时间药理学与合理用药

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三、机体节律性对药物代谢的影响
➢ 环己巴比妥:引起的睡眠持续时间在肝脏代谢酶活 性最低的时间段(明期)最长，酶活性最高时间段 (暗期)最短，与人睡眠持续时间和药物动态结果相 一致。
➢ 此类药物代谢活性的昼夜节律性也与肾上腺皮质激 素的节律性相关联。
➢ 某些抗肿瘤药的血药浓度，即使以一定的速度持续 静注，也表现出明显的昼夜节律性。
➢ 由于这类药物的代谢主要在肝脏，故推测血药浓度 的节律性变化与肝脏代谢的昼夜节律性有关。
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四、机体昼夜节律性对药物排泄的影响
尿的pH有昼夜节律性 ➢ 水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排
泄的药物，其排泄也存在昼夜节律。 ➢ 庆大霉素的排泄也存在昼夜节律。
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五、机体节律性对重复多次给药时药动学的影响 ➢ 一次给药时机体节律性对药物动态产生
心血管药物
➢ 心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等 强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比 其他时间给药的疗效约高40倍。
➢ 还发现暴风雨和气压低时，人体对强心苷的 敏感性显著增强。
➢ 如在早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少 剂量，否则易出现毒性反应。
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抗哮喘药物
➢ β2受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法， 有利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较 高血药浓度。
药物吸收率高出3.5倍。 ➢ 6：00肌注药物的半衰期为6.46h±1.97h、总清除
率为605±236ml/min。 ➢ 18:00～23:00肌注药物的半衰期为3.46h±0.8h、
总清除率为1029±226ml/min。
药物动力学随“生物节律”发生周期性变化
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➢ 消炎痛——19：00服药的达峰时间比7：00服药的达峰 时间延长40％。
➢ 应将用药的时间分配与用药的剂量看成是同 样重要的因素。
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ4
的影响在反复给药、血药浓度已达坪时 同样表现出来。 ➢ 例：丙戊酸钠
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时间药理学对药效学的影响
机体节律性不只对药动学方面有影响，对药物的效 果、毒性也有影响。 ➢ 胆固醇合成酶系统夜间合成增加；甲基戊二酰辅
酶A还原酶抑制剂可抑制胆固醇的合成，药物效 应也体现出相应的昼夜节律； ➢ 黎明前肾上腺素和cAMP浓度低下，哮喘发作加 重；晚饭后一次给予茶碱缓释剂，可明显减轻哮 喘的夜间发作。
➢ 如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制 可持续2d，至第三个周期方能恢复正常节律。
胰岛素
➢ 糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节 律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无 此节律性。
➢ 胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿 病人都有昼夜节律性，即在凌晨4时对胰岛 素最敏感，低剂量给药可获效果。
➢ 茶碱类药物白天吸收较快，而晚间吸收较慢。 根据这一特点，也可采取日低夜高的给药剂 量。
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糖皮质激素
➢ 在血浆中皮质激素的自然峰值时(早晨7～8时)一 次给药，对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的影响 比通常的平均分为3～4次的给药方法轻得多。
➢ 如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮 质激素的释放。而使其在第二天仍处于很低的水 平。
时最少。 ➢ 人的直肠上皮细胞DNA合成在白天较多，夜
间较少。
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➢ 不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性 ，即在一天中的某一时刻相同剂量的药物可以杀 灭的肿瘤细胞数要比其他时刻更多。
➢ 正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在 着时间差异性。
➢ 掌握和利用肿瘤与机体对药物反映的时间规律， 可以获得最优化的治疗方案。
时间药理学与临床合理用药
2020/8/3
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➢ 吗啡——15：00 给药镇痛作用最弱 21：00 给药镇痛作用最强。
➢ 赛赓定——抗组胺作用在7：00给药，疗 效可持续15～17h， 19：00给药则只能维持6～8h。
给药时间与疗效有密切关系
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哌替啶 ➢ 早晨6：00肌注，比晚上18：00～23：00肌注的
月份最小。 ➢ 在作半数致死量测定时，应注明何年何月何
日何时所作，不同的数值可能毒性相同，相 同的数值可能毒性并不相同。
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小结
➢ 生物周期性如同神经、循环、内分泌系统 一样，对机体有着客观的、广泛的影响。
➢ 生物周期性在药理学方面、对药物疗效的评 定，机制的阐明，特别是合理应用(提高疗 效却降低毒性)有重大意义。
➢ 阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响： 隔日服用对6时~9时的心梗发作有明显疗效， 对其他时段的作用弱。
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心血管药物
抗高血压药物对血压昼夜节律的影响 受体阻断药和受体阻断药对血压的昼夜节律无明显
影响 、受体阻断药拉贝洛尔，每日三次给药时，可降低
24小时的收缩压；如每日6时一次给药时，可减弱血压 昼夜节律的振幅 硝苯地平可抑制血压的昼夜节律 维拉帕米可抑制心率的昼夜节律
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时间药理学的研究内容
➢ 1.研究机体生物节律对药物作用或药物体内过程的 影响，称为时间药动学。
➢ 2.研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作用， 称为时间药效学。
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时间药理学对药动学的影响
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一、机体节律性对药物吸收的影响
一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间 的不同而发生相应的变化。 9：00与21：00口服氨茶碱的血药浓度比较，尽 管AUC和t1/2相同，但9：00时的tmax短；Cmax高
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抗结核药
➢ 结核杆菌需靠高药物浓度来杀灭或抑制其繁 殖生长，而并非长期维持某以血液浓度。
➢ 所以异烟肼、利福平和乙胺丁醇等抗结核药 物,应以上午一次顿服为佳,此即“冲击疗法” 。
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抗贫血药
富马酸亚铁、硫酸亚铁等含铁补血剂,于晚8 时服用最佳,因此时的吸收率比早晨8时要高 一倍左右,且可延长疗效达3～4倍。
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药物毒性的昼夜节律
➢ 茶碱对小鼠的毒性，在夜间最小而在白昼 (12～16时)最大。
➢ 毒毛旋花子素K对豚鼠、小鼠的毒性以深夜 和凌晨时最大。
➢ 书中一般记载的普萘洛尔半数致死量的数值 (小鼠腹腔注射为125mg／b)，只有在11时进 行才是正确的，而偏离此时间用药，毒性都 较大。
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昼夜节律的毒性改变还受近年节律的影响。 ➢ E600（对氧磷)的毒性在六月份最大而在九
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时间药理学的临床应用
➢ 在实际药物治疗中应用时间药理学的知识来 提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为时 间治疗，这个研究领域叫时间治疗学。
➢ 近年的研究表明人体的一些病理现象也呈昼 夜节律性变化，药物如果能影响这种昼夜节 律，就可以减轻疾病的发病率，因此具有重 要的临床意义。
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心血管药物
➢ 硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响： 对纠正6时~12时的心肌缺血作用强， 对纠正21时~24时的心肌缺血作用弱。
血浆中蛋白含量的昼夜节律相关。
(地西泮的血浆蛋白结合率为99％)
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三、机体节律性对药物代谢的影响
动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性。 肝脏酶的活性具有昼夜节律性 ➢ 肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长 ➢ 肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短
肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药物代谢 (晨后高午后低)
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二、机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响
血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白结合率
高的药物，药物动态、药效也有可能产生昼夜节律性。
9时与21时口服地西泮的血药浓度比较：9时的Cmax高； tmax短。 ➢ 禁食状态下给药仍然存在这种差异
➢在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异
提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关，即与
概述
基本概念
时间药理学（chronopharmacology，时辰药理学） ： 是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科 学。
生物周期性（bioperiodicity ）：机体的功能状态 随时间推移所呈现的规律性变化，包括近日节律 ( 昼夜节律，circadian rhythm)和近年节律
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口服药物→ 药物临床效果：
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➢ 有形制剂(如片剂、颗粒剂等)崩解，溶解成溶液的过程— 药剂学相
➢ 成为溶液状态的药物吸收人血，分布到作用部位的过程— 药动学相
➢ 到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程— 药效学相
➢ 药理作用出现后，与其他各因素相互影响，产生临床效果 的过程——药物治疗学相
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➢ 胰岛素的降血糖作用，对于正常人或糖尿病 人，上午10时降血糖作用较下午强。
➢ 尽管如此，糖尿病人在早晨的用量还需增加 ，因糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早 晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差)，而且 其作用增强的程度较胰岛素更大。
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抗肿瘤药物
➢ 正常组织的细胞周期存在着日周期节律性。 ➢ 人骨髓细胞的DNA合成在8-20时最多，0一4
➢ 青霉素——皮试每日节律为，阳性反应率在7：00～11 ：00最低，23：00最高。
➢ 胰岛素——糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00左 右，若此时给予最低用量，可获得满意的疗效。
➢ 强心甙——心脏病人对强心甙的敏感性以4：00时为最 高，比其他时间用药高出40倍。
药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化 4
心血管药物
人的血压在24h内起伏不定，呈“二高一低”的 状态波动。即上午9~10时，下午16~19时最高， 从晚上18时起呈缓慢下降趋势，至次日凌晨2~3 时最低。
一般降压药的作用是在服药后0.5h 出现，2~3h 达峰。
高血压病人应将服药时间由传统的每日3次改为 上午7时和下午14时两次为宜，使药物作用达峰 时间正好与血压波动的两个高峰期同步化，产生 最好的降压效应。