药物警戒

ICH 这些规定实施时间表：
先期实施的 5 个 ICH 指南
• M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）
• E2A：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准
• E2D：上市后安全数据的管理：快速报告的定义和标准
• M1：监管活动医学词典（MedDRA）

• E2B（R3）：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素
3、 风 险 管 理 、 上 市 后 研 究 ；
4、 药 品 再 评 价 ；
5、召回
l MAH 持有人承担药物警戒主体责任
1、药 物 警 戒 是 发 现 、评 估 、认 识 和 预 防 药 品 不 良 反 应 及 其 他 药 品 安 全 性 问题的科学活动。
2、持 有 人 是 药 物 警 戒 工 作 的 责 任 主 体 ，应 设 立 独 立 于 质 量 管 理 部 门 的 专 门 机 构 ，配 备 专 职 人 员 ，建 立 健 全 相 关 管 理 制 度 ，直 接 报 告 药 品 不 良 反 应 /事 件，定期开展药品风险获益评估，采取有效的风险控制措施。
3、自 2018 年 7 月 1 日起，报告上市后药品不良反应适用《E2D：上市 后安全数据的管理：快速报告的定义和标准》。
4、自 2019 年 7 月 1 日 起 ，报 告 上 市 后 药 品 不 良 反 应 可 适 用 M1 和 E2B （ R3） 的 要 求 。
5、自 2022 年 7 月 1 日 起 ，报 告 上 市 后 药 品 不 良 反 应 适 用 以 上 所 有 5 个 技术指导原则。
凯尔西看了一遍梅里尔公司的申请，发现他们以治孕妇晨起呕吐和恶心 为 名 申 请 上 市 ，突 然 想 起 快 20 年 前 的 一 件 往 事 。当 年 她 和 丈 夫 合 作 研 究 抗 疟 疾药物，在实验用兔子身上发现药物可以通过胎盘，为此她一直关注孕妇用 药的安全性，对这个申请格外慎重。
1961 年 2 月 ，凯 尔 西 在 一 份 英 国 医 学 杂 志 上 读 到 关 于 服 用 反 应 停 和 末 梢 神经炎的一份医生来信，对反应停的安全性更加怀疑，要求梅里尔公司提供 更多的动物试验数据和所有临床试验数据，证明该药真正安全后才能批准。
l 药物警戒可以委托第三方开展：
1、对 不 具 备 开 展 药 物 警 戒 条 件 的 持 有 人 ，应 委 托 具 有 药 物 警 戒 能 力 的 机 构开展药物警戒工作，签订委托合同，持有人应做好对受托方的监督和管理 等工作，并承担相应法律责任。
2、进 口 药 品 应 指 定 具 有 独 立 法 人 资 质 的 企 业 作 为 授 权 代 理 人 ，承 担 药 物 警戒责任。
各国纷纷将反应停强行下架。大约有 1 万到 2 万名海豹肢症婴儿诞生。 梅里尔公司火速收回发出的药品，美国还是出现了 17 位海豹肢症婴儿。
1962 年 7 月 15 日，《华盛顿邮报》报道了凯尔西在反应停申请中的表 现，认为如果不是她的坚持和勇气，会有成千上万的美国婴儿出生缺陷。一 夜之间，凯尔西从默默无闻成为美国英雄，当年被授予给予联邦雇员的最高 荣誉优异联邦公民服务总统奖。
药物警戒
一、药物警戒起源、背景和目的意义
（ 1） 药 物 警 戒 起 源 及 背 景
反应停事件：
1960 年，在美国 46 岁的凯尔西为了养老成为 FDA 雇员。到 FDA 一个 月，凯尔西接手了理查森·梅里尔公司的沙利度胺（反应停）的上市申请，格 兰泰药厂（研发厂家）希望在沙利度胺的基础上发现另外一种合成抗菌素， 但发现该药有镇静、止痛、止吐、安眠、治疗流感作用，研发过程中很快又 发现可以治孕妇晨起呕吐和恶心，便又宣传该药为孕妇的理想选择，这样一 来反应 停风靡欧 洲、加拿大 、日本、澳大利 亚等国，1957 年-1961 年期间 陆 续获得 11 个欧洲国家、7 个非洲国家、17 个亚洲国家、11 个西半球国家的 使用许可的批准，成为德国药业研究出来的又一个神奇药物。梅里尔公司获 得许可，打算在美国市场上全力推出反应停。
药品上市许可持有人未按规定履行药品再评价义务的，国务院药品监督 管理部门应当责令药品上市许可持有人开展再评价。必要时，国务院药品监 督管理部门可以直接组织开展药品再评价。
l 药品管理法修订新理念-药物警戒与安全事件
1、药品 ADR 及与用药有关的有害反应进行监测，风险识别，评估，有 效控制；
2、PV 报告、MAH 警戒责任、使用单位警戒责任；
1961 年 12 月 ，澳 大 利 亚 产 科 医 生 威 廉 ·麦 克 布 里 德 在 英 国《 柳 叶 刀 》杂 志上发表文章，指出反应停可致婴儿畸形。这是一种四肢发育不全的出生缺 陷，因为短如海豹的鳍足而被称为海豹肢症。海豹肢症原本很罕见，这几年 突然增多，母亲在怀孕期间都服用过反应停，麦克布里德认为是反应停导致 海豹肢症。德国儿科医生维杜金德·伦兹也得出相同的结论。
药物警戒工作的里程碑 — — 从 此 ，安 全 性 是 FDA 药 品 监 管 的 首 要 原 则 ，尤 其 是 儿 童 和 孕 妇 用 药 ， 在安全性上没有商量的余地。 （ 2） 药 物 警 戒 的 宗 旨 、 愿 景 和 目 标 宗旨：保护病患用药安全，推进公众健康。 愿景：药物安全的使命
保护病患用药安全，推进公众健康 最小化药物使用风险 最大化药物治疗效益 目标：有效利用药物安全性信息进行高效科学的决策。 （ 3） 目 的 意 义 l 我国药物警戒是应 MAH 而生 现时新修订的《药品管理法》中，第五条 国家实行药品上市许可持有人 制度，药品上市许可持有人对药品安全、有效和质量可控承担法律责任。 第三十二条药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，具备质量 管理、风险防控、持续研究、责任赔偿等能力，对药品临床前研究、临床试 验、生产经营、不良反应报告等承担全部法律责任。 境外药品上市许可持有人，还应当指定境内具备相应质量管理、风险防 控、责任赔偿能力的企业法人，履行本法规定的境内上市药品管理义务，共 同承担法律责任。 第三十四条 药品上市许可持有人应当主动开展药品再评价： （ 一 ）根 据 科 学 研 究 的 发 展 ，对 药 品 的 安 全 性 、有 效 性 有 认 识 上 的 改 变 ； （二）发现新的潜在风险或者风险改变的； （三）通过药品不良反应及其他与用药有关的有害反应监测、风险评估 等发现药品可能风险大于获益的。
l 五个指导原则具体实施进程
1、2018 年 2 月 1 日起，化学药品注册分类 1 类、5.1 类以及治疗用生 物 制 品 1 类 和 预 防 用 生 物 制 品 1 类 注 册 申 请 适 用《 M4：人 用 药 物 注 册 申 请 通 用 技 术 文 档（ CTD）》。其 中 ，《 M4：人 用 药 物 注 册 申 请 通 用 技 术 文 档（ CTD）》 包 括《 M4（ R4）：人 用 药 物 注 册 申 请 通 用 技 术 文 档 的 组 织 》、《 人 用 药 物 注 册 通 用 技 术 文 档 ：行 政 管 理 信 息 》 、《 M4Q（ R1） ：人 用 药 物 注 册 通 用 技 术 文 档 ： 药 学 部 分 》 、 《 M4S（ R2） ： 人 用 药 物 注 册 通 用 技 术 文 档 ： 安 全 性 部 分 》 和 《 M4E（ R2） ： 人 用 药 物 注 册 通 用 技 术 文 档 ： 有 效 性 部 分 》 。
所 以说 没 有 MAH 的 实施 ， 药物 警戒 工 作应 该 说还 需 要有 一 段相 当长 时 间的摸索中，随着 MAH 的试行和深入开展，药物警戒工作更是迫在眉睫。
二、国内外法规
（1）ICH 和药物警戒相关的法规
2017 年 6 月 19 日，CFDA 正式加入 ICH。
2018 年初，国家食品药品监管总局发布公告，明确我国适用《M4：人 用 药 物 注册 申 请 通 用 技 术 文档 （ CTD） 》 《 E2A： 临 床 安全 数 据 的 管 理 ： 快 速报 告的 定义 和标 准》《 E2D：上 市后 安全 数据 的管理 ：快 速报 告的 定义和 标 准 》《 M1： 监 管 活 动 医 学 词 典（ MedDRA）》 和 《 E2B（ R3） ：临 床 安 全 数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》五个国际人用药品注册技术协 调 会 （ ICH） 二 级 指 导 原 则 的 相 关 事 项 ， 推 动 药 品 注 册 技 术 标 准 与 国 际 接 轨 。
2022 年末我们要完全实施所列的上面的五个。
所以说我们国家局对于这个 ICH 的承诺，也是催促我们在药物警戒工作 上面快马加鞭，应该说是要实施的非常紧凑。
l 解释五个指南的相关要求
1、M1 MedDRA
CDE 官网的”ICH 工作办公室“板块内设有“了解 MedDRA”栏目时，大家 可以学习。
MedDRA 国 际 医 学 用 语 词 典 ，是 在 20 世 纪 90 年 代 为 了 满 足 监 管 机 构 和 行业所需应运而生的，由 ICH 合作伙伴（包括 WHO）基于英国 MHRA 所使 用的术语开发出的一个提供标准化医学术语的词典。
MedDRA 开发目的是：
– ADR 与疾病术语不统一
• 《WHO 不良反应术语集》(WHO-ART)
• 《国际疾病分类 编码第九版》(ICD-9)
• FDA《不良反应词汇库 标准编码(COSTART)
• 《ICD-9 临床修订版》(ICD-9-CM) • 《日本不良反应术语集》 (J-ART) • 医学信息系统(日本)(MEDIS) – 上市前、上市后术语不统一 – 跨国制药公司面临障碍 目的：减少数据录入主观性，提高数据输入一致性。 MedDRA 可用于： • 临床研究 • 自发性不良反应及不良事件报告 • 药事管理资料提交 • 产品信息监管 2、 E2A：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准 早 在 1994 年 10 月 27 日 ，E2A 在 ICH 指 导 委 员 会 会 议 上 达 到 ICH 进 程 第 四 阶 段 ，该 指 导 原 则 对 临 床 安 全 性 资 料 管 理 提 出 要 求 ，主 要 就“ 为 临 床 安 全 报告关键方面制定标准定义和术语”和“在研究阶段（即批准上市前）建立适 当的加速（快速）报告机制”两个问题进行协调。 不 良 事 件 (AE) – 指的是任何发生在病人或药物临床研究受试者中的不利事件。它并不 一定同药物治疗有因果关系。 – 不 良 事 件 可 以 是 一 种 不 良 的 未 预 期 的 征 象 (例 如 ，包 括 异 常 的 实 验 室 检 查 等 )、症 状 或 与 药 品 使 用 中 有 时 间 相 关 性 的 疾 病 ，不 考 虑 是 否 同 药 品 有 因 果 关系。 不良反应 ADR – 新药在获准批准前的临床研究中或新适应症批准之前，尤其治疗剂量 未 建 立 之 前 ， 任 何 有 害 和 未 预 期 的 药 品 反 应 (任 何 剂 量 )都 认 为 是 药 物 不 良 反 应。