时间药理学
时辰药理学选择最佳服药时间
依据时辰药理学选择最佳服药时间时辰药理学( chronopharmacology)又称时间药理学，起源于20 世纪50 年代，为近年来在研究上取得迅速发展的一门边缘学科，属于药理学的范畴，也是时间生物学(chronobi-ology)的一个分支。
现代医学研究证实，很多药物的作用和毒性、不良反应与人体的生物节律(生物钟)有着极其密切的关系。
同一活性药物的同等剂量可因给药时间不同，作用和疗效也不一样。
而药师运用时辰药理学知识来制定合理的给药方案，按时辰规律给药可减少盲目性，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济、具有极为重要的实际价值。
1依据时辰药理学选择最佳服药时间的意义根据药物特点及人体生物节律，合理运用时辰药理学，选择最佳服药时间，可达到以下效果: ①顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素; ②增强药物疗效，或提高药物的生物利用度和峰浓度; ③减少和规避药品不良反应;④降低给药剂量; ⑤促进合理用药，节约医药资源; ⑥提高用药的依从性。
2 依据时辰药理学选择最佳服药时间的药物2.1糖皮质激素类药物在生理状况下，皮质激素分泌呈昼夜节律性，即每日上午6～8点为分泌最高峰，随后逐渐下降，午夜12 点分泌最低。
每日上午7～8 点给药，可产生两个有利影响: 给予外源性皮质激素时，正值生理分泌高峰，对肾上腺皮质功能影响较小;外源性激素药峰时间与内分泌高峰时间重叠，产生药效协同作用，可以减轻对丘脑－脑垂体－肾上腺皮质系统的反馈抑制，不良反应小。
2.2口服营养药人参、鹿茸制剂、蜂乳以及其他一些对胃肠刺激小的滋补药宜空腹服用，达到小肠部位时不受食物影响，吸收快，疗效显著。
2.3抗组胺药早晨7 点时人体免疫系统功能最强，对病毒或易致过敏药物的侵袭的抵抗力最强; 抗组胺药对免疫系统的抑制作用与此对应，凌晨时作用减弱。
以赛庚啶为例，如19 点用药，其对变态反应的抑制作用仅持续6～8 h，但7 点给药则可持续15～17 h，因此赛庚啶合理的用药方法应该是早晨服药，并可在间隔较长时间后，到临睡前再服用第2 次药。
时辰药理学及其临床应用
时辰药理学及其临床应用一、时辰药理学概述1.生物节律性：人的一切的生命活动，如细胞、组织、器官的生理功能，激素与酶的合成、分泌、释放，物质代谢等，无不遵循严格的时间程序，以突发式或脉动式周期性地进行。
人体的生理功能活动表现为昼夜节律性变化，机体在24小时内的不同时间对药物的敏感性不同。
2.人体生命活动的节律性：3.人体病理变化节律性：4.时辰药理学：也叫时间药理学，是研究药物的药效学和药动学随时间而发生规律性变化的一门科学，从时辰的角度研究生物体昼夜节律对药物作用的影响，和药物对生物体昼夜节律的影响。
5.时辰药理学研究内容：临床用药考虑到时间因素，即选择最佳的给药时间，以期把药物的疗效和毒副作用分开，使疗效最好而毒副作用最低。
二、机体节律性对药动学的影响（时间与药代动力学的关系）1.药物吸收的时间性差异人体对多数脂溶性药物以早晨服用较傍晚服用吸收快。
因此服用这些药物，尤其是一天服用一次时，尽量选在晚上给药。
硝酸异山梨醇酯：早晨给药其达峰时间显著短于傍晚给药。
2.血浆蛋白结合和药物分布的时间性差异（1）苯妥英钠或丙戊酸在人体内2AM～6AM血浆游离药物最高。
（2）安定和卡马西平在早晨游离药物含量最低；顺铂与血浆蛋白结合最高值在下午，最低值在早晨。
3.药物代谢的时间性差异动物研究表明，肝、肾、脑等器官中很多酶活性呈昼夜节律性，与药物反应方面的差异有关。
（1）健康人仰卧位肝血流量呈昼夜节律性，8AM肝血流量最高.（2）咪哒唑仑人体血浆清除率在早晨最高。
（3）安定和N-去甲基安定在9AM水平较高。
（4）吲哚美辛代谢产物甲基吲哚美辛在8PM服后含量最高。
4.药物排泄的时间性差异肾小球滤过率、肾血流量、尿pH和肾小管重吸收等肾功能具昼夜节律性，在相应活动期肾功能较高。
（1）苯丙胺的人体肾排泄在清晨最大。
（2）亲水性药物（如阿替洛尔）的肾排泄活动期较快。
（3）顺铂于6AM给药，肾排泄增加。
三、机体节律性对药效学的影响（时间与药物毒性的关系）许多药物作用于神经系统、心血管系统，激素、抗生素、抗肿瘤药物等对于机体的毒性作用大小都具有昼夜节律变化，即时间毒性。
影响药效的因素
3．机体节律性对药物代谢的影响
如抗肿瘤药物5-氟脲嘧啶，即使以一定的速度持续静注，仍然表现出明 显的昼夜节律性。
这类药物代谢主要在肝脏，表明血药浓度的节律性变化与肝代谢节律性 有关。
4、机体节律性对药物排泄的影响
庆大霉素99%以上从尿中排泄，不同给药时间（0点，8点，16点）比较，0点Cl显著降 低，t1/2显著延长，AUC0-∞明显增大。 8点和16点之间药动学参数完全没有差别。
有研究报道:
阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响
隔日服用对6~9时的心梗发作有明显疗效；
对其他时段的作用弱
4 平喘药物
哮喘病人呼吸道阻力增加，通气功能下降，并呈现昼夜节律性变化，所以当夜晚 或清晨气道阻力增加时，即可诱发哮喘。
氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨7点服用效果最好，毒性最低，茶碱：8时 250 mg和20时500 mg，均可使血药浓度维持相对恒定 凌晨1~2点，是哮喘病人对引起支气管痉挛的乙酰胆碱和组织胺反应最为敏感的 时段，其他平喘药以临睡前服用效果最佳 特布他林：8时5 mg和20时10 mg，
例:成年男子口服茶碱125mg在9点和21点, 9点用药到达峰浓度的时间缩短，峰浓度 明显升高， 21点与可有很大差别，静脉注射无上述差别．
阿米替林与茶碱类似． 故推荐一日一次睡前服用．
2、机体节律性对药物分布的影响
血浆蛋白具有昼夜节律性 1地西泮的中枢镇静作用在早晨给药时强，因为早给药比２１时，Ｃmax高,tmax缩短， ➢ 禁食状态下给药仍然存在这种差异 ➢ 在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异
思考练习题
1.时间药理学是研究（ ）与（ ）相互关系的一门科学。
2.时间药理学研究内容主要包括两个方面（ ），（ ）。
时辰药理学选择最佳服药时间
依据时辰药理学选择最佳服药时间时辰药理学( chronopharmacology)又称时间药理学，起源于20 世纪50 年代，为近年来在研究上取得迅速发展的一门边缘学科，属于药理学的范畴，也是时间生物学(chronobi-ology)的一个分支。
现代医学研究证实，很多药物的作用和毒性、不良反应与人体的生物节律(生物钟)有着极其密切的关系。
同一活性药物的同等剂量可因给药时间不同，作用和疗效也不一样。
而药师运用时辰药理学知识来制定合理的给药方案，按时辰规律给药可减少盲目性，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济、具有极为重要的实际价值。
1依据时辰药理学选择最佳服药时间的意义根据药物特点及人体生物节律，合理运用时辰药理学，选择最佳服药时间，可达到以下效果: ①顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素; ②增强药物疗效，或提高药物的生物利用度和峰浓度; ③减少和规避药品不良反应;④降低给药剂量; ⑤促进合理用药，节约医药资源; ⑥提高用药的依从性。
2 依据时辰药理学选择最佳服药时间的药物2.1糖皮质激素类药物在生理状况下，皮质激素分泌呈昼夜节律性，即每日上午 6～8点为分泌最高峰，随后逐渐下降，午夜 12 点分泌最低。
每日上午7～8 点给药，可产生两个有利影响: 给予外源性皮质激素时，正值生理分泌高峰，对肾上腺皮质功能影响较小;外源性激素药峰时间与内分泌高峰时间重叠，产生药效协同作用，可以减轻对丘脑－脑垂体－肾上腺皮质系统的反馈抑制，不良反应小。
2.2口服营养药人参、鹿茸制剂、蜂乳以及其他一些对胃肠刺激小的滋补药宜空腹服用，达到小肠部位时不受食物影响，吸收快，疗效显著。
2.3抗组胺药早晨7 点时人体免疫系统功能最强，对病毒或易致过敏药物的侵袭的抵抗力最强; 抗组胺药对免疫系统的抑制作用与此对应，凌晨时作用减弱。
以赛庚啶为例，如 19 点用药，其对变态反应的抑制作用仅持续 6～8 h，但 7 点给药则可持续 15～17 h，因此赛庚啶合理的用药方法应该是早晨服药，并可在间隔较长时间后，到临睡前再服用第 2 次药。
时间药理学
时间药理学时间药理学（chronopharmacology）又称时辰药理学, 是自20世纪50年代开始研究近年来得到迅速发展的一门边缘学科，它属于药理学的范畴，也是时间生物学（chronobiology）的一个分支。
主要包括两方面：（1）充分发挥药物的治疗作用而最大限度地减少不良反应；（2）探讨常用药物和新药影响生物节律的药动学作用。
经研究证实，很多药物的作用与人们的生物节律有着极其密切的关系。
同一种药物同等剂量因给药时间不同，作用也不一样。
运用时间药理学知识制定合理的给药方案，对提高药物疗效，降低不良反应和药物用量具有很重要的临床价值。
人体的一些生理功能或病理现象呈明显的昼夜节律。
研究这些现象的形成特征，可改变治疗学的某些观点，为临床合理用药提供重要依据。
这在心血管系统中有明显表现，如人体血压、心率的昼夜节律（人体血压上午9~10时最高，此后逐渐下降，凌晨3时达最低值，在早晨清醒前又开始回升；心律达峰值时约在中午12时，而在睡眠时维持在较低的水平。
），心肌梗塞和心源性猝死的昼夜节律（一项对703例患者的研究发现，心肌梗塞发作的频率一般在早晨醒后明显增加，并于09：00~10：00达高峰），心绞痛发作的昼夜节律（无论稳定或不稳定型心绞痛，其发作均具有相似的昼夜节律。
有人对1，002例慢性稳定型心绞痛患者的总共33，999次发作次数进行了分析，发现从00：00~06：00发作次数最少，06：00以后增多，10：00~11达发作峰值，这一节律在劳累型心绞痛特别显著。
）时间药动学(chronopharcokinetics)和时间药效学（chronopharmacodynamics）是时间药理学研究的两大内容与对象。
前者着重阐明药物的生物利用度、血药浓度、代谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化。
根据已阐明昼夜节律，考虑更合理的用药方法，提高疗效，减少不良反应。
后者主要阐明有机体对药物的效应，包括作用与副作用及其所呈现周期性的节律变化，具体表现为时间效应性或时间能（chronergy）的差别，而时间效应性与时间药动学和时间感受性有一定关系。
时间药理学概论
3．同步因子（synchronizer） ．同步因子（ ） 促使机体生命活动节律与环境变化节律同步的 因子，称为同步因子或授时因子（ 因子，称为同步因子或授时因子（zeitgeber）。 ） 4．标志节律（marker rhythm） ．标志节律（ ） 指可敏感地反映机体某种生理过程的时间特征， 指可敏感地反映机体某种生理过程的时间特征 ， 可供作监测标志的节律。 可供作监测标志的节律。 生物： 生物 ： 生物是节律是生命活动的固有原理和内 在节律机体的具有产生和控制生物节律的控制， 在节律机体的具有产生和控制生物节律的控制 ， 它能盛知和定时间， 产生节律和振荡信号， 它能盛知和定时间 ， 产生节律和振荡信号 ， 从而 调节的机体各种生理机能的周期性活动， 调节的机体各种生理机能的周期性活动 ， 使之按 一定时间程序节律进行。这种机制。 一定时间程序节律进行。这种机制。
（三）生理性昼夜节律
1．生理功能的昼夜节律现象 睡眠与觉醒状态交替出现节律， 一般与环境昼夜节律同步，称睡眠 的昼夜节律。内分泌呈昼夜节律。 2．褪黑素对昼夜节律的作用
（四）病理性昼夜节律
1．内分泌疾病的昼夜节律变化 ．
（1）柯兴氏症和阿狄森氏症的昼夜节律，柯兴氏 ）柯兴氏症和阿狄森氏症的昼夜节律， 症患者的早晨醒后皮质醇有1次急剧上升 次急剧上升， 症患者的早晨醒后皮质醇有 次急剧上升，此峰值 可维持24小时 皮质醇浓度失去正常昼夜节律。 小时， 可维持 小时 ， 皮质醇浓度失去正常昼夜节律 。 相反， 相反 ， 阿狄森氏症患者的皮质醇浓度每晚都处于 低水平，且维持较长时间。 低水平，且维持较长时间。 （2）肢端肥大症的昼夜节律。 ）肢端肥大症的昼夜节律。 （ 3 ） 泌 乳 一 停 经 （ Chiari-Frommel ） 综 合 征 （ Chiari-Frommel） 综合征与催乳素和黄体生成 ） 素的含量有关。催乳素分泌在睡眠开始60~90分钟 素的含量有关。催乳素分泌在睡眠开始 分钟 含量急剧上升， 时 ， 含量急剧上升 ， 此后出现几次更大的间发性 分泌， 浓度不断增高， 凌晨05:00~07:00时达峰值 。 时达峰值。 分泌 ， 浓度不断增高 ， 凌晨 时达峰值 觉醒后急剧下降，上午10:00时至下午达最低值。 时至下午达最低值。 觉醒后急剧下降，上午 时至下午达最低值
时辰药理学与最佳给药时间
坚其志，苦其心， 坚其志，苦其心， 劳其力，事无大小， 劳其力，事无大小，必 有所成。 有所成。
——曾国藩 ——曾国藩
抗心绞痛的给药时间
硝酸脂类药物在午前使用可以明显扩张冠状动 治疗心绞痛；而在午后服用效果却不佳。 脉，治疗心绞痛；而在午后服用效果却不佳。所 以患者应当早晨醒来或起床后服用此类药物。 以患者应当早晨醒来或起床后服用此类药物。
普萘洛尔在早晨8时和中午 时给药可明显减 普萘洛尔在早晨 时和中午12时给药可明显减 时和中午 少患者心搏数，抑制心脏病的发作。 少患者心搏数，抑制心脏病的发作。
给 药 时 间
各 种 常 用 药 物 的
抗菌药的给药时间
如下午14时给予庆大霉素， 如下午 时给予庆大霉素，肾内药物浓度 时给予庆大霉素 最高，对肾损伤最大，故应避开此时用药。 最高，对肾损伤最大，故应避开此时用药。 青霉素皮试阳性反应率在7~11时最低，23 时最低， 青霉素皮试阳性反应率在 时最低 时最高， 时最高，故夜间皮试应警惕过敏性休克的 可能。 可能。
抗酸药
滴眼药
抗过敏药
其他药物的 给药时间
利尿药 铁剂
镇痛药
总结
综上所述， 综上所述，时辰药理学是比较复杂且 对临床用药决策起科学指导作用的一门 学科，它从各个方面对临床进行研究， 学科，它从各个方面对临床进行研究， 它的研究将提示我们，在临床用药时， 它的研究将提示我们，在临床用药时， 一定要针对病情选择好最佳给药时间， 一定要针对病情选择好最佳给药时间， 以使药物发挥最大的效能 药物发挥最大的效能， 以使药物发挥最大的效能，而产生最小 的毒副作用，使临床用药更加安全、 的毒副作用，使临床用药更加安全、有 经济、合理。 效、经济、合理。
小提示
时间药理学
（七）解热镇痛药Leabharlann 抗风湿药的用药 解热镇痛药、 时间
水杨酸、阿司匹林早上服用维持时间长疗效好 吲哚美辛，7：00服用起效快，血药浓度波动 大，维持时间短，19：00服用起效慢，血药 浓度平稳，维持时间长，不良反应低。 一般服用时间：夜间或早晨疼痛严重者晚上服， 下午或晚上疼痛严重者早晨或中午服用，疗效 最佳；一般在痛前4-8h服用疗效最理想。
首先掌握血压的节律波动是“两高一低”9：00-10： 00最高，16：00-19：00第二高峰，18：00开始缓慢 下降至次日2：-3：00最低。过高过低都会发生威胁。 了解一般降压药的药动学特征：0.5h开始作用2-3h达 峰。 给药方案：使药物达峰与血压达峰同步化。（7：00， 14：00），轻度高血压禁晚上服用，中重度高血压应 服白天剂量的1/3。但胍乙啶上午剂量要小，下午剂量 要大。
（八）抗生素的服用时间
1、氨基糖类抗生素避免在14：00服用此时肾毒性最 大。 2、青霉素每日皮试有昼夜节律性；7：00-11：00阳 性最低，23：00最高，所以夜间皮试要警惕过敏性休 克发生。 3、多数抗生素吸收有节律性：易受食物影响，最好 在饭前服用，生物利用度高。 4、抗TB药，早上一次给药比多次给药疗效好。
一、生物节律
定义： 定义：生物的许多行为和生理现象有周期波动性。是有规律的波动性。 生理性的生物节律：BP（9：00-10：00，谷3：00）T（15：00-18： 生理性的生物节律 00） 病理性的生物节律： 病理性的生物节律： 夜晚高峰： 夜晚高峰：胆绞痛、偏头痛 凌晨高峰： 凌晨高峰：类风湿（峰为要天亮时）、脑栓塞（3：00峰，13：00谷） 下午高峰： 下午高峰：骨性膝关节炎、病毒性发热（15：00-22：00） 上午高峰： 上午高峰：心绞痛（0：00-6：00最少，6：00以后增多，10：00-11： 00最多）、细菌性发热（5：00-12：00） 总之研究人体生理和病理节律可改变药物治疗学的某些观点， 总之研究人体生理和病理节律可改变药物治疗学的某些观点，并可为临床 合理用药提供依据。 合理用药提供依据。
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2020/11/4
5
影响药物作用的时间因素
Chronopharmacokinetics
Chronopharmacodynamics
E=F(, C, S)
E：药效及毒性作用的强度
：常数
：药物的内在活性
C：作用部位的药物浓度
S：机体对药物的反应性
2020/11/4
6
The effect of bioperiodicity on the absorption of medicine
❖ 黎明前肾上腺素和cAMP浓度低下，哮 喘发作加重；晚饭后一次给予茶碱缓释 剂，可明显减轻哮喘的夜间发作
2020/11/4
11
时间药理学 对临床药物治疗的指导作用
时间治疗法(chronotherapy) 硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响
对纠正6时~12时的心肌缺血作用强 对纠正21时~24时的心肌缺血作用弱 阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响 隔日服用对6时~9时的心梗发作有明显疗 效；对其他时段的作用弱
提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律 变化有关(地西泮的血浆蛋白结合率为99％)
2020/11/4
8
The effect of bioperiodicity on the metabolism of medicine
肝脏酶的活性具有昼夜节律性
肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维 持时间长
肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维 持时间短
药物吸收与机体节律性的关系 9时与21时口服氨茶碱的血药浓度 比较，尽管AUC和t1/2相同，但9时的 tmax短；Cmax高
2020/11/4
7
The effect of bioperiodicity on the distribution of medicine
9时与21时口服地西泮的血药浓度比较： 9时的Cmax高；tmax短 禁食状态下给药仍然存在这种差异 在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异
2020/11/4
3
The revolving circling movement of time which can be compared to the circadian rhythms that regulate the behaviour, physiology and function of living organisms at many biochemical levels.
2020/11/4
4
Effective treatment must work with the body’s clocks not against them. The evidence suggests the treatment of disease could be improved by giving drugs at carefully selected times of the day.
corresponds to 10 A.M. and 2 P.M., the alkaline tide after meals.
2020/11/4
10
The effect of bioperiodicity
on the pharmacodynamics
❖ 胆固醇合成酶系统夜间合成增加；
❖ 甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可抑制 胆固醇的合成，药物效应也体现出相应 的昼夜节律；
肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药
物代谢(晨后高午后低)
2020/11/4
9
The effect of bioperiodicity on the excretion of medicine
The rhythm of the acid and base flow of the urine ❖The most acid at 2:00 A.M. (pH 5.0 to 6.8) ❖The most alkaline at 2:00 P.M. (pH 7.0 to 8.5) ❖Two times a day the urine should be alkaline
时间药理学 与
临GY AND
RATIONAL MEDICATION
2020/11/4
1
时间药理学 Chronopharmacology
研究药物的体内过程和药物效应与机体 生物周期的相互关系
生物周期性(bioperiodicity)
机体的功能状态随时间推移所呈现的规 律性变化，包括近日节律 (昼夜节律circadian rhythm)和近年节律(circannual rhythm)
Chronopharmacology aims at achieving optimum drug effect and minimum adverse effect without altering the functioning of the drug in the body.
Modern chronopharmacology investigates drug effects as a function of biological timing.
2020/11/4
2
The distinguish on the effect of drug while using in different time
The same disease, same medicine, same dose, take in different time of a day, there are different effect and toxicity. The degree of the difference may be twofold, or even decades times.
The daily patterns of hormone release result in different body temperatures, pulse and blood pressure depending on the time of the day. This can be applied to the understanding and treatment of disease.