分子对接的原理,方法及应用
分子对接的原理方法及应用
分子对接的原理方法及应用分子对接是一种计算机辅助药物设计的方法，旨在研究分子之间的相互作用，并预测化合物与靶点的结合能力。
本文将介绍分子对接的原理、方法和应用。
一、原理分子对接依赖于分子间的相互作用力，主要包括静电相互作用、疏水效应、范德华力、氢键等。
靶点通常是蛋白质，在药物设计中通常是疾病相关的蛋白质。
药物分子通过与靶点之间的相互作用，改变蛋白质的构象，从而调控其生物活性。
二、方法1.受体基因构建与表达：受体基因通过克隆技术构建并表达到适当的宿主细胞中，通常是大肠杆菌等。
2.配体库构建：配体库包括已知药物、天然产物等化合物。
配体库可通过多种方法构建，包括化学合成、天然产物提取等。
3.分子对接算法：常用的分子对接算法包括基于力场的对接、基于构象的对接和基于机器学习方法的对接。
其中，基于力场的对接方法基于分子力学力场和基本的物理原理进行模拟；基于构象的对接方法通过配体与受体结合的最佳构象；基于机器学习方法则通过对已知的配体-受体结合数据进行学习，同时预测新的配体-受体结合能力。
4.结果评估和优化：对于预测的配体-受体结合结果，可以通过计算结合自由能、氢键数目等来评估其可靠性。
同时，还可以通过化学修饰和结构优化等方法对候选物进行进一步优化。
三、应用1.药物研发：分子对接是药物设计的重要工具，通过预测化合物与靶点的结合能力，可以筛选出潜在的药物候选物。
其可以大幅度减少实验筛选的成本和时间。
2.靶标识别：分子对接可用于预测已知药物的作用靶点，为药物的多靶点设计提供参考。
3.蛋白质结构预测：利用分子对接方法，可以预测蛋白质的结构，尤其是在蛋白质晶体结构难以获取时，对药物设计和基因工程有重要意义。
4.农药和杀虫剂设计：分子对接可用于预测农药和杀虫剂与害虫体内受体结合的效果，从而设计出更高效的农药和杀虫剂。
5.仿生催化剂设计：分子对接可用于预测催化反应过程中底物与催化剂之间的相互作用，从而设计出更高效的仿生催化剂。
分子对接方法的应用与发展
分子对接方法的应用与发展分子对接方法是一种重要的生物物理学研究手段，用于研究分子之间的相互作用和识别机制。
该方法的应用范围广泛，涉及到药物发现、食品安全、环境监测等多个领域。
本文将介绍分子对接方法的发展历程、优点和不足，以及在各个领域中的应用场景，以期为相关领域的研究者提供参考和启示。
分子对接方法的发展可以追溯到20世纪90年代初，当时科学家们开始研究分子之间的相互作用和识别机制。
随着计算机技术的不断发展，分子对接方法逐渐成为生物物理学研究的重要工具。
目前，国内外研究者已经开发出了多种分子对接软件和算法，如AutoDock、Dock、FTDock等。
分子对接方法的优点在于其能够较为准确地预测分子之间的相互作用模式和结合亲和力。
同时，该方法还可以用于研究复杂生物体系中的多分子相互作用，从而为药物发现、食品安全、环境监测等领域提供理论支持和实践指导。
然而，分子对接方法也存在一定的不足之处，如对于某些类型的分子对接的精度和可靠性还有待进一步提高。
分子对接方法在药物发现领域中有着广泛的应用。
该方法可以通过预测药物与靶点分子之间的相互作用模式和结合亲和力，为新药研发提供重要的理论支持和实践指导。
例如，研究者可以利用分子对接方法预测候选药物与蛋白质靶点之间的相互作用，从而为药物设计和优化提供依据。
分子对接方法也可以应用于食品安全领域。
例如，可以利用该方法研究食品中添加剂与靶点分子之间的相互作用，从而为食品添加剂的合理使用和监管提供理论支持和实践指导。
在环境监测领域，分子对接方法可以用于研究污染物与生物体内部的靶点分子之间的相互作用，从而为环境污染的预防和治理提供理论依据和实践指导。
例如，可以利用该方法研究重金属离子与生物体中特定蛋白质的相互作用，进而探讨重金属污染的毒理效应和治理策略。
分子对接方法的基本原理是将两个或多个分子通过计算机模拟进行对接，以寻找它们之间最佳的相互作用模式和结合构象。
该方法主要分为自由空间中的对接和约束条件下的对接两种类型。
分子对接的原理及应用
分子对接的原理及应用1. 原理分子对接是一种计算方法，用于研究分子之间的相互作用。
它可以预测两个分子结合的方式和结合能，从而为药物设计和生物化学研究提供重要信息。
分子对接的原理基于两个基本假设： 1. 分子之间的相互作用主要由非共价相互作用决定，包括范德华力、静电力和氢键等； 2. 分子可以在三维空间中灵活地运动，通过优化分子的构象来优化其相互作用能。
基于以上假设，分子对接通过以下步骤来模拟、预测两个分子的结合方式和结合能： 1. 确定基于分子结构的候选配体和靶标蛋白； 2. 预处理分子结构，包括对其进行能量最小化和构象搜索等； 3. 定义搜索空间，即确定配体在靶标蛋白中的结合位置和方向； 4. 利用评分函数对配体和靶标蛋白的相互作用进行评价； 5. 通过搜索算法搜索最佳的结合模式，即找到能够最大化相互作用能的配体结合方式；6. 评估和筛选结合模式，选择能够最有可能实际发生结合的结构。
2. 应用2.1 药物设计分子对接在药物设计中发挥重要作用。
通过预测药物候选分子与靶标蛋白的结合方式和结合能，可以筛选出具有较好活性和选择性的药物分子。
分子对接还可以辅助药物优化，即在已有的药物分子基础上进行结构修饰，以改善其结合能和药物性质。
2.2 酶底物和酶抑制剂研究分子对接在酶底物和酶抑制剂研究中也具有广泛应用。
通过预测底物与酶的结合方式，可以揭示底物转化的机制和参数。
同时，分子对接还可以帮助研究开发酶抑制剂，通过模拟药物小分子与酶的相互作用，设计出具有较高抑制活性和选择性的分子。
2.3 蛋白质-蛋白质相互作用研究除了药物设计和酶底物研究，分子对接还被广泛应用于研究蛋白质-蛋白质相互作用。
蛋白质-蛋白质相互作用是生物学中的重要研究课题，分子对接可以帮助预测蛋白质复合物的结构和稳定性，从而揭示其功能和调控机制。
2.4 杂质分子和代谢物筛选分子对接还可以用于杂质分子和代谢物的筛选。
在药物研发中，杂质和代谢物的筛选对于药物的合成和生物利用度评估至关重要。
同源建模分子对接
同源建模分子对接介绍分子对接是一种计算化学方法，用于预测小分子与受体蛋白之间的结合模式和亲和力。
同源建模分子对接是基于已知结构的同源蛋白模板来进行分子对接预测的方法。
同源蛋白模板是指与目标蛋白在氨基酸序列相似度较高的已知结构蛋白。
该任务的目的是通过同源建模分子对接方法预测小分子与目标蛋白的结合方式，从而为药物研发和药物设计提供指导。
本文将详细介绍同源建模分子对接的原理、方法和应用。
原理同源建模分子对接的原理基于两个假设：一是相似结构的蛋白具有相似的功能，二是同样的小分子可结合在相似结构的受体蛋白上。
因此，使用同源蛋白模板对目标蛋白进行建模可以提供目标蛋白的结构信息，然后将小分子与这个模型进行对接预测。
同源建模分子对接的具体步骤如下：1.根据已知结构的同源蛋白模板，选择最适合的模板进行比对和构建目标蛋白的初始结构模型。
2.通过计算蛋白的力场和模拟引力场优化目标蛋白的结构模型，使其更贴合实际。
3.使用分子动力学模拟等方法对目标蛋白进行进一步的构象搜索，得到更稳定的结构模型。
4.选择合适的小分子库，包含多种可能的配体分子。
5.将小分子和目标蛋白进行分子对接，通过计算相互间的相互作用能来评估结合模式的合理性。
6.根据相互作用能的评估结果，对结合复合物进行筛选和优化，得到最有可能的结合模式。
方法同源建模分子对接中使用的主要方法包括结构比对、蛋白结构建模、分子力场计算、分子动力学模拟和分子对接。
1.结构比对：通过比较目标蛋白和同源蛋白的氨基酸序列和空间结构，找到最适合的同源蛋白模板。
常用的比对方法包括序列比对和结构比对。
2.蛋白结构建模：选择适合的模板后，可以通过模板的结构信息为目标蛋白建立初始结构模型。
常用的方法包括同源建模、碎片装配等。
3.分子力场计算：用力场模型计算目标蛋白和配体分子的相互作用能。
力场包括电荷相互作用、键长和键角等物理参数。
4.分子动力学模拟：通过模拟蛋白和配体在一定时间内的运动，搜索能量最低的构象，得到较稳定的结构模型。
分子对接模拟的原理和应用
分子对接模拟的原理和应用1. 简介分子对接模拟是一种计算化学方法，用于研究分子之间的相互作用和结合方式。
通过模拟分子的结构和性质，可以预测分子间的相互作用，为药物研发、化学反应等领域提供重要的理论支持。
2. 原理分子对接模拟的原理基于分子间的相互作用力和空间排斥原理。
其核心思想是通过计算分子之间的相互作用能，预测它们在空间中的相互排列方式。
常见的分子对接模拟方法包括基于力场的对接、基于药物活性的对接、基于随机搜索的对接等。
•基于力场的对接方法：该方法利用力场参数计算分子之间的相互作用能，包括静电相互作用、范德华力、氢键等。
通过最小化相互作用能，找到最稳定的分子排列方式。
•基于药物活性的对接方法：该方法基于已知药物分子和靶点蛋白的结构，通过计算药物与靶点蛋白之间的相互作用能，预测药物的结合方式和亲和性。
这种方法对于药物研发具有重要意义。
•基于随机搜索的对接方法：该方法通过随机生成不同的分子排列方式，并评估它们之间的相互作用能。
通过迭代搜索，找到最优的分子排列方式。
3. 应用分子对接模拟方法在许多领域都有广泛的应用，下面列举几个常见的应用场景：•药物研发：分子对接模拟方法可以用于筛选和设计药物分子，预测其与靶点蛋白的结合方式和亲和性。
这能够加速药物研发过程，降低研究成本。
•农药设计：分子对接模拟方法可以帮助设计新型的农药分子，预测其与害虫的结合方式和活性。
这有助于开发高效且环境友好的农药。
•催化剂设计：分子对接模拟方法可以用于设计新型的催化剂，优化催化反应的效率和选择性。
这能够在有机合成和工业生产中发挥重要作用。
•食品添加剂研究：分子对接模拟方法可以预测食品添加剂与食品成分之间的相互作用，评估其对食品质量和安全性的影响。
•环境污染物研究：分子对接模拟方法可以用于研究环境污染物与生物体之间的相互作用，评估其毒性和影响。
总之，分子对接模拟是一种重要的计算化学方法，可以在药物研发、化学反应等领域发挥关键作用。
药物设计中的分子对接技术研究
药物设计中的分子对接技术研究随着科技的不断发展，药物研究领域也在不断的进步和完善。
而其中，药物设计中的分子对接技术则是一个极具前景的研究领域。
分子对接技术是指利用计算机模拟、分析的方法，预测和探索分子之间的相互作用，以便为药物发现提供有效信息和理论指导。
一、分子对接技术的意义药物设计中的分子对接技术可以帮助科学家预测药物与受体之间的相互作用，进而设计出合适的药物分子。
这个技术可以大大缩短药物研发周期和降低成本，在药物研发中发挥着重要作用。
二、分子对接技术的原理分子对接技术是基于蛋白质分子和药物分子之间相互作用的理论基础而发展起来的。
蛋白质分子的三维结构非常关键，因为药物的结构是根据蛋白质分子的结构进行设计的。
药物的结构应该尽可能地与受体结构相似，以获得更好的亲和力。
分子对接技术一般包括以下步骤：1. 分子准备：首先需要确定处理对象受体以及Ligand（分子配体），并进行处理以得到其三维结构。
2. 分子对接：利用软件技术模拟药物和受体之间的结合作用，形成一个能量稳定的配体-受体复合物。
3. 达到能量最优化：确定受体分子的构象、药物分子的结构、分子互作和药物的位点。
三、分子对接技术的方法与评价标准现有的分子对接技术主要分为基于能量的方法和基于机器学习的方法两种。
其中，“基于机器学习”的方法结合了多种实验数据和深度学习算法，是目前发展最快的方法之一。
分子对接技术的评价标准可以从以下几个方面来分析：1. 受体-配体的空间亲和力和结合能。
2. 非共价键联系的精度和性质。
3. 真实和虚假的阳性和阴性结果。
4. 结合模型的正确性和可解释性。
四、现实意义与展望经过多年的发展，分子对接技术变得愈加成熟和精准。
该技术可以节省大量的时间和资金，以及帮助寻找更好的药物解决方案。
尤其对于那些可治疗罕见病、开发新型药物和整合现有药物等领域，更有非常积极的现实应用。
未来，分子对接技术将会成为药物发现领域必不可少的技术平台之一。
分子对接的作用
分子对接的作用分子对接是一种分子间相互作用的过程，可以发生在蛋白质与蛋白质、蛋白质与小分子药物之间。
在药物研发领域，分子对接技术被广泛应用于发现新药物、设计新药物、优化药物活性等方面。
本文将从分子对接的定义、原理、应用以及未来发展方向等方面进行探讨。
分子对接是指两个分子之间通过非共价相互作用形成稳定的复合物结构的过程。
在生物领域中，分子对接主要用于研究蛋白质与蛋白质、蛋白质与小分子药物之间的相互作用。
通过模拟计算，可以预测分子之间的相互作用方式，从而为药物设计和疾病治疗提供重要参考。
分子对接的原理是基于分子之间相互作用的物理化学性质。
通常包括静电作用、范德华力、氢键、疏水作用等多种相互作用力。
在进行分子对接计算时，需要考虑这些相互作用力的贡献，并通过计算得出最合适的分子结合方式。
在药物研发中，分子对接技术被广泛应用于药物筛选、药效优化、靶点预测等方面。
通过对药物分子与靶点蛋白质的对接模拟，可以快速筛选出具有潜在生物活性的化合物，从而加快新药物的发现过程。
同时，对药物分子与蛋白质结合位点的研究，可以指导药物结构的优化，提高药物的生物活性和选择性。
未来，随着计算机技术的不断发展和计算能力的提高，分子对接技术将更加广泛地应用于药物设计和生物研究领域。
同时，结合人工智能和大数据技术，可以更精确地预测分子之间的相互作用，为新药物的研发提供更有力的支持。
总的来说，分子对接作为一种重要的计算化学方法，对药物研发和生物研究具有重要意义。
通过模拟分子之间的相互作用，可以加快药物研发过程，提高新药物的研发成功率。
随着技术的不断进步，分子对接技术将在未来发挥更加重要的作用，为人类健康和生命科学研究带来更多的机遇和挑战。
分子对接的原理,方法及应用
分子对接的原理,方法及应用本页仅作为文档封面，使用时可以删除This document is for reference only-rar21year.March分子对接的原理，方法及应用（PPT里弄一些分子对接的照片，照片素材文件里有）分子对接是将已知三维结构数据库中的分子逐一放在靶标分子的活性位点处。
通过不断优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架，寻找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，并预测其结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天然构象的与受体亲和力最佳的配体的一种理论模拟分子间作用的方法。
通过研究配体小分子和受体生物大分子的相互作用，预测其亲和力，实现基于结构的药物设计的一种重要方法。
原理：按照受体与配体的形状互补，性质互补原则，对于相关的受体按其三维结构在小分子数据库直接搜索可能的配体，并将它放置在受体的活性位点处，寻找其合理的放置取向和构象，使得配体与受体形状互补，性质互补为最佳匹配（配体与受体结合时，彼此存在静电相互作用，氢键相互作用，范德华相互作用和疏水相互作用，配体与受体结合必须满足互相匹配原则，即配体与受体几何形状互补匹配，静电相互作用互补匹配，氢键相互作用互补匹配，疏水相互作用互补匹配）目的：找到底物分子和受体分子的最佳结合位置问题：如何找到最佳的结合位置以及如何评价对接分子之间的结合强度方法：1、首先建立大量化合物的三维结构数据库2、将库中的分子逐一与靶分子进行“对接”3、通过不断优化小分子化合物的位置以及分子内部柔性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能4、在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子应用：1）直接揭示药物分子和靶点之间的相互作用方式2）预测小分子与靶点蛋白结合时的构象3）基于分子对接方法对化合物数据库进行虚拟筛选，用于先导化合物的发现4）预测化合物的亲和力及活性，用于先导化合物的优化分子对接思想来源于“锁和钥匙”，但又比“锁和钥匙”复杂得多，表现在以下方面：1）药物分子和靶酶分子是柔性的，这样就要求在对接过程中要相互适应以达到最佳匹配2）分子对接不仅要满足空间形状匹配，还要满足能量匹配，底物分子与靶酶分子能否结合以及结合的强度最终取决于形成此复合物进程的结合自由能。
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三个氢键受体的作用表面
Pose clustering 算法中的作用点
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（二）柔性对接的方法 （1）构象的系综方法
Flexibase用来储存小分子库中每个分子的一系列 不同构象，用距离几何和能量最小化的方法产生构象， 每个分子根据rmsd的差异选择25个系列构象。每个 构象采用FLOG刚性对接的方法进行对接。
性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作 用的最佳构象，计算其相互作用及结合能 在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中 找出与靶标分子结合的最佳分子
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4 分子对接的分类
1、刚性对接：对接过程中，研究体系的构象不发生变化。 适合考察比较大的体系，如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质 与核酸间的对接。
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受体的活性位点
配体
有效匹配的距离图集
受体－配体的示意图，字母代表特征部分如氢键等， 相应的有效匹配的图集如右，三个环性顶点组织的三角形 为这个图集的一个最大团(clique)
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（2）基于几何哈希技术“geometric hashing”的方 法
第一部分中，几何哈希表从被对接的一个配体或一 系列配体中构建 。哈希矩阵含有配体名字和能调整 配体在空间方向的参考框架。
9.涂瑶生，孙冬梅，陈玉兴，等．中药新药筛选新技术及实践．世界科
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剂研究进展．中国新药杂志，2011，20(17)：1667—1672． .................
——涉及到底物分子和受体分子间结合能力的预测， 牵涉到结合自由能的计算。
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5 代表性对接软件
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6 AutoDock对接软件
免费软件 只能进行一个分子与蛋白质的
对接计算，不能进行数据库对 接，没有平行化功能。 不需要预先知道活性位点。
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AutoDock对接软件
准备蛋白质和配体
蛋白质：加电荷和溶剂化，存为pdbqs格式 配体：加电荷，定义搜索的二面角和根片段
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对接方法尚需解决的问题：
•溶剂化效应 •分子的柔性 •打分函数
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分子对接的应用
• 直接揭示药物分子和靶点之间的相互作用方式。 • 预测小分子与靶点蛋白结合时的构象。 • 基于分子对接方法对化合物数据库进行虚拟筛选，
用于先导化合物的发现。 • 预测化合物的亲和力及活性，用于先导化合物的
优化。
Interaction of diphenols with polyphen oloxidase[J]．FEBS Journa1． 2oo7，274(16)：4177．4187．DOI：10．111l， i．1742．4658．2o07．05944．x．
5.洪渊．基质金属蛋白酶及其抑制剂的分子对接研究[D]．吉林：吉林
格点对接：保留探针原子和受体之间的相互作用能 对接计算：遗传算法 评价函数：半经验的自由能计算
范德华相互作用 氢键相互作用 静电相互作用 溶剂化作用
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分子对接计算的注意点
小分子问题
起始构象对对接结果有一定影响 对接时应以代谢物的结构进行 对分子进行加电荷和加氢处理
蛋白质问题 如何选择合理的蛋白质活性位点 对接问题
1） 药物分子和靶酶分子 是柔性的，这样就要求在对 接过程中要相互适应以达到 最佳匹配 2） 分子对接不仅要满足 空间形状匹配，还要满足能 量匹配，底物分子与靶酶分 子能否结合以及结合的强度 最终取决于形成此复合物进 程的结合自由能。
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3 分子对接的一般过程
建立大量化合物的三维结构数据库 将库中的分子逐一与靶分子进行“对接” 通过不断优化小分子化合物的位置以及分子内部柔
搜索结合模式的正确性、对接的效率、评分的正确性 采用多个软件进行评价，减少结合模式搜索误差 定量指标，需要结合分子动力学进一步评价
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评价：打分函数
每一个对接的算术都会采用平衡了时效和精确度的 简单自由能预测方法，现在的打分函数主要包括三种： 基于经验的回归参数的方法；基于分子力场的方法和基 于知识的方法、基于知识的打分函数 。
分子动力学的方法 Monte Carlo模拟，一种统计力学的方法，这种算法 中最重要的两部分是自由度的描述和能量的评价，合 适的自由度描述可以避免较高能量的构象，用键角、 扭曲角等内座标来描述配体的柔性比用笛卡儿空间的 三维座标描述要强，同样，能量的评价也是最耗时， 这一步时间必须足够的长。
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分子对接的主要问题
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分子对接的基本方法
（一） 刚性的分子对接方法
这种方法是最初的分子对接的方法，在对接中，小 分子和蛋白质两种都保持刚性。
（1）基于最大团搜索的方法 （Clique-Search Based Approaches）
对接两个刚性分子可以理解为分子在空间的匹配 问题，这种匹配可以是一种形状上的互补或相互作用。 如氢键受体与氢键给体的互补。搜索在三维空间中有 效的条件下的最大匹配
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分子对接的应用
31
参考文献：
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3
4
2 分子对接的原理
• 配体与受体结合时，彼此存 在静电相互作用、氢键相互 作用、范德华力相互作用和 疏水作用力。
• 配体与受体结合必须满足互 相匹配原则，即配体与受体 几何形状互补匹配、静电相 互作用互补匹配、氢键相互 作用互补匹配、疏水相互作 用互补匹配。
5
理论基础：
“锁和钥匙模型” “诱导契合模型”
第二部分即识别阶段，蛋白质的特征用来识别哈希 矩阵，每一次匹配表示蛋白质的特征与哈希矩阵中 已定义好方位的配体相匹配，具有大量匹配信息的 哈希矩阵代表着具有几个吻合特征的配体和方位
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(3）基于pose clustering的方法
这种方法与几何哈希的方法相类似，也是一种 基于模式识别的方法。
在LUDI模型中，如图所示，对每一个作用基团，定 义作用中心和作用表面。受体的作用表面近似地用离 散的点表示，和对应的配体的中心目标点相匹配。
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（3） 遗传算法和进化规划
遗传算法开始应用到分子对接技术，其特点为 ： 第一步，一个称为染色体的线性表示符能够描述构型 的所有自由度，找到这个染色体描述符是算法中最困 难的一步。第二步，确定一个一个类似如打分函数的 目标函数。 著名的GOLD软件包括了这种算法
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（4）基于分子模拟的方法
模拟退火的方法，Autodock程序就采用了这种方法
重要原则：
互补性： 决定识别过程的选择性
预组织性： 决定识别过程的结合能力
6
分子对接的最初思想起源于Fisher E提出的 “锁和钥匙模型”，即受体与配体的相互识别首 要条件是空间结构的匹配 。
配体
受体
复合物
受体－配体的锁和钥匙模型
7
分子对接思想来源于“锁和钥匙”，但又比 “锁和钥匙”复杂得多，表现在以下方面：
如何找到最佳的结合位置
遗传算法 模拟退火
——牵涉到优化的问题，底物分子和受体分子都是可以 自由转动和平动的，同时两个分子自身的构象也存在变 化，因此它们之间可能的结合方式是非常复杂的，常用 的有遗传算法、模拟退火以及禁何评价对接分子之间的结合强度
非键作用能 基于分子表面的溶剂化计算 半经验的自由能计算
分子对接及Autodock的使用
1
分子对接
1.概念 2.原理 3.一般过程 4.分类 5.代表性软件 6.AUTODOCK软件 7.参考文献
2
1 分子对接的概念
分子对接是通过研究配体小分子和受体
生物大分子的相互作用，预测其亲和力，实 现基于结构的药物设计的一种重要方法。 整体上考虑配体与受体的结合效果，较好的 避免局部作用、整体结合欠佳的情况。
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11