道，包括外向延迟整流钾通道IK，瞬时外
向钾通道Ito，起博电流If。 2.钙依赖性钾通道，包括高（BK）、中（IK）和低（SK）
电导钙依赖性钾通道3个亚型。 3.内向整流钾通道，包括内向整流钾通道（KIR），ATP敏感
的钾通道(KATP)及乙酰胆碱激活的钾通道（KAch）。
内容提要
3. 钙通道阻滞药
① 钙通道阻滞药概念 ② 钙通道阻滞药分类 ③ 钙通道阻滞药作用机制 ④ 钙通道阻滞药药理作用及临床应用
教学基本要求
掌握： 1. 掌握离子通道特性、分类及生理功能。 2. 钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及 临床应用。
熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。 了解：离子通道的分子结构及门控机制；作用
3. 磺酰脲类降糖药，如格列本脲（glibenclamide）选择性阻滞ATP 敏感的钾通道。
4. 新Ⅲ类抗心律失常药：如索他洛尔阻滞心肌钾通道，延长动作电 位时程。
第二节 作用于离子通道的药物
（二）钾通道开放药 钾通道开放药（potassium channel openers,PCOs）
是选择性作用于钾通道，增加细胞膜对钾离子的通透性， 促进钾离子外流的一类药物。目前合成的钾通道开放药 （PCOs）都是作用于KATP通道的，如克罗卡林 （cromakalim）。PCOs目前临床已用于高血压、心绞痛 和心肌梗死等的治疗。
第二十一章 离子通道概论及钙 通道阻滞药
Ion Channel and Calcium Channel Blockers
内容提要
1. 离子通道概论
离子通道概念、特性、2. 作用于离子通道的药物
① 作用于钠通道的药物 ② 作用于钾通道的药物：
钾通道阻滞药及钾通道开放药
第一节 离子通道概论
（四）氯通道 氯通道（chloride channels）存在于机体的兴奋性和非
兴奋性细胞膜，其生理作用是在兴奋性细胞稳定膜电位和 抑制动作电位的产生；在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其 负的膜电位，为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力。该通道 还在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中起重要作用。 目前已克隆出至少9种氯通道基因亚型，主要包括电压敏 感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体（CFTR），γ-氨基丁 酸受体氯通道。
第一节 离子通道概论
（一）钠通道 钠通道（sodium channels）是选择性允许Na+ 跨膜
通过的离子通道。目前对钠通道特征、门控动力学及生理 意义研究得比较清楚。钠通道主要是电压门控离子通道， 其功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。在心脏、神经和肌 肉细胞，动作电位始于快钠通道的激活，钠离子内流引起 动作电位的0期去极化。现已克隆出9种人类钠通道基因。
1. 选择性PCBs：主要有蜂毒明肽（apamin）可抑制平滑肌细胞、 神经瘤细胞和肝细胞膜上的低电导钙激活的钾通道；北非蝎毒素 （charybdotoxin, CTX）、树眼镜蛇毒素（dendrotoxin, DTX）， 可选择性阻滞瞬间外向钾电流。
2. 非选择性PCBs：主要是四乙基铵（tetraethylammonium, TEA） 和4-氨基吡啶（4-aminopyridine, 4-AP）。
第一节 离子通道概论
四、离子通道的生理功能 （一）决定细胞的兴奋性、不应性和传导性 （二）介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联 （三）调节血管平滑肌的舒缩活动 （四）参与细胞跨膜信号转导过程 （五）维持细胞正常形态和功能完整性
第一节 离子通道概论
五、离子通道的分子结构及门控机制
第一节 离子通道概论
第一节 离子通道概论
第二节 作用于离子通道的药物
一、作用于钠通道的药物 作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临
床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失 常药。临床上使用的I类抗心律失常药为一类重要 的作用于钠通道的抗心律失常药。
第二节 作用于离子通道的药物
二、作用于钾通道的药物
（一）钾通道阻滞药（potassium channel blockers, PCBs）
2. 门控特性： 离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和 关闭过程称为门控（gating）。
第一节 离子通道概论
二、离子通道的分类
1.电压门控离子通道（voltage gated channels）： 即膜电压变化激活的离子通道。
2.配体门控离子通道（ligand gated channels）： 由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而 开启。
于离子通道的药物。
第一节 离子通道概论
离子通道（ion channels）是细胞膜中的跨膜 蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度 选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择通透， 其功能是细胞生物电活动的基础。
第一节 离子通道概论
一、离子通道的特性
1. 离子选择性： 某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散。
第一节 离子通道概论
表21-1 几种电压依赖性钙通道亚型特性
亚型 L T
N P Q
存在部位 肌肉，神经 心脏，神经
神经 小脑浦氏细胞 小脑颗粒细胞
钙电流特性
作用持续时间长，激活 电压高、电导较大
作用持续时间短，电导 小，激活电压低且迅速 失活
作用持续时间短，激活 电压高
作用持续时间长，激活 电压高