临床药理学第十二章时间药理学与合理用药
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临床药理学 第十二章药物相互作用
A药抑制黄嘌呤氧化酶,使B的 代谢受阻,效应增强,有危险性
细胞色素P450与药物相互作用
诱导 抑制
生物转化率
生物转化率
半衰期
半衰期
血药浓度
血药浓度
药物作用 药物毒性
1980-1998年 因代谢性药物相互作用从美国撤市案例
药物名称
批准上市年 份至撤出市
场年份
性质
严重相互作用及撤市原因
特非那丁 阿司咪唑 西沙必利
苯巴比妥 苯巴比妥 苯巴比妥 利福平
苯巴比妥
联用药物 (B药)
华法林等 多西环素 维生素K 口服避孕药 异烟肼
CTX
相互作用及后果
B药加速失效 B药的抗菌作用减弱 B药减效可引起出血 B药加速代谢失效，可引起 意外怀孕或突破性出血
肝毒性增加 B药为前体药，代谢为醛磷 酰胺而产生作用，细胞毒性
肝药酶抑制剂与效应改变
酶抑药物 (A药) 氯霉素
西咪替丁 环丙沙星 红霉素 呋喃唑酮
别嘌醇
联用药物 (B药)
华法林等
D860 茶碱 环孢素A 麻黄碱, 间羟 胺 巯嘌呤,硫唑 嘌呤
相互作用及后果
B药代谢受阻，可引起出血 B药血药浓度↑低血糖休克 B药血药浓度升高,节省用药剂 量，也可出现不良反应。
B药血药浓度升高,血压异常升 高
第十二章 药物相互作用
哈尔滨医科大学药学院 临床药理学教研室 杜智敏
概念
药物相互作用(drug interaction)： 指两种或两种以上的药物同时或先后应 用，引起疗效变化或产生不良反应。
药物相互作用的方式
药动学的相互作用：即影响药物的吸收、 分布、代谢、排泄
药效学的相互作用：如改变受体的敏感性 体外的药物相互作用： 制剂之间的物理化学反应
细胞色素P450与药物相互作用
诱导 抑制
生物转化率
生物转化率
半衰期
半衰期
血药浓度
血药浓度
药物作用 药物毒性
1980-1998年 因代谢性药物相互作用从美国撤市案例
药物名称
批准上市年 份至撤出市
场年份
性质
严重相互作用及撤市原因
特非那丁 阿司咪唑 西沙必利
苯巴比妥 苯巴比妥 苯巴比妥 利福平
苯巴比妥
联用药物 (B药)
华法林等 多西环素 维生素K 口服避孕药 异烟肼
CTX
相互作用及后果
B药加速失效 B药的抗菌作用减弱 B药减效可引起出血 B药加速代谢失效，可引起 意外怀孕或突破性出血
肝毒性增加 B药为前体药，代谢为醛磷 酰胺而产生作用，细胞毒性
肝药酶抑制剂与效应改变
酶抑药物 (A药) 氯霉素
西咪替丁 环丙沙星 红霉素 呋喃唑酮
别嘌醇
联用药物 (B药)
华法林等
D860 茶碱 环孢素A 麻黄碱, 间羟 胺 巯嘌呤,硫唑 嘌呤
相互作用及后果
B药代谢受阻，可引起出血 B药血药浓度↑低血糖休克 B药血药浓度升高,节省用药剂 量，也可出现不良反应。
B药血药浓度升高,血压异常升 高
第十二章 药物相互作用
哈尔滨医科大学药学院 临床药理学教研室 杜智敏
概念
药物相互作用(drug interaction)： 指两种或两种以上的药物同时或先后应 用，引起疗效变化或产生不良反应。
药物相互作用的方式
药动学的相互作用：即影响药物的吸收、 分布、代谢、排泄
药效学的相互作用：如改变受体的敏感性 体外的药物相互作用： 制剂之间的物理化学反应
时间药理学及临床合理用药
一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间 的不同而发生相应的变化。
茶碱 阿米替林
10
机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响
血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而对于血 浆蛋白结合率高的药物，药物动态、药效 也有可能产生昼夜节律性。
口服给药 地西泮
静脉注射给药
11
机体节律性对药物代谢的影响
动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性。
➢环己巴比妥(依维本)引起的睡眠持续时间在 肝脏代谢酶活性最低的时间段(明期)最长， 酶活性最高时间段(暗期)最短，与人睡眠持 续时间和药物动态结果相一致。
➢此外，此类药物代谢活性的昼夜节律性大概 与肾上腺皮质激素的节律性相关联。
13
➢ 某些抗肿瘤药的血药浓度，即使以一定的速 度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性。
人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。21:42:0121:42:0121:421/21/2021 9:42:01 PM
做一枚螺丝钉，那里需要那里上。21.1.2121:42:0121:42Jan-2121-J an-21
日复一日的努力只为成就美好的明天 。21:42:0121:42:0121:42Thur sday, January 21, 2021
➢ 心脏病人对强心甙的敏感性以4：00时为最高， 比其他时用药高出40倍。 药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化。
4
第1节 时间药理学的研究对象与内容
几个概念
时间药理学（chronopharmacology，时辰药理 学）
生物周期性（bioperiodicity ） 近日节律性（昼夜节律）、近年节律性
5
口服药物→ 药物临床效果： 药剂学相 药动学相 药效学相 药物治疗学相
6
茶碱 阿米替林
10
机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响
血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而对于血 浆蛋白结合率高的药物，药物动态、药效 也有可能产生昼夜节律性。
口服给药 地西泮
静脉注射给药
11
机体节律性对药物代谢的影响
动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性。
➢环己巴比妥(依维本)引起的睡眠持续时间在 肝脏代谢酶活性最低的时间段(明期)最长， 酶活性最高时间段(暗期)最短，与人睡眠持 续时间和药物动态结果相一致。
➢此外，此类药物代谢活性的昼夜节律性大概 与肾上腺皮质激素的节律性相关联。
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➢ 某些抗肿瘤药的血药浓度，即使以一定的速 度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性。
人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。21:42:0121:42:0121:421/21/2021 9:42:01 PM
做一枚螺丝钉，那里需要那里上。21.1.2121:42:0121:42Jan-2121-J an-21
日复一日的努力只为成就美好的明天 。21:42:0121:42:0121:42Thur sday, January 21, 2021
➢ 心脏病人对强心甙的敏感性以4：00时为最高， 比其他时用药高出40倍。 药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化。
4
第1节 时间药理学的研究对象与内容
几个概念
时间药理学（chronopharmacology，时辰药理 学）
生物周期性（bioperiodicity ） 近日节律性（昼夜节律）、近年节律性
5
口服药物→ 药物临床效果： 药剂学相 药动学相 药效学相 药物治疗学相
6
运用时间药理学指导临床合理用药
【 ］ 罗 卫 芳 ． 承 气 汤 的 时 间 药 理 学 【］中 药 药 理 与 Ｉ ５ 大 Ｊ． 临床 ，
１９ １ （ ： ９ ５， １ ３） ７．
［ 】 俞 丽 霞 ， 建 华 ， 震 ， ． 柴 胡 汤 利 胆 作 用 与 剂 量 ６ 杨 陈 等 大
及 时 辰 的 关 系 ［ ］ 浙 江 中 医 学 院 学 报 ， ０ ０， ４（ ）： Ｊ． ２０ ２ ４
测 定 法观 察正 常 小 鼠排 便 的昼 夜 变化 及 择 时应 用大 承 气
汤对 小 鼠泻下作 用 的 影响 。 果表 明 ： 常 小 鼠排便 存在 结 正 着 明显 的 昼夜 节律 ， 在酉 （８：０ 、 （４：０ 、 （ ： ０ 、 且 １ ０ ）子 ２ ０ ）卯 ６ ０ ） 午 （２ ０ ） 个 时 辰 分 别 用 大 承 气 汤 （２ ｇ（） 小 鼠灌 １ ：０ 四 ２ ，ｇ给 Ｉ 胃， 引起 小 鼠泻 下 的作用 以卯 时最 强 ， 与其 他各 时辰 给药 组 比较 差 异 有统 计 学 意 义 ＿。用 大柴 胡 汤 对 胆囊 的利 胆 ５ 】 作 用 进行 了时 间药 效 学 的研 究 ，对 ２ 例 胸 胁苦 满 患者 于 ０ 午 、 、 、 、 时 口服小 柴 胡 汤 后 ， 囊 的 收缩 率 、 酉 卯 亥 巳 胆 扩 张率 表 明 ： 胆 作用 在 子 时 与 午 时 ， 时与 卯 时 ， 时 与 利 酉 亥 巳时 的差 异有 统 计学 意 义（ Ｐ＜００ ）子 、 、 时优 于 午 、 ．１ ； 酉 亥 卯、 巳时 ｌ。祖 国医 学理 论 从 《黄帝 内经 》以前 就对 时 间 ６ 】 药 效学 问 题 引起 了注 意 ，对 许 多 药物 的 服用 时 间有 明确 的论 述 ， “ 服 参 芪 ”、“ 用六 味 ”等 ， 究 表 明 这些 如 晨 夕 研
从临床药理学角度看合理用药与药物警戒
评价临床合理用药的一些背景情况（1）
最近15年许多类全新的药物， 最近 年许多类全新的药物，包括生物技术与基 年许多类全新的药物 因工程产物已被批准上市 我国药品监督管理局每年批准300余种中西药物和 我国药品监督管理局每年批准 余种中西药物和 生物制品， 生物制品，每年批准数十种新药进口 国际上US FDA每年批准 余种新药上市 每年批准40余种新药上市 国际上 每年批准 绝大多数的医师处方用药在其医学院学习时期尚 未发明 我国处方药的总零售额平均以每年14.36～ 我国处方药的总零售额平均以每年 ～ 19.5%(2000～2002)的速度递增 ～ 的速度递增 去年我国的处方药与非处方药销售额估计分别为 910亿和 亿元 亿和390亿元 亿和
要作出合理治疗的决策除了明确诊断和了解 疾病的病理生理学以外， 疾病的病理生理学以外，临床医生还需要了解人 体如何处置药物-药代动力学 药代动力学， 体如何处置药物 药代动力学，以及药物如何影响 人体－药效动力学。医生同样必须明白， 人体－药效动力学。医生同样必须明白，当处方 药物时许多病人需要特殊考虑，例如， 药物时许多病人需要特殊考虑，例如，有肾脏或 肝脏疾病的病人、儿童或老年人、 肝脏疾病的病人、儿童或老年人、妊娠或哺乳妇 女都不能接受通常的标准剂量药物。其次， 女都不能接受通常的标准剂量药物。其次，医生 与临床药理学家必须知道如何区分药物毒性和疾 病症状， 病症状，并且能够发现或预测哪些药物可能与其 他药物产生不良的药物相互作用。 他药物产生不良的药物相互作用。
合理的药物治疗
病史讨论（ 病史讨论（续） 作为类风湿关节炎，选择阿司匹林作为一线药物是合适的， 作为类风湿关节炎，选择阿司匹林作为一线药物是合适的，相对比较 安全和有效，价格低廉。 安全和有效，价格低廉。在这一案例中阿司匹林可能是次佳 应用， （suboptimal)应用，但是由于所采用的阿司匹林剂量没有达到药物的 应用 最佳血浓度， 最佳血浓度，未考虑增加剂量的必要性就过早地放弃了阿司匹林而改 用氨甲蝶呤，一种强效但可频发毒性反应的药物。 用氨甲蝶呤，一种强效但可频发毒性反应的药物。医生开出了氨甲蝶 呤处方却并不完全明白该药的药代动力学及其不良反应特性。 呤处方却并不完全明白该药的药代动力学及其不良反应特性。同时又 对病人的无症状轻度血尿酸偏高作了不恰当的羧苯磺胺处理， 对病人的无症状轻度血尿酸偏高作了不恰当的羧苯磺胺处理，它是肾 小管分泌弱有机酸的强效抑制剂，同样可抑制氨甲蝶呤的肾小管分泌 小管分泌弱有机酸的强效抑制剂， 及肾廓清，引起药物蓄积而导致全身毒性反应。 及肾廓清，引起药物蓄积而导致全身毒性反应。最后发展为氨甲蝶呤 所致的特异反应－间质性肺炎。 所致的特异反应－间质性肺炎。尽管对充血性心力衰竭和肺炎都进行 了治疗，但未及时停用氨甲蝶呤。 了治疗，但未及时停用氨甲蝶呤。最后虽已意识到是药物引起的不良 反应，病情已经不可逆转导致患者死亡。 反应，病情已经不可逆转导致患者死亡。
时辰药理学与临床合理用药
机体节律性影响药物吸收
Summary 不同时间点或时间段给药，药物Tmax、Cmax和 AUC不同，产生的药效亦就不同。
二、机体昼夜节律对药物分布的影响
Question 影响药物分布的因素有哪些?
◎药物与血浆蛋白的结合
◎组织器官的血流量
昼夜节律性
◎体液pH值及药物的解离度
◎药物与组织的亲和力
◎体内屏障
Question 1.白天和夜间哪个时间易发生出血性卒中,哪个
时间易发生缺血性卒中（脑血栓）? 2.根据高血压的用药原则，你认为对原发性高 血压，应在何时应用降压药最好？为什么？
降血压药
§降血压药应用方案 Question 大多数原发性高血压患抗者高血压药采用每天清晨一 采用清晨一次顿服,可有次效顿控服制, 其血目压的的是高什峰么。? 如效果不满意,下午仍有①高②峰出现,可以约下午 14:00时再加服1片。
相反； ➢ 鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜
间。
13
血液，尿液、唾液成分的昼夜节律 血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低 而胰高血糖素浓度在明期较高； 游离脂肪酸含量在明期较高； 血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；
14
血液，尿液、唾液成分的昼夜节律 总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点， 尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性 磷酸酶则具有夜高昼低的特点； 尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在 4:00～8:00，而峰值在正午到傍晚。
传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比
洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高40倍 普萘洛尔：14:00用药作用最明显（Cmax和AUC最 高） 青霉素皮试：反应峰值23:32
时辰药效学
例 ◎夜间和白天服用同剂量的洋地黄类药物 机体对药物的敏感性：夜间≈白天的40倍 ◎14:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降最明显 2:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降微弱
临床药理学 教学大纲
《临床药理学》课程教学大纲（执笔人：吕雄文审核人：吕雄文教学院长：）一、课程简介（一）课程名称（含英文名称）：临床药理学（Clinical Pharmacology）（二）课程类别：临床医学课（三）修读对象：临床医学七年制、五年制专业（四）总学时：临床医学七年制36学时，均为理论课。
（五）相关课程：药理学，临床药物治疗学、内科学（六）内容提要（不超过200字）临床药理学是药理学科的分支，是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的交叉学科。
其以药理学与临床医学为基础，阐述药物代谢动力学、药物效应动力学、毒副反应及药物相互作用的性质、机制及规律等；以促进医药结合、基础与临床结合，指导临床合理用药，提高治疗水平，推动医学和药理学发展为目的。
其主要任务是对新药的有效性与安全性作科学评价；通过血药浓度监测，调整给药方案，安全有效的使用药物；监察上市后药品不良反应，保障用药安全；临床合理使用药物，改善患者的治疗。
临床药理学的发展对我国的新药研发、药品管理、医疗质量和医药研究水平的提高起着十分重要的作用。
二、教学目的和教学方法教学目的：临床药理学课程针对不同专业，制定不同的教学目的。
临床医学七年制专业以理论教学（总论）为主，注重介绍临床试验设计、合理用药、药物临床评价等与临床实践密切相关的内容，并将药品不良反应监测作为主要的教学内容；同时结合理论课内容开展病例合理用药讨论，以常见病、多发病的药物治疗为重点，强调合理用药，安全用药。
通过学习和掌握临床药理学的基本理论，基本知识和基本技能, 指导临床合理用药，开展药品不良反应监测，提高治疗水平，推动医学与药学发展。
教学方法：在临床药理学理论教学中，以每章节的问题作为核心。
针对问题中心式的教学组织特点安排课程，阐释问题，确定学习目标和重点、难点内容。
在总论教学中坚持重点突出，以点带面，抓住基本概念，并联系临床实践和学科进展进行教学。
针对临床药理学课程涉及学科广、内容多、难掌握等特点，在按问题组织教学的过程中，结合《临床药物治疗学》、《内科学》等课程的知识解答问题。
时间药理
药峰值出现在清晨。
1、心血管系统药物的用药时间
强心苷类药 心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和毛花甙
C等强心苷类药物的敏感性以凌晨 4∶ 00 时左右最高。 此时用药效果比其他时间给药增强 40 倍。若按常规剂 量使用极易中毒 , 所以这个时间给予强心苷类药物一定 要 考 虑 药 物 的 剂 量 和 毒 副 反 应 。 地 高 辛 于 8 ： 00 ～ 10:00时服用,血峰浓度稍低,但生物利用度和效应最大； 14:00～ 16:00时服用, 血峰浓度高而生物用度低,所以上 午服用地高辛不但能增加疗效 , 而且能减低其毒性作用
间，以期获最佳疗效的新兴科学。 科学研究者在长期的临床实践中发现，相同剂量，相 同剂型，相同产地，相同批号的同一药物在不同的给药 时间，产生的疗效不一样，因此逐渐在 20 世纪 50 年代
有学者提出了时辰药理学，其主要根据自身节律变化，
选择合适的用药时机，以达到最小剂量，最佳疗效，最 小毒副作用来提高病人的生存质量。
：瑞格列奈、那格列奈）、双胍类、胰岛素增敏剂（唑
烷二酮类或称格列酮类）、α—糖苷酶抑制剂、胰岛素 。
3、 降血糖药的用药时间
磺脲类药物用药时间应在餐前 30分钟；非磺脲类药物瑞
格列奈用药时间应在餐前15分钟内服用或进餐时服用； 双胍类药物有恶心、呕吐和腹泻等不良反应，其用药时
、阿托伐他汀钙等，采用晚间顿服比每日 3次服药效果 更好。
2、消化系统药物的用药时间
抗酸药 抗酸药包括小苏打、碳酸钙、氢氧化铝等，宜
餐后1：00～3:00小时服药最佳，因该类药物餐后服用 ，其排空延缓具有更多的缓冲作用。 胃酸分泌抑制剂 包括Hz受体拮抗剂（西咪替丁、雷
利替丁等）、质子泵抑制剂（奥美拉唑、泮托拉唑等）
临床药理学第十二章时间药理学与合理用药
po iv po iv
Tmax 短 相同 长 相同
Cmax 高 相同 低 相同
AUC 相同 相同 相同 相同
临床药理学第十二章时间药理学与合 理用药
（二）机体昼夜节律对药物分布的影响
• 血浆中蛋白的昼夜节律性 健康人一次口服地西泮（安定） • Cmax高Tmax短（9:00与21:00比)；T1/2及
临床药理学第十二章时间药理学与合 理用药
（五）机体节律对反复给药药物动态影响
• 用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案 提高药物治疗的有效性和安全性
如：地西泮、抗癫痫药丙戊酸等
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临床药理学第十二章时间药理学与合 理用药
二 、机体节律对药效学的影响****
• 晚间服降血脂药降低血清胆固醇作用强： LDL摄取、胆固醇夜间合成增加
如20:00 po 800mg比370mgBid效果更明显
• 支气管哮喘患者04:00血中肾上腺素浓度、 cAMP浓度低，组胺浓度高，呼吸功能下降 晚饭后服用茶碱缓释剂，以使血药浓度从夜间 到黎明保持在一定水平。
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临床药理学第十二章时间药理学与合 理用药
三、药物毒性的昼夜节律
• 茶碱对小鼠毒性：12~16:00最大 • Digitoxin K对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌
皮质激素释放影响少（与3~4次/日用药比） • 长期3~4次／d用激素，垂体肾上腺轴可处于持久的抑
制状态。
• 粘液水肿无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反 应不明显
• 肾上腺皮质功能亢进，无氢化可的松、ACTH和生长 激素的昼夜节律
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临床药理学第十二章时间药理学与合 理用药
2.胰岛素
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，作用强度较胰岛素早晨所增强者更大 • 用胰岛素“控制住”血糖后4~5d昼夜节律恢复正常。以
“节律正常”(euchronism)作为“控制住”的指标。
•
（三）抗肿瘤药物
不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时 间敏感性
•
5FU 1g/m2/d ,9AM~ 5PM静脉泵恒ip LD50在11:00的数值与
文献一致，偏离此时间用药，毒性增大。
•
用药时间与LD50
•
四、时间药理学的实际应用
（一）心血管药物
•
（二）糖皮质激素和胰岛素
• 1.肾上腺皮质激素 • 早晨7~8时(血激素自然峰值)一次给药，抑制垂体促
皮质激素释放影响少（与3~4次/日用药比） • 长期3~4次／d用激素，垂体肾上腺轴可处于持久的抑
•
（四）机体昼夜节律性对药物排泄的影响 尿pH的昼夜节律： • 庆大霉素99％尿排泄， 0时给药CL低，T1/2
长，AUC0-∞大
•
（五）机体节律对反复给药药物动态影响 • 用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案
提高药物治疗的有效性和安全性 如：地西泮、抗癫痫药丙戊酸等
•
二 、机体节律对药效学的影响****
rhythm) • 年周期(近年节律性 circannual
rhythm) • 药物动态和机体对药物反应受机体节律
性(生物钟)影响，按昼夜节律设计药物 治疗方案，可提高疗效，减少不良反应
•
•
•
一、机体节律性对药动学的影响
（一）机体节律性对药物吸收的影响
早晚po,iv茶碱100mg的差异
9:00
• 人类的各种机能活动、生长繁殖、乃至 某些细微的形态结构，随着时间推移都 可能呈现某种有规律性的反复改变，这 就是生物周期性(bioperiodicity) ，或 生物节律（biorhythm) 。
•
生物节律（biorhythm)
• 生物周期性(bioperiodicity) • 日周期(近日节律性;昼夜节律circadian
•
• 支气管哮喘患者，晚饭后服用茶碱缓释制剂
如20:00 po 800mg比370mgBid效果更明显
• 支气管哮喘患者04:00血中肾上腺素浓度、 cAMP浓度低，组胺浓度高，呼吸功能下降 晚饭后服用茶碱缓释剂，以使血药浓度从夜间 到黎明保持在一定水平。
•
三、药物毒性的昼夜节律 • 茶碱对小鼠毒性：12~16:00最大 • Digitoxin K对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌
• 晚间服降血脂药降低血清胆固醇作用强： LDL摄取、胆固醇夜间合成增加
• 例如：普伐他丁，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶 （HNG－CoA还原酶）抑制剂，抑制肝脏合成 胆固醇的限速酶活性，使血脂降低的同时，增 强肝脏LDL受体活性，促进LDL－胆固醇代谢 ，使血清LDL大量被摄入肝脏而使血清胆固醇 降低。
21:00
po iv po iv
Tmax 短 相同 长 相同
Cmax 高 相同 低 相同
AUC 相同 相同 相同 相同
•
（二）机体昼夜节律对药物分布的影响
• 血浆中蛋白的昼夜节律性 健康人一次口服地西泮（安定） • Cmax高Tmax短（9:00与21:00比)；T1/2及
AUC0-∞不变
• 绝食po：结果相同 • 绝食iv：结果基本相同
制状态。 • 粘液水肿无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反
应不明显 • 肾上腺皮质功能亢进，无氢化可的松、ACTH和生长
激素的昼夜节律
•
2.胰岛素
• 糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值，空腹血糖、尿 糖有昼夜节律(非糖尿病人无此节律)
• 胰岛素降糖作用，对所有人有昼夜节律，峰值10:00 • 糖尿病人致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值
• 测定蛋白结合率 • 结果：早晨用安定的CNS镇静作用强
•
（三）机体节律性对药物代谢的影响 药酶的昼夜节律性
• po环己巴比妥(依维本) 明期睡眠最长(酶活性
最低) ;暗期(酶活性最高)最短 • 持续静脉注射5－Fu（白消安），血药浓度表
现出明显的昼夜节律性。推测与肝药酶活性的 昼夜节律性有关。
临床药理学第十二章时 间药理学与合理用药
2020年5月24日星期日
• 临床药理学领域的发展多以临床药动学 理论为根据设计给药方案，一般基于如 下观点：
• 药物的动态恒定 • 机体的反应性恒定
• 但是药物动态和机体对药物的反应性往 往受机体节律性影响。
•
• 时间药理学是研究药物与生物周期相互 关系的一门学科。
“节律正常”(euchronism)作为“控制住”的指标。
•
（三）抗肿瘤药物
不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时 间敏感性
•
5FU 1g/m2/d ,9AM~ 5PM静脉泵恒ip LD50在11:00的数值与
文献一致，偏离此时间用药，毒性增大。
•
用药时间与LD50
•
四、时间药理学的实际应用
（一）心血管药物
•
（二）糖皮质激素和胰岛素
• 1.肾上腺皮质激素 • 早晨7~8时(血激素自然峰值)一次给药，抑制垂体促
皮质激素释放影响少（与3~4次/日用药比） • 长期3~4次／d用激素，垂体肾上腺轴可处于持久的抑
•
（四）机体昼夜节律性对药物排泄的影响 尿pH的昼夜节律： • 庆大霉素99％尿排泄， 0时给药CL低，T1/2
长，AUC0-∞大
•
（五）机体节律对反复给药药物动态影响 • 用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案
提高药物治疗的有效性和安全性 如：地西泮、抗癫痫药丙戊酸等
•
二 、机体节律对药效学的影响****
rhythm) • 年周期(近年节律性 circannual
rhythm) • 药物动态和机体对药物反应受机体节律
性(生物钟)影响，按昼夜节律设计药物 治疗方案，可提高疗效，减少不良反应
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一、机体节律性对药动学的影响
（一）机体节律性对药物吸收的影响
早晚po,iv茶碱100mg的差异
9:00
• 人类的各种机能活动、生长繁殖、乃至 某些细微的形态结构，随着时间推移都 可能呈现某种有规律性的反复改变，这 就是生物周期性(bioperiodicity) ，或 生物节律（biorhythm) 。
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生物节律（biorhythm)
• 生物周期性(bioperiodicity) • 日周期(近日节律性;昼夜节律circadian
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• 支气管哮喘患者，晚饭后服用茶碱缓释制剂
如20:00 po 800mg比370mgBid效果更明显
• 支气管哮喘患者04:00血中肾上腺素浓度、 cAMP浓度低，组胺浓度高，呼吸功能下降 晚饭后服用茶碱缓释剂，以使血药浓度从夜间 到黎明保持在一定水平。
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三、药物毒性的昼夜节律 • 茶碱对小鼠毒性：12~16:00最大 • Digitoxin K对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌
• 晚间服降血脂药降低血清胆固醇作用强： LDL摄取、胆固醇夜间合成增加
• 例如：普伐他丁，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶 （HNG－CoA还原酶）抑制剂，抑制肝脏合成 胆固醇的限速酶活性，使血脂降低的同时，增 强肝脏LDL受体活性，促进LDL－胆固醇代谢 ，使血清LDL大量被摄入肝脏而使血清胆固醇 降低。
21:00
po iv po iv
Tmax 短 相同 长 相同
Cmax 高 相同 低 相同
AUC 相同 相同 相同 相同
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（二）机体昼夜节律对药物分布的影响
• 血浆中蛋白的昼夜节律性 健康人一次口服地西泮（安定） • Cmax高Tmax短（9:00与21:00比)；T1/2及
AUC0-∞不变
• 绝食po：结果相同 • 绝食iv：结果基本相同
制状态。 • 粘液水肿无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反
应不明显 • 肾上腺皮质功能亢进，无氢化可的松、ACTH和生长
激素的昼夜节律
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2.胰岛素
• 糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值，空腹血糖、尿 糖有昼夜节律(非糖尿病人无此节律)
• 胰岛素降糖作用，对所有人有昼夜节律，峰值10:00 • 糖尿病人致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值
• 测定蛋白结合率 • 结果：早晨用安定的CNS镇静作用强
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（三）机体节律性对药物代谢的影响 药酶的昼夜节律性
• po环己巴比妥(依维本) 明期睡眠最长(酶活性
最低) ;暗期(酶活性最高)最短 • 持续静脉注射5－Fu（白消安），血药浓度表
现出明显的昼夜节律性。推测与肝药酶活性的 昼夜节律性有关。
临床药理学第十二章时 间药理学与合理用药
2020年5月24日星期日
• 临床药理学领域的发展多以临床药动学 理论为根据设计给药方案，一般基于如 下观点：
• 药物的动态恒定 • 机体的反应性恒定
• 但是药物动态和机体对药物的反应性往 往受机体节律性影响。
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• 时间药理学是研究药物与生物周期相互 关系的一门学科。