肿瘤化疗药物基因检测报告解读2012-11-6

肿瘤化疗药物基因检测报告解读

DPYD(IVS14+1G>A)基因多态性

二氢嘧啶脱氢酶（DPD ）是5-Fu 代谢过程中的关键酶，DPD 酶活性在人群中存在个体差异，且受DPD 酶基因（DPYD ）多态性的影响。DPYD 基因 IVS14+1G>A 突变几乎完全局限于DPD 酶活性低的患者[1]，该酶活性缺乏可导致5-Fu 体内清除受阻，半衰期显著延长，分解减弱而合成增加，细胞毒性也相应增强[2]。FDA 建议在服用5-Fu 药物前进行

DPYD 基因多态性的检测。

参考文献：

[1]van Kuilenburg AB. Eur J Cancer. 2004, 40(7):939-950. [2] Raida M, et al. Clin Cancer Res. 2001, 7(9):2832-2839.

MTHFR （C677T ）基因多态性

MTHFR 还原5,10-亚甲基四氢叶酸为5-甲基四氢叶酸，前者是胸苷酸合成的重要原料之一，参与DNA 的合成与修复；后者是体内主要的甲基供体，参与DNA 甲基化[1]。MTHFR 基因677C→T 的突变使223位氨基酸由丙氨酸变为缬氨酸→MTHFR 酶活性降低→5,10-MTHFR 浓度提高：5-FdUMP 与5,10-MTHFR 、TS 形成稳定的共价络合物，干扰DNA 的合成和修复，提高5-FU 抗肿瘤效果[2]。

参考文献

[1] Thomas F, et al. Br J Cancer. 2011, 105(11):1654-1662. [2] Prasad VV , et al. Onkologie. 2011, 34(8-9):422-426.

CDA（A79C，G208A）基因多态性

CDA基因多态性会影响吉西他滨的药代动力学，通过损害CDA对吉西他滨的解毒功能，导致药物毒副作用的增加，CDA活性减弱的癌症患者在接受吉西他滨治疗时易导致更高的毒性发生[1]。CDA存在两种基因多态性79A>C和208G>A，其突变型会导致CDA活性减弱，使肿瘤患者在接受吉西他滨治疗时易发生更高的毒副作用[2,3]。

参考文献

[1]Padovani L, Dahan L, Blesius A, et al. J Clin Oncol. 2008, 26:S14652.

[2]Sugiyama E, Kaniwa N, Kim SR, et al. J Clin Oncol. 2007; 25: 32-42.

[3]Giovannetti E, Laan AC, Vasile E, et al. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2008;27:720-725.

UGT1A1 启动子区TA多态性

UGT1A1变异型——UGT1A1*28启动子不典型TATA盒区域包含7个TA 重复序列，该变异型与UGT1A1表达下降有关，并导致伊立替康活性代谢产物SN-38水平显著增加，从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加。提示UGT1A1基因型的检测，可用于临床预测与伊立替康相关的严重毒副作用的发生

[1,2,3]。FDA建议患者在使用伊立替康前先检测UGT1A1基因型，对UGT1A1*28纯合子基因型患者应慎重考虑给药剂量。

参考文献

[1]Innocenti F, et al. J Clin Oncol. 2004, 22(8): 1382-1388

[2]Massacesi C, et al. Cancer. 2006,106(5):1007-1016

[3]Iyer L, et al. Pharmacogenomincs J. 2002, 2(1):43-47.

CYP2D6（C100T）基因多态性

在体内，他莫西芬通过N-脱甲基化和4-羟基化代谢为活性代谢物endoxifen，该反应由CYP2D6催化进行[1]。CYP2D6的基因型与血液中活性代谢产物的浓度密切相关，并因此显著影响患者的复发率和生存期[2]。CYP2D6常见的功能减弱等位基因突变型为CYP2D6*10、CYP2D6*3[3]。因此，患者在接受他莫昔芬治疗前应首先对CYP2D6的基因型进行检测，从而决定是否采用该种药物治疗。

参考文献：

[1]Goetz MP, et al. Clin Pharmacol Ther. 2008, 83(1):160-166.

[2] Hoskins JM, et al. Nat Rev Cancer. 2009, 9(8):576-586.

[3] Zhou SF. Clin Pharmacokinet. 2009, 48(11):689-723.

ERCC1（C118T）基因突变

DNA切除修复交叉互补基因1（ERCC1）是核苷酸切除修复（NER）通路

中的关键性基因，其正常表达是维持修复酶功能的分子基础[1]。ERCC1基因多态性与癌症的发生以及铂类药物的化疗抵抗密切相关，其野生型基因（C/C ）患者对铂类化疗更敏感，有较好的预后[2,3]。

参考文献

[1] Olaussen KA, et al. N Engl J Med. 2006, 355(10): 983-991. [2] Kalikaki A, et al. Clin Lung Cancer. 2009, 10(2):118-123. [3] Su D, et al. Lung Cancer. 2007, 56(2):281-288.

XRCC1（R194W ，R399Q ）基因多态性

XRCC1

参与因电离辐射和氧化损伤引起的BER （碱基切除修复途径）和单链断裂修复，对维持基因的稳定性起着关键作用，同时与铂类药物抵抗有关。

XRCC1基因上R399Q 的SNP 与化疗效果明显相关：R/R 基因型患者接受铂类治疗后，疗效显著高于含有Q 基因型的患者，其生存期也要长[1,2]。非小细胞肺癌患者接受铂类为基础的化疗的研究中，携带XRCC1 194R/R 的化疗失败风险，显著高于携带R/W 或W/W 的患者[3]。

参考文献：

[1]Wang ZH, XU BH. Clinical Medicine of China.2006, 22:1-3. [2]Hang ZH. Tumor.2008, 28:242-245.

[3]Wang ZH, et al. Chin J Cancer. 2004, 23(8):865-868.

GSTP1（I105V ）基因多态性

谷胱甘肽转移酶P1（GSTP1）是体内生物转化最重要的II 相代谢酶之一，是细胞抗损伤、抗癌变的主要解毒系统[1]。GSTP1基因多态性的存在可引起其表