第十章 利尿药及合成降血糖药物PPT课件
对湿度比较敏感，易水解。过程与甲苯磺丁脲相似。
代谢：不同于第一代，主要是脂环的氧化羟基化而失 活。
第二代药物总体比第一代吸收更快，血浆蛋白结合率
更高，作用更强，毒性更低。
30
O Cl
N H O
H2O
Cl
O Cl
N H O
Glibenclamide的水解
OO O S NN HH
H+
Cl
O
N H O
OO S N H
––增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 ––增加糖原合成酶的活性
15
甲苯磺丁脲
TolbutamideD-860 , 甲糖宁，雷司的浓,甲磺丁脲 4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺
16
发现
..1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治 疗伤寒病（IPTD，2254RP），病人出现低血 糖反应 ..1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为 降糖药使用
..Tolazamide妥拉磺脲二步氧化成羧酸失活
––代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一定降血 糖活性，作用时间较长
27
第二代磺酰脲类口服降糖药 结构和代谢特点
..70s 降糖作用更好、副作用更少
..因而用量较小
..苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链
..脲基末端都带有脂环或含氮脂环
..脂环氧化失活
––导致药物的作用强度及持续时间存在差别
..第一代代谢方式是苯环上磺酰基对位的 氧化
25
同类药物-第一代
氯磺丙脲Chlorpropamide 对位氯不易代谢失活,半衰 期较长 醋磺己脲 Acetohexamide 对位羰基在肝脏被还原成 仲醇–使降糖作用增强2.5 倍，作用时间延长
26
同类药物-第一代
比较选择题
2
磺胺类药物显酸性，是由于其基本结构 中 磺酰氨基官能团所引起的，显硷性， 是由于其基本结构中 芳伯氨基官能团所
引起的。
对氨基苯磺酰基 是磺胺类药物的基本 结构，及苯环上的两个取代基彼此处于
对 位。苯环上其他位置引入其他基团，
均使起抑菌效力
降低或失。去
3
说明
..从磺酰胺类的化合物发展
––磺胺类利尿药 ––磺胺类降血糖药物
22
吸收
..口服后迅速由胃肠道吸收
––30分钟即可在血内检出 ––2-3小时达血浆浓度峰值
..短效磺酰脲类降糖药
––持效6-12小时 ––半衰期约6小时
23
代谢
..与血浆蛋白结合 ..在肝脏氧化而失活
..主要由肾脏排出
––肝、肾功能不良者忌用
24
磺酰脲类口服降糖药结构 第一代代谢特点
..具苯磺酰脲的基本结构 ..苯环及脲基末端带有不同取代基
11
口服降糖药的作用机制
促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类 胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类 减少肠道吸收葡萄糖的药物： α-葡萄 糖苷酶抑制剂类 改善糖尿病并发症的药物
12
• 单项选择题 • 10-1、-葡萄糖苷酶抑制剂降低血糖的作
用机制是 E • A. 增加胰岛素分泌 B. 减少胰岛素清除 • C. 增加胰岛素敏感性 D. 抑制-葡萄糖
格列齐特
格列波脲
格列本脲
28
(二)格列苯脲 Glibenclamide
O Cl
N H O
OO O S NN HH
N-〔2-〔4-〔〔〔（环己氨基）羰基〕氨基〕 磺酰基〕苯基〕乙基〕-2-甲氧基-5-氯苯甲酰 胺
29
格列苯脲 Glibenclamide
O Cl
N H
OO O S NN HH
O
性质：白色结晶粉末，几乎无臭，无味。不溶于水。
HO H2N
HCl Cl
.1/2H2SO 4
CH3
NH3,C2H5O H H2N
H2SO 4,CH3C6H5
SO 2NHCO NH2
OO O S NN HH
21
Tolbutamide作用特点
..降糖作用较弱 ..但安全有效
––罕有急性毒性作用
..用于治疗轻中度II型糖尿病
––尤其是老年糖尿病人
..注射剂用于诊断胰岛素瘤
氢氯噻嗪
格列齐特 4
从磺胺的副作用发现新药给 人们什么启示？
5
第一节 口服降血糖药
Oral Hypoglycemic Drugs
6
口服降糖药的分类, 各类药物的结构特 点.作用机制 10-47. 比较第一代和第二代磺酰脲类口 服降糖药的体内代谢过程
7
糖尿病
..Diabetes Mellitus ..胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低 ..导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢 异常，以慢性高血糖为主要表现的一组 综合征
––因有骨髓抑制及肝毒性而停用
17
..酸性 ..鉴定
理化性质
18
酸性
..磺酰脲结构
––可溶于氢氧化钠溶液
..可用酸碱滴定法进行含量测定
19
鉴定
..脲在酸性液中受热易水解
––析出对甲苯磺酰胺沉淀
• ..Mp 138℃
..硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热
––产生正丁胺的臭味
20
甲苯磺丁脲合成
Tolbutamide可由正丁醇氯化、胺化、 成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备。
第十章 利尿药及合成降血糖药物
Diuretics &
Synthetic Hypoglycemic Drugs
1
A. 磺胺嘧啶 C. 两者均是
B. 甲氧苄啶 D. 两者均不是
9-31、抗菌药物 9-32、抗病毒药物 9-33、抑制二氢叶酸还原酶 9-34、抑制二氢叶酸合成酶 9-35、能进入血脑屏障 9-35、可溶于稀酸中 9-35、可溶于稀碱中
O+H2 C N+H2 O-
OO S N H
O+H2 C O
+ H2N
O Cl
N H O
O
N H O
OO O
S
+
NN
H H2
OO S NH2
+ CO2 + ..多尿、多饮、多食，消瘦
8
糖尿病分类
I型糖尿病：
–胰岛素绝对不足，采取胰岛素补充疗法
II型糖尿病：
–胰岛素相对不足，口服降糖药, –约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病
9
10
II型糖尿病NIDDM 的病因和发病机制
..（1）胰岛素分泌不足 ..（2）胰岛素释放延迟 ..（3）胰岛素外周组织作用损害 ..（4）肝糖产生增加
苷酶，加快葡萄糖生成速度 • E. 抑制-葡萄糖苷酶，减慢葡萄糖生成速
度
13
主要学习药物
..甲苯磺丁脲
.二甲双胍
14
一 药物发展 (一)、磺酰脲类降糖作用机制
..刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的 清除 ..长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性
––增加胰岛素受体数量 ––增加胰岛素与其受体的结合
..减少肝糖产生
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药物利尿药及合成降血糖药物PPT课件
4
口服降血糖药作用机制
• 改变营养物质在胃肠道的吸收 • 增加胰岛素分泌量和速度 • 抑制肝糖产生 • 增加胰岛素敏感性 • 增加非胰岛素介导的糖代谢
5
口服降血糖药按作用机制分类
• 促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 • 增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类 • 胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸 • 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮 • 减少肠道吸收葡萄糖的药物：α-葡萄糖
28
HH H2N N N
NH NH
• 50年代发现苯乙双胍的降糖作用，双胍类口服降 糖药得以发展
• 陆续上市Metformin和丁福明（Buformin）
HH H2N N N
NH NH
29
HH H2N N N
NH NH
• Phenformin可引起乳酸增高，发生如酸 性酸中毒，较少使用
• 目前此类中广泛使用的是毒性较轻的 Metformin
应
OO O S NN HH
H2N
氨磺丁脲
•1955年 •降糖药使用
•有骨髓抑制和肝毒 性而停用
12
OO O S NN HH
甲苯磺丁脲
甲基易氧化，短效
OO O S NN HH
Cl
氯磺丙脲
由于氯原子不易 代谢，一次/ 日
•副作用小而较安全的第一代口服磺酰脲类降糖药
13
第二代口服磺酰脲类降糖药
• 70年代
OO O
S N H
N N H
格列齐特： (Gliclazide) 对位有脂环或含氮脂环 吸收快，作用强
•副作用更少，因而用量较小的磺酰脲类降糖药
14
格列本脲 Glibenclamide
O
Cl N H
O
OO O S NN HH
口服降血糖药作用机制
• 改变营养物质在胃肠道的吸收 • 增加胰岛素分泌量和速度 • 抑制肝糖产生 • 增加胰岛素敏感性 • 增加非胰岛素介导的糖代谢
5
口服降血糖药按作用机制分类
• 促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 • 增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类 • 胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸 • 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮 • 减少肠道吸收葡萄糖的药物：α-葡萄糖
28
HH H2N N N
NH NH
• 50年代发现苯乙双胍的降糖作用，双胍类口服降 糖药得以发展
• 陆续上市Metformin和丁福明（Buformin）
HH H2N N N
NH NH
29
HH H2N N N
NH NH
• Phenformin可引起乳酸增高，发生如酸 性酸中毒，较少使用
• 目前此类中广泛使用的是毒性较轻的 Metformin
应
OO O S NN HH
H2N
氨磺丁脲
•1955年 •降糖药使用
•有骨髓抑制和肝毒 性而停用
12
OO O S NN HH
甲苯磺丁脲
甲基易氧化，短效
OO O S NN HH
Cl
氯磺丙脲
由于氯原子不易 代谢，一次/ 日
•副作用小而较安全的第一代口服磺酰脲类降糖药
13
第二代口服磺酰脲类降糖药
• 70年代
OO O
S N H
N N H
格列齐特： (Gliclazide) 对位有脂环或含氮脂环 吸收快，作用强
•副作用更少，因而用量较小的磺酰脲类降糖药
14
格列本脲 Glibenclamide
O
Cl N H
O
OO O S NN HH
《药物化学》第十章 降血糖药物及利尿药ppt课件
（3）第一代磺酰脲类的代谢方式
主要是苯环上磺酰基对位的氧化。
并且根据苯环及脲基末端取代基的不同，药物的作 用强度及持续时间存在差别。
甲基易氧化失活
O OO
S NN HH
甲苯磺丁脲
19
第一代口服磺酰脲类降糖药
O
OO
S
N
NN
HH
妥拉磺脲
O OO
S NN HH
Cl
氯磺丙脲
两步氧化成羧酸失活，但其代 谢中间体羟基衍生物仍具一定 降血糖活性，因此作用时间较 甲苯磺丁脲长。
17
第一代口服磺酰脲类降糖药 （2）磺酰脲类药物的降糖作用机制
① 刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的清除； ② 长期使用磺酰脲类还能改善外周组织胰岛素敏感性，增加
胰岛素受体数量和增强胰岛素与其受体的结合； ③ 磺酰脲类还能增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶
的活性，减少肝糖产生。
18
第一代口服磺酰脲类降糖药
素
分
第三代：格列美脲
泌
促
进
非磺酰脲类降糖药 瑞格列奈
剂
O
OO
S
R2
NN
HH
苯磺酰脲结构
R1
13
1.磺酰脲类降血糖药
磺酰脲类降糖药的发现过程：
1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病（IPT D，2254RP），病人出现低血糖反应。
1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为降糖药使用， 但因有骨髓抑制及肝毒性而停用。
苯磺酰脲基本 结构
Cl
O OO
S NN HH
氯磺丙脲
O OO
S NN HH
O
醋磺己脲
第十章 利尿药及合成降血糖药物 PPT课件
第二节 利尿药 Diuretics
重点学习药物: 氢氯噻嗪 呋噻米 螺内酯
尿的生成过程
肾小球滤过 肾小管和集合管的再吸收 肾小管和集合管的分泌
利尿药的作用原理
作用于肾脏，促进水、电解质，特别是钠离子 排泄，增加尿量 多数利尿药通过影响肾小管和集合管对原尿的 再吸收及分泌两个环节起作用。
同类药物-第一代
第二代磺酰脲类口服降糖药
70s 降糖作用更好、副作用更少 用量较小
格列本脲 Glibenclamide
化学名：N-[2-[4-[[[（环己氨基）羰基]氨基]磺酰基]苯基] 乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺 英文名：5-chloro-N-[2-[4-[[[(cyclohexylamino)carbonyl] amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamide
发现
1918年发现胍可降低动物体内血糖水平。
– 毒性较大不能作药用
20年代，胍衍生物SynthalinA和B
– 因毒性稍弱曾用于糖尿病治疗
– 无优于胰岛素之处
– 长期使用引起肝肾损害 – 在30年代初停用
发现
50s发现苯乙双胍的降糖作用 陆续上市Metformin和丁福明（Buformin）
刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素 的清除； 长期使用磺酰脲类还能改善外周组织胰岛 素敏感性，增加胰岛素受体数量和增强胰 岛素与其受体的结合； 增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成 酶的活性，减少肝糖产生。 Tolbutamide降糖作用较弱，用于治疗轻中 度II型糖尿病，尤其是老年糖尿病人。
本品为白色结晶性粉末；几乎无臭，无味。略溶于氯仿，微溶于甲醇或乙 醇，不溶于水和乙醚。mp:170-174°C（分解）.
利尿药和降血糖药PPT课件
Instability: Tolbutamide is hydrolyzed to paratoluene sulfonamide by acids. Heating of its filtrate with sodium hydroxide solution produces n-butylamine odour.
Glibenclamide
O
Cl N H
O
OO O
S NN HH
5-Chloro-N-[2-[4-[[[(cyclohexylamino)carbonyl] amino]sulfonyl]phenyl]-2-methoxybenzamide Introduction of cyclohexane on the urea nitrogen; Introduction of side chain on the sulfonyl aromatic ring.
Many simple substituents on the sulfonyl aromatic ring are active.
The p-(β-arylcarboxamidoethyl) grouping seen in second generation compounds is consistent with high potency.
Metabolism
Tolbutamide is metabolized in the liver to p-hydroxyl tolbutamide, retaining about 35% of the activity of the parent compound. it is converted very rapidly to the inactive tolbutamide 4-carboxylic acid.
利尿药及合成降血糖药物PPT课件
如 α-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增效剂 非磺酰胺结构口服降糖药 改善糖尿病并发症的药物
口服降血糖药作用机制
• 改变营养物质在胃肠道的吸收 • 增加胰岛素分泌量和速度 • 抑制肝糖产生 • 增加胰岛素敏感性 • 增加非胰岛素介导的糖代谢
降糖药: 甲苯磺丁脲(Tolbutamide)
OO O
S
1
N H
2、酸碱性
• 含磺酰脲 • 具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。（酸
碱滴定法进行含量测定）
OO O S NN HH
OO O S NN Na H
+ NaOH + H2O
3、稳定性
• 含脲 • 不稳定，在酸性溶液中受热易水解（鉴定）
OO O S NN HH
+ H2SO4 + H2O
OO
S
＋
NH 2
H2 N
的活性，减少肝糖产生。
临床用途
• 降糖作用较弱但安全有效； • 用于治疗轻中度Ⅱ型糖尿病，尤其是老
年糖尿病人； • 注射剂用于诊断胰岛素瘤。
盐酸二甲双胍 (Metformin Hydrochloride)
H H2N N N . HCl
NH NH
• 结构特点：双胍母核连接二个甲基侧链
作用及临床用途
• 在体循环中与血浆蛋白结合，在肝脏降解氧 化为羧基或羟基衍生物而失活，由肾脏排出。
HO O
OO O S NN HH
HO
OO O S NN HH
作用机制
• 刺激胰岛素分泌； • 同时减少肝脏对胰岛素的消除； • 还能改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛
素受体数量和增加胰岛素与其受体的结合； • 增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶
口服降血糖药作用机制
• 改变营养物质在胃肠道的吸收 • 增加胰岛素分泌量和速度 • 抑制肝糖产生 • 增加胰岛素敏感性 • 增加非胰岛素介导的糖代谢
降糖药: 甲苯磺丁脲(Tolbutamide)
OO O
S
1
N H
2、酸碱性
• 含磺酰脲 • 具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。（酸
碱滴定法进行含量测定）
OO O S NN HH
OO O S NN Na H
+ NaOH + H2O
3、稳定性
• 含脲 • 不稳定，在酸性溶液中受热易水解（鉴定）
OO O S NN HH
+ H2SO4 + H2O
OO
S
＋
NH 2
H2 N
的活性，减少肝糖产生。
临床用途
• 降糖作用较弱但安全有效； • 用于治疗轻中度Ⅱ型糖尿病，尤其是老
年糖尿病人； • 注射剂用于诊断胰岛素瘤。
盐酸二甲双胍 (Metformin Hydrochloride)
H H2N N N . HCl
NH NH
• 结构特点：双胍母核连接二个甲基侧链
作用及临床用途
• 在体循环中与血浆蛋白结合，在肝脏降解氧 化为羧基或羟基衍生物而失活，由肾脏排出。
HO O
OO O S NN HH
HO
OO O S NN HH
作用机制
• 刺激胰岛素分泌； • 同时减少肝脏对胰岛素的消除； • 还能改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛
素受体数量和增加胰岛素与其受体的结合； • 增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶