肿瘤免疫治疗的抗体治疗 PD-1和PD-L1
PD1PDL1免疫疗法介绍，纯干货知识（三）
PD1PDL1免疫疗法介绍，纯干货知识（三）癌症相当于对一个人宣判死刑，但CAR-T细胞和PD1/PDL1免疫疗法给人类战胜癌症带来了新的希望。
在第二篇中介绍了CAR-T细胞免疫法，今天在介绍PD1/PDL1之前，我们首先进行背景介绍，帮助大家理清思路，从而更好的理解PD1/PDL1抑制剂的作用原理。
一、一个中心——T细胞机体：激活T细胞对肿瘤细胞进行攻击肿瘤：抵制T细胞，想方设法保命T细胞是免疫疗法的核心，它承担着细胞毒性功能的大部分责任，因此当病人出现肿瘤时，T细胞拥有巨大的能量。
一方面T细胞可以对肿瘤进行攻击，或保持缄默，让肿瘤继续繁殖，因此肿瘤细胞在扰乱T细胞攻击方面有“巨大的进展”。
一般而言，免疫抑制是癌症治疗过程中最大的难题，因为癌症细胞和肿瘤微环境能够表达受体，从而限制免疫系统对肿瘤的攻击。
肿瘤细胞躲避免疫系统但程序性死亡受体PD1的发现，使科研人员能够创造新的抗体来抑制肿瘤细胞的免疫抑制作用。
通过靶向免疫抑制检查点受体——细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（CTLA4）或程序性死亡蛋白（PD1）及其配体（PDL1，PDL2），来抵抗肿瘤微环境的免疫抑制作用。
二、什么是免疫检查点？为了排除了机体自身免疫，免疫系统进化出多种“预防机制”，它以免疫检查点的形式表现出来，免疫检查点降低了自身免疫的概率，在免疫激活过程中保护正常组织免受损伤。
免疫检查点免疫检查点——包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（CTLA4）或程序性死亡1（PD1）及其配体（PDL1，PDL2），它们可以使激活的T细胞失去效应功能。
免疫耐受和免疫激活是个精细活儿，T细胞的激活过程受多种物质的调控。
首先T细胞受体识别外来抗原，再经历一个被多种下游效应物激活的过程（ZAP70, FYN, LCK, LAT等）。
下游激活效应物的质量和数量基于T细胞接收到的共刺激和抑制剂分子信号，这些信号通常位于抗原呈递细胞（单核细胞、巨噬细胞、树突细胞）、B细胞和NK细胞等。
免疫治疗pd1和PDL1有什么区别
引言概述：免疫治疗已经成为肿瘤治疗的重要方法之一，其中PD1和PDL1抑制剂是最常见的免疫治疗药物。
在上一篇文章中，我们介绍了PD1和PDL1的基本概念及其在肿瘤治疗中的作用。
本文将继续探讨PD1和PDL1这两种免疫治疗药物之间的区别，包括在临床应用、作用机制、副作用和适应症等方面的具体对比。
正文内容：1.临床应用差异1.1PD1抑制剂的临床应用1.1.1国际上已经上市的PD1抑制剂1.1.2PD1抑制剂的主要临床应用领域1.2PDL1抑制剂的临床应用1.2.1国际上已经上市的PDL1抑制剂1.2.2PDL1抑制剂的主要临床应用领域2.作用机制异同2.1PD1的作用机制2.1.1PD1在免疫调节中的作用2.1.2PD1与肿瘤免疫逃逸的关系2.2PDL1的作用机制2.2.1PDL1在免疫调节中的作用2.2.2PDL1在肿瘤免疫逃逸中的作用2.3PD1和PDL1的结合作用机制3.副作用差异3.1PD1抑制剂的副作用3.1.1常见的PD1抑制剂的副作用3.1.2罕见但严重的PD1抑制剂的副作用3.2PDL1抑制剂的副作用3.2.1常见的PDL1抑制剂的副作用3.2.2罕见但严重的PDL1抑制剂的副作用3.3副作用的处理和管理策略4.适应症区别4.1PD1抑制剂的适应症4.1.1获得性或原发性PD1抑制剂治疗适应症4.1.2PD1抑制剂联合治疗的适应症4.2PDL1抑制剂的适应症4.2.1获得性或原发性PDL1抑制剂治疗适应症4.2.2PDL1抑制剂联合治疗的适应症5.未来发展方向5.1PD1和PDL1抑制剂的联合治疗5.2免疫治疗的个体化和精准化5.3新一代免疫治疗药物的研发总结：通过对PD1和PDL1抑制剂的区别进行了全面分析，我们可以看出，尽管PD1和PDL1有所不同，但两者在肿瘤治疗中具有重要作用。
PD1和PDL1抑制剂都是目前最常见的免疫治疗药物，其临床应用、作用机制、副作用和适应症等方面也存在一些差异。
PD-1与PD-L1的区别
PD-I与PD-1.1.的区别1893年，美国纽约骨科医生Wi1.IiamCOIey意外发现术后化脓性链球菌感染竟使肉瘤患者的肿瘤神奇她消退了，于是他开始不断探究其发生的原理，从此揭开了肿瘤免疫治疗的序幕，而WiI1.ian1.COIey医生也被后人尊称为“肿瘤免疫疗法之父”。
经过了百年多的发展，免疫治疗已成为肿瘤患者最重要的治疗方式之一，市面上也有十余款不同的免疫治疗药物“争奇斗艳”。
在免疫治疗时代，我们应该更加了解免疫治疗，知己知彼方能百战不殆。
为此，我们从免疫治疗中选取了最常见、适用范围最广、应用最成熟的PDT/PD-1.1单抗进行介绍，以小见大来整体了解一下免疫治疗。
一、什么是PDT和PD-1.1?我们人体具有一套完整的自我防护系统称为免疫系统，它可以帮助我们抵御外来病原体的入侵，也会在我们自身的细胞出现问题时及时发现并将其清理，对于癌细胞也同样如此。
也就是说，我们机体是具备自我消杀肿瘤的能力的。
那为什么肿瘤还会在体内肆意生长呢？是免疫系统的杀灭能力不足吗？免疫细胞的任务一衰老细胞免疫细16色细胞显然不是，我们的免疫细胞T细胞是完全有实力消灭肿瘤细胞的，但肿瘤细胞实在是太狡猾了，它不仅会隐藏自己，让可以清除它的T细胞很难发现它，还会让T细胞停止脚步不要再追击它。
因此，想要让我们自身的免疫系统来杀灭肿瘤细胞就有不同的思路可选，一是让T细胞重新找出肿瘤细胞（CAR-T疗法）；二是让T细胞不受阻碍全力追击肿瘤细胞（免疫检查点抑制剂）。
免疫检查点是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，可以认为是免疫细胞的刹车系统。
当我们系统激活后，免疫细胞开始执行消杀任务，但为了让它们的活化水平保持在正常范围，让车不要开得太快造成不必要的伤亡，就需要不时踩一下刹车来控制一下。
但肿瘤细胞恰好利用了免疫检查点，让免疫细胞彻底刹车，不再前行。
为了让车（免疫细胞）重新出发，就要抑制免疫检查点的“刹车”行为。
肿瘤免疫治疗关键因子的分子特性及作用机制
肿瘤免疫治疗关键因子的分子特性及作用机制肿瘤免疫治疗是目前肿瘤治疗领域中备受瞩目的一种新型治疗方式。
相较于传统的肿瘤治疗手段，如化疗、放疗等，免疫治疗能够更准确地攻击癌细胞，同时减少对正常细胞的伤害，有效提高疗效和生存质量。
本文将探讨肿瘤免疫治疗关键因子的分子特性及其作用机制。
一、PD-1/PD-L1途径PD-1（programmed death-1，程序性死亡-1）是一种T细胞表面上的抑制性共刺激分子，已经被证明与多种肿瘤的发生和发展有关。
PD-1能够结合PD-L1（programmed death ligand-1，程序性死亡配体-1）等配体，抑制T细胞的活性和增殖，从而影响机体的免疫功能。
肿瘤细胞可以通过表达PD-L1来使T细胞失活、减少肿瘤免疫反应，从而逃避免疫攻击。
目前，PD-1/PD-L1抑制剂已经在临床上得到广泛应用。
它们通过抑制PD-1与PD-L1的结合，激活抗肿瘤免疫反应，改善患者的治疗效果和生存率。
二、免疫检查位点的作用除了PD-1/PD-L1途径之外，免疫检查位点（immune checkpoint）也是肿瘤免疫治疗中不可忽视的重要因子。
在正常情况下，免疫检查位点通过控制自身正常的免疫反应维持机体内环境稳定。
但是，在肿瘤的存在下，肿瘤细胞可以通过表达特定的免疫检查位点来干扰T细胞的活性，从而逃避免疫攻击。
目前，已经有许多免疫检查位点可供选择。
除了PD-1/PD-L1途径之外，还包括CTLA-4（cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4），TIM-3（T cell immunoglobulin and mucin domain-3）、LAG-3（lymphocyte-activation gene 3）等。
其中，抗CTLA-4单抗已经在黑色素瘤、肺癌等多种肿瘤中得到了广泛应用。
三、肿瘤微环境的作用肿瘤微环境指的是肿瘤周围的细胞、基质、因子等环境因素。
PD-1／PD—L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展
２ ． １ 黑色 素瘤 到 目前 为止 ， 黑 色素 瘤的免 疫 治疗 已经取
得 了很 大的临床 进展 。２ ０ １ ４年 Ｒ ｏ ｂ ｅ ￣等 的一项 Ⅲ期 临床 试验 结果显示 ｎ ｉ ｖ ｏ ｌ ｕ ｍａ ｂ组和达卡巴嗪 组的一年生存率 分别 为７ ３ ％和 ４ ２ ％， 客观缓解率 （ Ｏ Ｒ Ｒ） 分别为 ４ ０ ％和 １ ４ ％。 ２ ０ １ ４年 ７月， ｎ ｉ ｖ ｏ ｌ ｕ ｍ ａ ｂ率 先在 日本获批 用 于晚 期 黑色素 瘤 的治疗 ； ２ ０ １ ４年 １ ２月， ｎ ｉ ｖ ｏ ｌ ｕ ｍ ａ ｂ同样获得 Ｆ Ｄ Ａ批 准用 于晚 期 黑素瘤患者的治疗Ｅ １ ４ ］ 。在 ２ ０ １ ４年 的 Ａ Ｓ Ｃ Ｏ黑色素瘤会议
免 疫应答能 力。 目前 已有 多项临床 试验正在对 Ｐ Ｄ一 １ ／ Ｐ Ｄ— Ｌ １ 抑 制剂进行 Ｉ 临床研 究， 研 究结果也 已经证 实 Ｐ Ｄ一１ ／ Ｐ Ｄ—
Ｌ １ 抑 制 剂 对 多种 肿 瘤 具 有 显 著 疗 效 ，目前 已 经 有 多 种
Ｐ Ｄ一１ 抑制 剂被 Ｆ Ｄ Ａ批 准用 于恶性肿 瘤的治 疗。本文 主要 是对 Ｐ Ｄ一１ ／ Ｐ Ｄ—Ｌ １抑制 荆在 不 同肿 瘤 临床 疗效 的研 究新
１ Ｐ Ｄ一 １ ／ Ｐ Ｄ— Ｌ １ 信 号通 路及肿瘤免疫逃逸概述
手术治疗、 化 疗、 放疗是传 统的肿瘤治疗方 法， 随 着人 们 对肿瘤免 疫学的研 究 ， 免 疫治疗 已经成为难治性或 者复发性
肿 瘤 的 一种 新 的 治 疗 方 法 … 。 传 统 的 免 疫 治 疗 方 法 主 要 是
程远 ， 黎 军 和
南 昌大学第一附属 医院肿瘤科 （ 南昌３ ３ ０ ０ ０ ６ ）
最新pd-1和pd-l1的免疫治疗
• 这预示了一种可能的筛选策略，来预测哪些患者将会受益 于该药物。
方法
• 病例筛选：ⅢB、Ⅳ期鳞状非小细胞肺癌，至少接受过一 次一线治疗后复发的患者，年龄大于18岁。排除标准：自 身免疫性疾病、严重肺炎、使用全身免疫抑制剂患者。
• 研究分组与治疗：2012.11-2013.12,272例患者： • 135例：Nivolumab 3mg/kg体重，静滴，1疗程/周 • 137例：多西他宾 75mg/m3 ，静滴，1疗程/3周 • 主要终止事件：疾病进展或严重毒副作用 • 评估总生存率、客观反应率（以实体瘤评估标准1.1为准) • 安全性评估，及PDL1表达分析
不同剂量患者的PD-1受体占有率
结果PDL1在肿瘤细胞表面的表达
• 用免疫组化分析了42位患者（18例黑色素瘤，10例非小 细胞肺癌、7例结直肠癌、5例肾细胞癌、2例前列腺癌、 ）肿瘤细胞表面。
• 其中25例PDL-1阳性，在这25例中9例有客观反应，客观 反应率达36%。17例PDL-1阴性患者均无客观反应。
• 并且在日本、美 国、欧洲均获得 批文。
• 默沙东的Keytruda（ pembrolizumab）用于 治疗不再对其它药物响 应的晚期或无法切除的 黑色素瘤患者 。
• 罗氏公布atezolizumab 治疗膀胱癌关键的性数 据，有望加快FDA批准 。
PD1PDL1抗体与肿瘤免疫治疗PPT课件
Bavencio（avelumab）
2017年3月，辉瑞和德国默克生产的Bavencio 20mg/ml注 射液以优先审评的方式获FDA加速批准上市，成为首个获 批用于治疗12岁以上青少年及成人转移性默克尔细胞癌 （Merkel Cell Carcinoma）患者。
Hallmarks of Cancer: The Next Generation
PD-1抗体药物的首秀 The First PD-1 Antibody Drug
1 第一款PD-1抗体药物-Keytruda (pembrolizumab)
2 美国前总统的“代言”
免疫检查点 Immune Checkpoint
1.肿瘤细胞疫苗 2.肿瘤多肽疫苗 3.核酸疫苗 4.DC疫苗
被动免疫治疗
1.单克隆抗体 2.过继性细胞治疗 （CAR-T疗法）
非特异性免疫调节
1.效应细胞刺激剂 （IFN-α、IL-2） 2.免疫负调控抑制剂
（1）CTLA-4单抗、 （2）PD-1单抗
肿瘤免疫治疗的现状 Status of Tumor Immunotherapy
关于“过热”的思考
重复研究过多
免疫疗法的理解跟不上临 床试验的发展速度
占据了太多的研发资源， 间接影响了其他领域的发
展。
临床试验患者短缺
昂贵药物的组合，将会加 重医疗负担
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OUTLINE
1
肿瘤免疫治疗
Tumor immunotherapy
2
免疫检查点与 PD-1/PD-L1抗体
PD-1PD-L1免疫抑制剂这么神，为何还要联合用药？
PD-1PD-L1免疫抑制剂这么神，为何还要联合用药？自从2014年第一款PD-1免疫检查点被美国FDA批准上市后，目前已经有五款PD-1/PD-L1单抗先后与病友见面，其中两款PD-1单抗欧狄沃（纳武利尤单抗，简称O药）和可瑞达（帕博利珠单抗，简称K药）于今年在中国获批上市。
PD-1一经上市，便引起广大反响，但是作为肿瘤药，再好也是优势和劣势并存的。
PD-1/PD-L1的有效率目前，PD-1/PD-L1抑制剂已经在美国FDA已获批包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、高微卫星不稳定性（MSI-H）癌症、宫颈癌、梅克尔细胞癌等十几个癌种的多个适应症。
五种PD-1/PD-L1单抗共获批13个癌种。
尽管获批适应症意味着一款药物对该癌种有明确的治疗价值，但价值是不同的。
通常情况下，一款药物可以仅基于临床研究中客观缓解率的数据获得药物审批机构的认可，因为客观缓解率是反映一种药物是否能控制肿瘤最直接的指标。
客观缓解率另一个通俗的说法就是有效率。
根据PD-1/PD-L1单抗针对获批适应症产生的客观缓解率，以50%为阈值可将适应症分为两类。
一类是客观缓解率较高（ORR≥50%）的：霍奇金淋巴瘤（约80%）促纤维增生性黑色素瘤（约70%）梅克尔细胞癌（56%）高微卫星不稳定性（MSI-H）的癌症另一类客观缓解率中等（ORR＜50%）：皮肤黑色素瘤非小细胞肺癌头颈鳞癌胃食管癌尿路上皮癌肾细胞癌肝癌宫颈癌原发性纵膈大B细胞淋巴瘤在发现了PD-1的短板后，全世界的科学家和临床医生都在研究如何能够提高PD-1的有效率！PD-1单药有效率有限，联合治疗正当行PD-1单药有效性为20%左右，如何提高PD-1的有效率成为使用PD-1抑制剂病友们摆在面前的难题，其中首选的方案便是：联合治疗。
（详见：PD-1长期维持/提高疗效首选：联合治疗正当行）1、PD-1联合化疗（详见：PD-1联合化疗：双剑合璧，更全面杀死癌细胞）（1）TECENTRIQ(atezolizumab)联合化疗(卡铂+白蛋白结合型紫杉醇)一线治疗晚期肺鳞癌患者，可以减少29%的疾病恶化或死亡风险。
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PD-1与PD-L1中PD的意思是Programmed Cell Death，程序 性的细胞死亡，其实每一个细胞都会定期死亡，比如人体的红 血球120天后就会死掉，但接着会有新的红血球生长替代。这 些都是有程序的。这个程序中，白细胞起着很关键的作用，它 决定红血球的死亡更替。
T细胞的负性刺激调控
• 为避免过度活跃的免疫应答导致过度的炎症反应和自身免疫性疾病， 人体进化出免疫检查点（immune checkpoint）机制来控制免疫反应的 强度和持续时间，最大限度地减少免疫应答对健康组织的损害，主要 有CTLA4-B7通路和PD-1／PD-L1通路。
• 但是肿瘤细胞入侵后，会利用这一抑制性的通路来压制T细胞激活， 从而逃脱免疫系统的围剿，即免疫逃逸。
• 这些肿瘤特异性的体细胞突变可以产生新抗原，称之为“neo-antigens”， 是T细胞的重要识别位点。
• 在快速增殖的肿瘤中，存在neo-antigens特异的T细胞，但这些T细胞受免 疫检查点抑制剂的阻断，不能有效的执行杀伤肿瘤细胞的功能，只有在 被解除阻断后，T细胞才能恢复功能。在免疫检查点抑制剂的前期的临床 试验中已经观察到，高的非同义突变负荷预示着更好的疗效。
主动免疫有细胞因子、肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂等。
• 而主动免疫中的免疫检查点抑制剂，就包括了我们平时经常听到的PD-1抑制剂、 PD-L1抑制剂。
T淋巴细胞的激活
• 一般而言人体免疫系统，会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反 应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。
• T淋巴细胞的激活主要依靠两个信号通路共同作用。
• 2. 为了跟肿瘤细胞中产生的新抗原更好地绑定，需要有足够丰富多样的 MHC系统。对于人类来说，也即需要有足够好的HLA (human leucocyte antigen，人类白细胞抗原， HLA)多样性。所以HLA的多样性可以是一个 标志物之一。
• 3. 要让PD-1/PD-L1单抗药物起效，肿瘤细胞的PD-L1表达量也是另一个 关键，所以PD-L1表达可以是标志物之一。
T细胞作为“人体卫士”，可以识别人体的肿瘤细胞并进行杀伤 攻击。在生存压力下，肿瘤细胞会根据T细胞上的蛋白PD-1，产生 PD-L1蛋白（PD-1的配体），与T细胞上的蛋白PD-1结合后发出抑制 信号，从而阻止T细胞正常运作，并诱导T细胞凋亡。
PD-1 inhibitor
PD-1 inhibitor
肿瘤免疫逃逸 PD-1/PD-L1检查点抑制剂
PD-1/PD-L1
PD-1是一个诱导表达的蛋白，只有在T细胞活化之后，PD-1才会被诱导表达。 此外，PD-1还在胸腺的双阴性（CD4-CD8-）T细胞、活化的NK细胞、单核细 胞和未成熟的朗格汉斯细胞上呈低表达。
PD-1的配体包括PD-L1和PD-L2，两者表现为不同的表达模式。 PD-L1组成性的低表达于抗原递呈细胞（APCs）、以及非造血细胞如血管内
PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂
• 目前获批的PD-1/PD-L1药物主要有5种:
• PD-1药物：Keytruda (Pembrolizumab, 帕博利珠单抗) Opdivo (Nivolumab, 纳武利尤单抗)
• PD-L1药物：Tecentriq （Atezolizumab, 阿特珠单抗） Imfinzi （Durvalumab） Bavencio （Avelumab）
• 应用PD-1免疫检查点抑制剂后，可以引发肿瘤浸润性CD8+T细胞的寡克隆扩 增，这类细胞可以识别由于肿瘤非同义突变产生的肿瘤新抗原。这一理论已 在临床试验中得到验证。在对PD-1单抗有疗效的转移性黑色素瘤患者，接受 PD-1单抗治疗后，肿瘤组织中PD-1+CD8+ T细胞数目显著增加，且T细胞数目 的增加与患者的疗效相关。
免疫检查点抑制剂标志物
• 4. 肿瘤的微环境对于PD-1/PD-L1抑制剂能否起作用非常重要。例如， 需要有足够的淋巴细胞浸润在肿瘤组织中，才能够在阻断PD-1/PD-L1 结合之后，让T细胞发现并激发免疫反应。所以肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)的丰度也可以是标志物之一。
• 5. 在细胞分裂的时候，有一定的概率会发DNA复制的错误从而产生突 变。癌细胞分裂更快，也更容易产生这样的突变。人的基因组里面有 一些基因是负责修复DNA的错配的，称为MMR（Mismatch Repair） 基因，例如MLH1, MSH2, PMS2基因。如果MMR基因有缺陷，比如 发生了启动子区间的超甲基化，或者移码突变而导致的蛋白功能失活， 则称为dMMR (deficient Mismatch Repair)，反之，则称为pMMR (proficient Mismatch Repair). 因为错配修复功能的缺陷而无法修复一些 突变，具有dMMR的肿瘤患者可能会比pMMR的肿瘤患者具有更多的 突变，所以dMMR也是一个相关标志物。
肿瘤细胞如何通过PD-1/PD-L1通路实现免疫逃逸
• 肿瘤细胞及肿瘤微环境通过 上调PD-L1表达 与肿瘤特异的CD8+T细胞表面的PD-1结合。 • 上调PD-L1表达的途径： EGFR、MAPK或PI3K-Akt通路的激活，STAT3蛋白高表达和HIF-1转
录因子等均可以上调PD-L1的表达； 编码PD-L1的基因扩增（9p24.1）； EB病毒的诱导（EB病毒阳性的胃癌和鼻咽癌，没有9p24.1基因扩增，
• PD-L2主要由抗原呈递细胞表达。
PD-1／PD-L1 的单克隆抗体
• 利用抗PD-1／PD-L1 的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路，在多种实体瘤中显 示出卓越的抗肿瘤疗效。
• 免疫检查点抑制剂治疗通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微环境中的免疫刹车， 重新激活T 细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而达到抗肿瘤的作用。
• 而能够识别肿瘤抗原的，活化肿瘤浸润性T淋巴细胞则是γ-干扰素的 重要产生者，这一过程被称为“适应性免疫抵抗”，通过这一机制， 肿瘤细胞实现自我保护。
肿瘤特异性的T细胞选择性抑制
• PD-1仅在活化的T细胞表达，因此PD-1/PD-L1/2的抑制性信号仅作用于已经识 别肿瘤抗原并产生肿瘤特异性反应后的T细胞，即PD-1/PD-L1/2通路介导的是 “肿瘤特异性的T细胞选择性抑制”。
• 这类PD-1+CD8+ T细胞均含有寡克隆的T细胞受体表位，对γ-干扰素介导的信 号起作用。这一研究结果也验证了之前的结论---即PD-1+CD8+ T细胞的功能 被PD-1介导的抑制性信号阻断，应用PD-1抑制剂后，这一阻断为解除，T细 胞功能得以恢复。
免疫检查点抑制剂的疗效预测因子
• 全基因组测序显示，每一个肿瘤均含有成百上千个非同义的体细胞突变， 肿瘤的突变负荷是影响免疫检查点抑制剂的重要决定因素。
皮细胞、胰岛细胞以及免疫豁免部位（如胎盘、睾丸和眼睛）。炎性细胞因 子如I型和II型干扰素、TNF-α和VEGF等均可以诱导PD-L1的表达。 PD-L2只在被激活的巨噬细胞和树突细胞中有表达。
PD-1/PD-L1抑制通路
• PD-1(亦称CD279)是一种外周组织和肿瘤微环境中T细胞活性的负调节 因子。
免疫系统和癌症的关系
• 常见的淋巴系统相关的器官和组织：白细胞、细胞毒性T细胞、巨噬 细胞、B细胞等。
• 癌症最开始只是人体细胞正常分裂后产生的、遗传基因发生异常的细 胞，原本T细胞会将这些细胞全部杀死，但因为每天新产生的细胞数 量极大，总有一些没有被消灭的“漏网之鱼”。
• 而这些“漏网之鱼”便是癌症最初的开始——癌细胞。其实免疫系统 在癌症的早期，就会发现不停增殖、侵入其他正常细胞的癌细胞，并 且会派出白细胞、T细胞、NK细胞等D-1单抗
• 3、抗抗体效应：著名免疫学专家陈列平教授曾经指出，部分PD-1单 抗耐药的患者使用PD-L1单抗药物后依然会有效。香港凯利医疗中心 认为机体对PD-1单抗耐药的原因并不是真正的肿瘤药物耐药，是基于 机体对药物抗体自身的抗原属性产生了抗体，免疫学上称为抗抗体。
• 4、驱动基因突变患者：有研究显示，EGFR/ALK突变的非小细胞肺 癌患者不宜使用PD-1药物，可能无效、严重副反应、爆发性进展等。 另有研究显示，EGFR/ALK阳性患者照样能从PD-L1药物中获益。
免疫检查点抑制剂标志物
• 1.癌症的第一个关键的环节是必须要有突变，而且突变的数量和质量都 很重要。所以与肿瘤突变数量直接相关的肿瘤突变负荷（TMB）会是一 个重要的标志物。而如果进一步对突变进行区分，考虑一个突变是不是 能够产生足够合适的新抗原，则可以导出另一个近期开始获得关注的标 志物，即肿瘤新抗原负荷（Tumor Neo-antigen Burden, TNB）
PD-L1单抗优于PD-1单抗
1、疗效方面：由于PD-L1单抗不仅可以与T细胞上的PD-1结合也可以与 其他分子B7.1结合，采用PD-L1单抗后，PD-L1单抗直接占据PD-L1结合 位点，阻断负性调控的来源，全面激活T细胞功能。
2、副反应方面：PD-1单抗除了与PD-L1结合外，还与巨噬细胞的PD-L2 结合。而PD-L1单抗只阻断PD-1/PD-L1通路，并不影响PD-1/PD-L2通路， 避免后者受影响引发的ILD(间质性肺病)等副作用的发生。当然，这两点 的区别目前只是停留在理论层面，真正的疗效及副反应的差距还是需要 严谨的临床试验头对头设计来获得最终结论。
• PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞(TILs:主要是CD4+T细胞)、B细胞、自然杀 伤细胞、单核细胞和树突状细胞中均有表达。
• PD-1有两个内源性配体： PD-L1(又称B7-H1和CD 274) PD-L2 (又称B7-DC 和CD273)