四环素分子结构和性质(DOC)
四环素分子结构和性质
四环素类药物—— 四环素的分子结构与性质一．四环素的分子结构Tetracyclines 结构：多环并四苯羧基酰胺碳 核：{氢化并四苯（四环）}● 发色团：酮基和烯醇基共轭双键系统，决定颜色和紫外特征吸收：365nm-350nm● 功能团：二甲胺基（pKa=7.5),酚羟基(pKa=6.5),三羰基甲烷系统（pKa=3.3)pI=5.4酰胺基。
● 四环素类型OHOOHOOHONH 2N CH 3CH 3OH可变部分基本结构二．四环素的性质 物理性质性状：该盐酸盐为黄色结晶性粉末；无臭，味苦；有引湿性；在空气中稳定，遇光色渐变深，在碱性溶液中易破坏失效。
在水中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。
对革兰氏阳性和阴性细菌，各种立克次氏体、螺旋体、大型病毒等有抑制作用。
用于治疗肺炎、斑疹伤寒、阿米巴痢等。
供口服。
但有呕吐、恶心、腹泻等副作用。
可由金霉素脱氯制得，或由培养能产生四环素的放线菌的发酵液中提取。
密度：1.644g/cm3熔点：172-174℃ (dec.)沸点：790.622°C at 760 mmHg闪点：431.953°C蒸汽压：0mmHg at 25°C旋光性：四环素类抗生素分子中具有不对称碳原子，因此有旋光性，可用于定性、定量分析。
溶解度:4>pH>8,可得到高浓度水溶液，过剩的酸能防止水解，pH=4.5—7,.2时难溶于水。
化学性质（一）酸碱性本类抗生素的母核上C4位上的二甲氨基[-N(CH3)2]显弱碱性;C10位上的酚羟基(-OH)和两个含有酮基和烯醇基的共轭双键系统(式中虚线内所示部分)显弱酸性,故四环素类抗生素是两性化合物.遇酸及碱,均能生成相应的盐,但在碱性水溶液中不稳定，故多制成盐酸盐，临床上多应用盐酸盐。
（二）稳定性固体干品相当稳定，可存放5年以上，效价无明显下跌，溶液除DCTC外，均不稳定。
对氧化剂包括空气中的O2都不稳定，碱性时特别易氧化，颜色变深。
抗生素3-四环素类
第十八章 抗生素 第三节 四环素类抗生素 四、四环素类抗生素的作用机制和耐药性
作用机制： 1、作用机制： 抑制敏感菌株的核糖体蛋白质合成， 抑制敏感菌株的核糖体蛋白质合成，导致细菌死 抗生素分子与核糖体亚单位结合， 亡。抗生素分子与核糖体亚单位结合，阻止酰胺 化的t RNA接近核糖体的作用部位 接近核糖体的作用部位， 化的t-RNA接近核糖体的作用部位，使细菌正常 蛋白质的合成受到干扰。 蛋白质的合成受到干扰。 耐药性： 2、耐药性： 细菌对四环素有耐药性， 细菌对四环素有耐药性，敏感菌株获得抗性基 团而形成了耐药菌株。 团而形成了耐药菌株。
7 D
6 C B
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
5 A
C11-C12a的双酮系统 的双酮系统
发展及构效关系
第一个四环素类抗生素，1948年自金 第一个四环素类抗生素，1948年自金 色链丝菌（ 色链丝菌（Streptomyces aurao faciens） ） 分离得到
第一代天然 四环素药物
二、四环素类抗生素的发展及构效关系 1、第一代天然四环素类抗生素 、
性状：本品为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭， 性状：本品为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭， 味苦，有引湿性。易溶于水和甲醇， 味苦，有引湿性。易溶于水和甲醇，微溶于乙醇 和丙酮，[α]25 D –98～-116。（1%的1mol/L盐酸 和丙酮， 98～ 1%的 mol/L盐酸 98 甲醇溶液）。室温下稳定，遇光变质。 ）。室温下稳定 甲醇溶液）。室温下稳定，遇光变质。 临床应用：本品抗菌谱广，对革兰氏阳性球菌和 临床应用：本品抗菌谱广， 阴性杆菌都有效。抗菌作用比四环素强10 10倍 阴性杆菌都有效。抗菌作用比四环素强10倍，对 四环素耐药菌仍有效。 四环素耐药菌仍有效。 主要用于呼吸道感染、慢性支气管炎、 主要用于呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎和泌 尿系统感染等。也可用于斑疹伤寒和支原体肺炎。 尿系统感染等。也可用于斑疹伤寒和支原体肺炎。
四环素
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类抗生素
类抗生素
四环素类抗生素是20世纪40年代发现的一类具有菲烷母核的广谱抗生素，该类抗生素广泛应用于革兰阳性和 阴性细菌、细胞内支原体、衣原体和立克次氏体引起的感染。此外，包括美国在内的一些国家，四环素还被大量 用作生长促进剂投喂给动物。随着临床上四环素类抗生素耐药菌的大量产生及对其不良反应的深入了解，部分四 环素类抗生素逐渐从临床应用退出，因此，临床上急需抗菌谱更广、抗菌活性更强以及能克服耐药菌的新型四环 素类抗生素。
2005年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了对广泛耐药的金黄色葡萄球菌和万古霉素耐药菌具有明显抑 制作用的替加环素上市（结构式见图1），以它为代表的甘氨酰环素类抗生素的出现标志着第三代四环素的诞生。 由于第三代四环素抗耐药菌活性的必需药效团是在D环上要有多种取代基，如甘氨酰基、二甲氨基、氟代等。该类 结构用以往的半合成方法构建非常困难，需要开发新型、高效的全合成方法构建D环多取代的四环素骨架，这也标 志着对四环素的研究从半合成迈入了全合成新时代。
发展历程
发展历程
四环素类抗生素发展到现在已经有三代产品。第一代产品金霉素、四环素和土霉素为天然抗生素，因其广谱、 使用方便、经济等特点被广泛使用。
后来发现这类抗生素的化学结构不够稳定，且易产生耐药现象。严重的细菌耐药性导致迫切需要研发新型四 环素类抗生素。通过对其进行广泛结构修饰，发现了以多西环素及米诺环素为代表的第二代半合成四环素类抗生 素。这类抗生素亲脂性更强，有利于细胞吸收，但近年来也不断出现其耐药菌株而限制了它的临床应用。
在用传统方法对四环素进行改造的同时，有一些化学家致力并最终完成了四环素类抗生素的全合成。然而， 冗长的全合成路线、繁复的化学反应和艰难的色谱纯化过程使得这些全合成方法难以得到工业应用。直到2005年， 有科研人员发现了一条全新高效的全合成路线（见图2），即首先分别合成 AB环烯酮和有负离子的D环，然后通 过特定的缩合反应，合成了含ABCD环的四环素类衍生物。这条全合成路线比以往的更简单实用，反应过程大大缩 短，通过此路线现已合成了3000多个四环素衍生物，其中多数衍生物用以往的改造方法是不可能实现的。
四环素类抗生素
H3C OH
6
R1
NH（CH3）2
OH
D OH
C O
B
A CONH2
R
7
H3C OH
OH O 6 R C H3C D 11 C
D
C
B
H3C OH CH3 A R1 N
4a
CONH2
OH OH O R
OH OH 5O
4
8
R1 NH（CH3）2
6
3
OH NH2
H3C OH C O
9
D
10
OH
6
BR1
12 B
OH OH O
R H2O D OH
CH3
+ 6
R1
N（CH3）2 OH H
+
R
H 3C
6
R1
N（CH3）2 OH A OH O O
C O
B
A O
D OH
C OH
B O
NH2
NH2
OH OH O
无活性橙黄色脱水物
3）弱酸性条件下的不稳定性
R H3C OH
6
R1
N（CH3）2
4
R H+ PH = 2-6
OCH3
O H3C 98 HO CH3 H5C2 O CH3 O 1 OH 6 5 3
F OH CH3 HO CH3 O O O O CH3 OH CH3 N CH3 CH3
OCH3
CH3
氟红霉素
O H3C 98 HO CH3 H 5C 2 O CH3 克拉霉素 O CH3 O 1 OH 6 5 3 OCH3 CH3 HO CH3 O O O CH3 OH CH3 N CH3 CH3
四环素——精选推荐
第六章第一节 概述四环类抗生素是以四并苯为母核的一类有机化合物。
其中有应用价值的品种有金霉素（aureomycin ）、土霉素（terramycin ）、四环素（tetracycline ）、地美环素（去甲金霉素）及其半合成衍生物如多西环素（强力霉素）、美他环素（甲烯土霉素）、米诺环素（二甲胺四环素）等。
他们的结构见图6-1。
四环类抗生素可与微生物核糖核蛋白体30S 亚基接合，通过抑制按基酰-tRNA 与起始复合物中核蛋白体的结合，阻断蛋白质合成时肽链的延长。
因而这类抗生素都有宽广的抗菌谱，不但对很多革兰阳性及阴性细菌有较强的抑杀作用，对某些立克次体、大型病素养和某些原虫也有抑制作用。
其中四环素，因在血液中能维持一定浓度，毒性低，疗效好，在医疗上应用较广。
金霉素副作用较大，可以引起严重肠胃道反应和呕吐等。
但金霉素对一些耐青霉素的金葡菌所引起的各种严重感染有相当疗效，而这些感染却不能为四环素或土霉素所控制。
土霉素对呼吸道感染及肠道感染均有相当疗效。
土霉素控制阿米巴肠炎及肠道感染的效果胜过四环素、多西环素、美他环素、米诺环素等。
畜用土霉素需量很大，治“猪瘟”及“猪喘气症”的疗效比四环素为好。
该类抗生素在防止某些畜禽疾病，促进动物生长方面获得良好效果。
一、四环类抗生系的理化性质从四环类抗生素的结构式可知，其含有下列功能团：二甲胺基N(CH 3)2，酰氨基CONH 2，酚羟基（C-10）和两个含有酮基和烯醇基的共轭双键系统（V 和VI ）。
这两个系统（V 、VI ）决定了抗生素的颜色和在紫外光区的特征吸收峰。
系统V 的max λ在350nm 左右，系统VI 在265nm 左右。
四环素类抗生系是两性化合物。
三羰基甲烷系统VI 具有酸性()3.3=a pK ，酚二酮系统V 也具有酸性5.7=a pK ，但酸性较弱。
碱性是由于二甲胺基()5.9=a pK 的存在。
因此他能和各种酸、碱形成盐，其中以盐酸盐最重要，广泛用于医疗上。
四环素分子结构
四环素分子结构四环素是一类广泛应用于生物和化学领域的重要分子，其分子结构具有独特的特点。
本文将从四环素分子的组成、结构特点以及应用领域等方面进行介绍和探讨。
一、四环素分子的组成和结构特点四环素是一类由四个苯环连接而成的化合物，其化学式为C22H24O8。
其中，四个苯环通过羟基（OH）和羰基（C=O）连接在一起，形成一个稠环结构。
四环素分子的结构中还含有一些氧原子和氢原子，使得其具有较高的化学活性。
四环素分子的结构特点主要表现在以下几个方面：1. 稠环结构：四环素的四个苯环通过共用原子连接在一起，形成一个稠环结构。
这种稠环结构使得四环素分子具有较高的稳定性和刚性。
2. 羟基和羰基：四环素分子中的羟基（OH）和羰基（C=O）作为官能团存在，赋予其较高的活性。
这些官能团在化学反应中起到了重要的作用，使得四环素分子能够与其他分子发生反应，形成不同的化合物。
3. 氧原子和氢原子：四环素分子中的氧原子和氢原子分别连接在苯环和羟基上，起到了增加分子极性和稳定性的作用。
这些原子在四环素分子的化学反应和生物活性中起到了关键的作用。
二、四环素的应用领域四环素作为一类重要的化合物，在生物和化学领域有着广泛的应用。
以下将分别介绍其在生物领域和化学领域的应用。
1. 生物领域的应用：四环素及其衍生物在生物领域中具有广泛的应用。
它们可以作为抗生素用于治疗各类感染性疾病，如肺炎、泌尿系统感染等。
此外，四环素还可以用作抗病毒药物、抗肿瘤药物和抗寄生虫药物等。
2. 化学领域的应用：四环素分子在化学领域中也有着重要的应用。
它们可以作为染料、染料中间体和光敏剂等用于染料工业和光敏材料的制备。
此外，四环素还可以用于有机合成反应的催化剂和金属离子的螯合剂等。
三、四环素分子的合成方法四环素分子的合成方法主要有两种：自然合成和人工合成。
自然合成：四环素类化合物在自然界中广泛存在，如土壤、水体和植物中均可发现。
自然界中的四环素类化合物主要由微生物合成，其合成过程复杂而多样，通常涉及多个酶的参与。
第六章-四环类抗生素优质课件
5、荧光反应： 四环素类抗生素在紫外光下都能产生荧光。这个性质可用于纸上层析和薄层层析中的斑点显色; 6.氧化降解： 接触氧化剂，会被氧化成低碳链化合物。久贮颜色更深。
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1、金色链霉菌 2.育种
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斜面培养基: 麸皮5％，硫酸镁0.03％，磷酸氢钾0.02％，磷酸氢氨0.05％，琼脂2％。 金色链霉菌在保存和繁殖过程中容易发生变异。
H
4
5
1
7
6
10
11
12
可变部分
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1四环素: C22H24N2O8； R=R2=H, R1=CH3 2土霉素: C22H24N2O9； R=H, R1=CH3, R2=OH 3金霉素: C22H23ClN2O8; R=Cl, R1=CH3, R2=H 4去甲基金霉素: C21H21N2O8; R=Cl, R1=H, R2=H
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黄柏的主要有效成分是什么？ 代理方为什么要求厂家添加四环素？ 减肥茶添加芬氟拉明
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3. 碱性下降解反应: pH＞8时。转化成无活性异构化合物: 6位羟基形成富电子基团（氧负离子）与11位羰基发生亲核反应， C环打开生成内酯结构的异四环素
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土霉素
异土霉素
土霉酸
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4.形成螯合物： （1）与很多高价金属离子（ⅡA ，ⅢB）形成螯合物。螯合物的位置是二酮系统。螯合物的稳定性次序为：Fe 3+ >Al 3+ >Ca 2+ >Co 2+ >Mn 2+ > Mg 2+ ，其中以Ca―Mg复盐溶解度较低。 –钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐 –铁离子形成红色络合物 –铝离子形成黄色络合物
四环素分子结构和性质
四环素分子结构和性质四环素类药物—— 四环素的分子结构与性质一．四环素的分子结构Tetracyclines 结构：多环并四苯羧基酰胺碳 核：{氢化并四苯（四环）}发色团：酮基和烯醇基共轭双键系统，决定颜色和紫外特征吸收：365nm-350nmOHOOOHONH 2N CH 3CH 3OH可变部分基本结构●功能团：二甲胺基（pKa=7.5),酚羟基(pKa=6.5),三羰基甲烷系统（pKa=3.3)pI=5.4酰胺基。
●四环素类型二．四环素的性质物理性质性状：该盐酸盐为黄色结晶性粉末；无臭，味苦；有引湿性；在空气中稳定，遇光色渐变深，在碱性溶液中易破坏失效。
在水中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。
对革兰氏阳性和阴性细菌，各种立克次氏体、螺旋体、大型病毒等有抑制作用。
用于治疗肺炎、斑疹伤寒、阿米巴痢等。
供口服。
但有呕吐、恶心、腹泻等副作用。
可由金霉素脱氯制得，或由培养能产生四环素的放线菌的发酵液中提取。
密度：1.644g/cm3熔点：172-174℃ (dec.)沸点：790.622°C at 760 mmHg闪点：431.953°C蒸汽压：0mmHg at 25°C旋光性：四环素类抗生素分子中具有不对称碳原子，因此有旋光性，可用于定性、定量分析。
溶解度:4>pH>8,可得到高浓度水溶液，过剩的酸能防止水解，pH=4.5—7,.2时难溶于水。
化学性质（一）酸碱性本类抗生素的母核上C4位上的二甲氨基[-N(CH3)2]显弱碱性;C10位上的酚羟基(-OH)和两个含有酮基和烯醇基的共轭双键系统(式中虚线内所示部分)显弱酸性,故四环素类抗生素是两性化合物.遇酸及碱,均能生成相应的盐,但在碱性水溶液中不稳定，故多制成盐酸盐，临床上多应用盐酸盐。
（二）稳定性固体干品相当稳定，可存放5年以上，效价无明显下跌，溶液除DCTC 外，均不稳定。
对氧化剂包括空气中的O 2都不稳定，碱性时特别易氧化，颜色变深。
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四环素类药物
—— 四环素的分子结构与性质
一．四环素的分子结构
Tetracyclines 结构：多环并四苯羧基酰胺
碳 核：
{氢化并四苯（四环）}
● 发色团：酮基和烯醇基共轭双键系统，决定颜色和紫外特征吸收：365nm-350nm
● 功能团：二甲胺基（pKa=7.5),酚羟基(pKa=6.5),三羰基甲烷系统（pKa=3.3)pI=5.4酰胺基。
● 四环素类型
OH
O
OH
O
OH
O
N
H 2N CH 3
C
H 3OH
可变部分
基本结构
二．四环素的性质 物理性质
性状：该盐酸盐为黄色结晶性粉末；无臭，味苦；有引湿性；在空气中稳定，遇光色渐变深，在碱性溶液中易破坏失效。
在水中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。
对革兰氏阳性和阴性细菌，各种立克次氏体、螺旋体、大型病毒等有抑制作用。
用于治疗肺炎、斑疹伤寒、阿米巴痢等。
供口服。
但有呕吐、恶心、腹泻等副作用。
可由金霉素脱氯制得，或由培养能产生四环素的放线菌的发酵液中提取。
密度：1.644g/cm3
熔点：172-174℃ (dec.)
沸点：790.622°C at 760 mmHg
闪点：431.953°C
蒸汽压：0mmHg at 25°C
旋光性：四环素类抗生素分子中具有不对称碳原子，因此有旋光性，可用于定性、定量分析。
溶解度:4>pH>8,可得到高浓度水溶液，过剩的酸能防止水解，pH=4.5—7,.2时难溶于水。
化学性质
（一）酸碱性
本类抗生素的母核上C4位上的二甲氨基[-N(CH3)2]显弱碱性;C10位上的酚羟基(-OH)和两个含有酮基和烯醇基的共轭双键系统(式中虚线内所示部分)显弱酸性,故四环素类抗生素是两性化合物.遇酸及碱,均能生成相应的盐,但在碱性水溶液中不稳定，故多制成盐酸盐，临床上多应用盐酸盐。
（二）稳定性
固体干品相当稳定，可存放5年以上，效价无明显下跌，溶液除DCTC外，均不稳定。
对氧化剂包括空气中的O2都不稳定，碱性时特别易氧化，颜色变深。
（三）差向异构化性质
四环素类抗生素在弱酸性(Ph2.0~6.0)溶液中会发生差向异构化。
这个反应是由于A环上手性碳原子C4构型的改变，发生差向异构化，形成差向四环素类，生物活性大大降低，而失去抗菌能力。
阴离子存在，特别是高价有机酸，差向化速度增加很快。
无机酸，各磷酸除硫酸，也会使差向化速度增大。
差向化后在酸碱中都很稳定，比旋度负值很大，水中溶解度也较大，但水溶液在紫外光中吸收度很低。
（四）降解性质 ① 酸性降解
在酸性条件下（pH<2），特别是在加热情况下，四环素类抗生素C6上的醇羟基和C5a 上的氢发生反式消去反应生成脱水四环素（ATC ）;
OH
O
OH
O
OH
O
N
H 2N CH 3
CH 3OH OH
C
H 3H
OH
O OH
O
OH
O
N
H 2N
CH 3
CH 3OH OH
C
H 3H OH
O
OH
O
OH
O
N
H 2N
CH 3
CH 3
OH OH
C
H 3H -H 2O
OH
O
O
O
OH
O N
H 2N
CH 3
CH 3OH
CH 3
H
OH
O
O
OH
O
N
H 2N
CH 3
CH 3OH CH 3
OH
② 碱性降解：在碱性溶液中，由于氢氧离子的作用，C6上的羟基形成氧负离子，向C11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C 环破裂，生成无活性的具有内酯结构的异构体
（五）紫外吸收和荧光性质
本类抗生素分子内含有共轭双键系统，在紫外光区有吸收。
这些抗生素在紫外光照射下产生荧光，他们的降解产物也具有荧光。
可用于区别不同的四环素类抗生素。
利用这一性质，在TLC 鉴别法中常用于斑点检出。
（六）氧化降解
接触氧化剂，会被氧化成低碳链化合物，久贮颜色变深。
（七）形成螯合物
在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。
这不仅给临床使用制成合适的溶液带来不便，而且还会干扰口服时的血药浓度。
由于四环素类能合钙离子形成络合物，在体内，在体内该络合物呈黄色沉积在骨骼和牙齿上，对小儿服用会发生
OH
O
OH
O
OH O
N
H 2N
CH 3
CH 3
OH O
-
C
H 3H OH
O
O
OH
O N
H 2N
CH 3
CH 3OH
CH 3
O O
牙齿变黄，孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制。
因此对小儿和孕妇应慎用或禁用。
螯合物位置是11,12b-二酮系统。
螯合物的稳定性次序为：Fe3+>Al l3+>Ca2+>Co2+>Mn2+>Mg2+其中以Ca—Mg复盐溶液度较低。
β-2酮系统为酸性集团，沉淀应在pH8.5-9.0中进行。
这是提取的重要依据之一Ca—Mg复盐在醇（低级醇）中的溶解度。
随着CaCl2浓度的增加而增加，而其盐酸盐则随CaCl2浓度的增加而减少。
这是由碱制备盐酸盐的最佳方法。
四环素能与尿素形成等当量复合物。
属四环素的特异性反应。