12 第十六章 靶向制剂
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靶向制剂课件
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二、磁性制剂的靶向性原理
1. 利用体外磁场效应引导药物进入靶组织定位。 2. 利用较大磁性微球（几十～几百μm）注入血液
中引起局部栓塞,药物在栓塞部位逐渐释放而获 得定位定向。 3. 磁性小微球（几十或几μm ），注入血管后被 RES系统吞噬清除，使其在治疗淋巴系统白血病 及前所述肝癌、肾癌等疾病的治疗有显著定向 性。
18
新进展：Treleaven将单克隆抗体与磁性聚 苯乙烯微球结合，单克隆抗体特异性与癌 细胞结合而载入了磁性微球，使癌细胞也 具有了磁性，起到导向作用。还有以脂质 为骨架材料制备磁性脂质微球及以天然红 细胞作磁性载体材料等。目前磁性材料主 要用于抗癌药物载体。我国已列入科研计 划项目的有甲氨蝶啶、阿霉素、顺铂、 5—Fu等磁性微球、磁性毫微球等。
25
二、作用机理
靶向给药乳剂的靶向性与乳滴大小、表 面电荷、处方组成及给药途径有关。
通常以水相为外相的乳剂可通过静脉、 皮下、肌肉、腹腔及口服给药；
以油相为外相的乳剂仅能从除静脉以外 的途径给药。
26
三、分类
O/W型乳剂 W/O型乳剂 复乳：在普通乳剂的外相又覆盖了一层
或多层膜，其乳滴直径通常在10μm以下 。
15
三、磁性制剂的特点
1. 降低用药量，肿瘤患者优势 2.降低肝脾肾等系统损害，集中在肿瘤部位 3.提高疗效， 4.磁性物质可阻挡伦琴射线，可加载放射性
物质进行照射而用于局部造影， 5.阻塞肿瘤血管，使肿瘤坏死。
16
四、磁性制剂的组成
1. 磁性微粒：磁流体：Fe3O4-载体，定期 排出，
2. 骨架材料：明胶、白蛋白、葡聚糖、 聚苯乙烯、硅酮、 聚丙烯酸
磷脂与胆固醇排列成
脂质体示意图
二、磁性制剂的靶向性原理
1. 利用体外磁场效应引导药物进入靶组织定位。 2. 利用较大磁性微球（几十～几百μm）注入血液
中引起局部栓塞,药物在栓塞部位逐渐释放而获 得定位定向。 3. 磁性小微球（几十或几μm ），注入血管后被 RES系统吞噬清除，使其在治疗淋巴系统白血病 及前所述肝癌、肾癌等疾病的治疗有显著定向 性。
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新进展：Treleaven将单克隆抗体与磁性聚 苯乙烯微球结合，单克隆抗体特异性与癌 细胞结合而载入了磁性微球，使癌细胞也 具有了磁性，起到导向作用。还有以脂质 为骨架材料制备磁性脂质微球及以天然红 细胞作磁性载体材料等。目前磁性材料主 要用于抗癌药物载体。我国已列入科研计 划项目的有甲氨蝶啶、阿霉素、顺铂、 5—Fu等磁性微球、磁性毫微球等。
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二、作用机理
靶向给药乳剂的靶向性与乳滴大小、表 面电荷、处方组成及给药途径有关。
通常以水相为外相的乳剂可通过静脉、 皮下、肌肉、腹腔及口服给药；
以油相为外相的乳剂仅能从除静脉以外 的途径给药。
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三、分类
O/W型乳剂 W/O型乳剂 复乳：在普通乳剂的外相又覆盖了一层
或多层膜，其乳滴直径通常在10μm以下 。
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三、磁性制剂的特点
1. 降低用药量，肿瘤患者优势 2.降低肝脾肾等系统损害，集中在肿瘤部位 3.提高疗效， 4.磁性物质可阻挡伦琴射线，可加载放射性
物质进行照射而用于局部造影， 5.阻塞肿瘤血管，使肿瘤坏死。
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四、磁性制剂的组成
1. 磁性微粒：磁流体：Fe3O4-载体，定期 排出，
2. 骨架材料：明胶、白蛋白、葡聚糖、 聚苯乙烯、硅酮、 聚丙烯酸
磷脂与胆固醇排列成
脂质体示意图
第十六章 靶向制剂
主动靶向制剂与细胞膜受体的结合 凝集素最大的特点在于它们能识别糖蛋白和糖肽中，特别是细胞膜中复杂的碳水化 合物结构，即细胞膜表面的碳脂化合物决定簇。一种凝集素具有对某一种特异性糖 基专一性结合的能力，如刀豆素与α—D—吡喃糖基甘露糖（α—D— Mannopyranosy）结合；麦芽素与N—乙酰糖胺（N—acetyl glucosamine）结合。
第十六章 靶向制剂 第二十章 靶向制剂
targeted drug delivery system（TDDS）
CONTENTS
01 概述 02 被动靶向原理 03 主动靶向原理 04 靶向给药系统简介 05 靶向性评价
第一节 概述
靶向给药系统 (target-oriented drug delivery system,简称TODDS)
栓塞微球、栓塞复乳
栓塞、靶向化疗双作用
三、热敏靶向制剂
通过外界热源对靶区进行加热，使靶区温度稍高于周围未加热区，实 现载体中药物在靶区释放的一类制剂。
热 敏 脂 质 体
相转变温度
当升高温度时，脂质体双 分子层中的疏水链可从有 序排列变为无序排列，从 而引起脂质膜物理性质的 一系列变化，膜从胶晶态 变为液晶态，厚度减小、 流动性增加，造成药物释 放
<7 μm
200~400 nm 100~200 nm 50~100 nm <50 nm
进入肝实质细胞
通过肝内皮细胞或淋巴进入脾骨髓中
微粒表面性质：
单核吞噬细胞系统对微粒的识别和摄取主要通过微粒表面的 调理素和吞噬细胞上的受体完成，而微粒表面性质决定了吸 附调理素的成分和程度，进而决定了吞噬途径
微粒表面： 亲水性==不易被调理素调理==血液中长循环 疏水性（如吸附了免疫球蛋白）==易被吞噬从血肿清除
《靶向制剂》课件
药代动力学参数的测定
通过药代动力学参数的测定，可以了解药物在体内的代谢和排泄速率，从而为药物的剂 量选择和给药方案制定提供依据。
靶向制剂的药效学研究
药效学研究的目的
药效学研究的主要目的是确定药物对靶点的 具体作用，以及这种作用如何转化为临床疗 效。
药效学研究的实验设计
药效学研究需要采用科学严谨的实验设计，通过对 照实验和随机分组等方法，确保实验结果的可靠性 和可重复性。
心血管靶向制剂
针对心血管疾病发病机制中的特定环节，如炎症、氧化应激等，将药物定向作用 于病变部位。
案例
心肌梗死靶向治疗：利用心肌梗死患者体内高表达的某些受体或抗原，如整合素 和血管内皮生长因子，开发相应的靶向药物，如替罗非班和贝伐珠单抗，有效改 善心肌缺血症状。
靶向制剂在神经系统疾病治疗中的应用
神经系统靶向制剂
04
靶向制剂的临床应用与案例分 析
靶向制剂在肿瘤治疗中的应用
肿瘤靶向制剂
利用肿瘤细胞表面的特异性受体或抗原，将药物定向传递至肿瘤组织，提高疗效并降低副作用。
案例
肺癌靶向治疗：针对肺癌细胞中的某些特定基因突变，如EGFR和ALK，开发相应的靶向药物，如吉非替尼和克唑 替尼，有效延长患者生存期。
靶向制剂在心血管疾病治疗中的应用
抗体偶联药物（ADC）制备技术
将药物与单克隆抗体结合，形成ADC，利用抗体的特异性识别和结合能力，将药物定向传 递至靶细胞或组织。
基因治疗载体构建技术
利用基因工程技术，将治疗基因转入靶细胞或组织，以达到治疗目的。常见的基因治疗载 体有病毒载体和非病毒载体。
放射性核素标记药物制备技术
将药物与放射性核素结合，形成放射性标记药物，利用放射性核素的能量和辐射作用，对 靶细胞或组织进行显像和治疗。
通过药代动力学参数的测定，可以了解药物在体内的代谢和排泄速率，从而为药物的剂 量选择和给药方案制定提供依据。
靶向制剂的药效学研究
药效学研究的目的
药效学研究的主要目的是确定药物对靶点的 具体作用，以及这种作用如何转化为临床疗 效。
药效学研究的实验设计
药效学研究需要采用科学严谨的实验设计，通过对 照实验和随机分组等方法，确保实验结果的可靠性 和可重复性。
心血管靶向制剂
针对心血管疾病发病机制中的特定环节，如炎症、氧化应激等，将药物定向作用 于病变部位。
案例
心肌梗死靶向治疗：利用心肌梗死患者体内高表达的某些受体或抗原，如整合素 和血管内皮生长因子，开发相应的靶向药物，如替罗非班和贝伐珠单抗，有效改 善心肌缺血症状。
靶向制剂在神经系统疾病治疗中的应用
神经系统靶向制剂
04
靶向制剂的临床应用与案例分 析
靶向制剂在肿瘤治疗中的应用
肿瘤靶向制剂
利用肿瘤细胞表面的特异性受体或抗原，将药物定向传递至肿瘤组织，提高疗效并降低副作用。
案例
肺癌靶向治疗：针对肺癌细胞中的某些特定基因突变，如EGFR和ALK，开发相应的靶向药物，如吉非替尼和克唑 替尼，有效延长患者生存期。
靶向制剂在心血管疾病治疗中的应用
抗体偶联药物（ADC）制备技术
将药物与单克隆抗体结合，形成ADC，利用抗体的特异性识别和结合能力，将药物定向传 递至靶细胞或组织。
基因治疗载体构建技术
利用基因工程技术，将治疗基因转入靶细胞或组织，以达到治疗目的。常见的基因治疗载 体有病毒载体和非病毒载体。
放射性核素标记药物制备技术
将药物与放射性核素结合，形成放射性标记药物，利用放射性核素的能量和辐射作用，对 靶细胞或组织进行显像和治疗。
第十六章靶向制剂
•
（一）脂质体 • 脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物 而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核-巨噬 细胞较丰富的器官中浓集，可治疗肿瘤扩 散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病等单 核-巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的 毒性。 • 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜 相似，能显著增强细胞摄取，延缓和克服 耐药性，脂质体在体内细胞水平上的作用 机制有吸附、脂制成微球后主要特点是缓释长效和 靶向作用。靶向微球的材料多数是降解材 料，如蛋白类、糖类、合成聚酯类。 • 小于3μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞 摄取，大于7 μm的微球通常被肺的最小毛 细血管床以机械方式截留，被巨噬细胞摄 取进入肺组织或肺气泡。 • 微球中药物的释放机制为扩散、材料的 溶解和材料的降解。
一、概述
• 靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环 而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细 胞内结构的给药系统。
利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠 靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶 降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：pH 值) 和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到病变器 官、组织或细胞。
（二）乳剂
乳剂靶向性特点在于它对淋巴的亲合性。乳 滴静脉注射经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度 浓集，实现靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具 有淋巴靶向性。 • W/O型和O/W型乳剂虽然都有淋巴定向性，但 两者程度不同。 • 乳剂中药物的释放机制主要有透过细胞膜扩散、 通过载体使亲水性药物变为疏水性而更易透过油 膜或通过复乳中形成的混合胶束转运等。 • 乳剂的粒径大小，乳化剂的种类、用量和乳剂 的类型对靶向性有影响。 •
靶向制剂的三要素：
药剂学：第十六章 靶向制剂
➢ 单核－巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液 中的调理素(opsonin，包括IgG、补体C3b或纤维结合 素fibronectin)和巨噬细胞上有关受体完成的：吸附调 理素的微粒粘附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化 作用(内吞、融合等)被巨噬细胞摄取。
➢ 被动靶向制剂的载体：乳剂(有淋巴亲和性)、脂质体、 微球和纳米粒(nanoparticale，包括纳米囊nanocapsule 和纳米球nanosphere，具有缓释、靶向、保护药物、 提高疗效和降低毒副作用的特点)等。
➢ 式中，AUCi: 由浓度-时间曲线求得的第i个器官或 组织的药时曲线下面积；脚注p和s: 药物制剂和药 物溶液。
➢ re>1，有靶向性； re≤1，无靶向性。 ➢ 相对摄取率代表了不同制剂对同一组织或器官的
选择性。
7
➢ (2)靶向效率te te=(AUC)靶 / (AUC)非靶
➢ 式中，te: 表示药物制剂和药物溶液对靶器官的 选择性。
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三、主动靶向制剂
1、修饰的药物载体 ➢ 修饰的脂质体 ➢ 修饰的纳米乳 ➢ 修饰的微球 ➢ 修饰的纳米球
2、前体药物和药物大分子复合物 ➢ 前体药物（prodrug） ➢ 药物大分子复合物
四、物理化学靶向制剂
➢ 磁性靶向制剂 ➢ 栓塞靶向制剂 ➢ 热敏靶向制集定位于靶组织、靶器官、靶细胞 或细胞内结构的给药系统。
靶向制剂要求：定位浓集 控制释药 无毒，可生物降解
➢ 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的 结肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系 统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊 化学环境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁 场)，将药物传送到病变器官、组织或细胞。
定位浓集控制释药无毒可生物降解利用人体生物学特性如ph梯度口服制剂的结肠靶向毛细血管直径差异免疫防卫系统特殊酶降解受体反应病变部位的特殊化学环境如
12 第十六章 靶向制剂
二、靶向制剂的体内作用机制和分类
根据靶向制剂载体内所达到的部位，可以分为 ： ①第一级到达特定的靶组织或靶器官，如靶向至 肝脏或肺粘膜组织的靶向制剂 ②第二级到达特定的靶细胞，可靶向浓集与肿瘤 细胞，在增加药效的同时降低对其他实质细胞 的伤害。 ③第三级到达细胞内的特定部位，表面修饰主动 靶向因子。
4、按照靶向给药机制分为： 被动、主动、物理化学靶向制剂三种。
2017年10月10日
• (1) 被动靶向制剂(passive tageting preparation)
• 是将药物包裹或镶嵌入各种类型的微粒中，根据 机体内不同组织、器官或细胞对不同微粒具有不 同的滞留性而靶向富集的制剂。 • 利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生物 体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交 换，通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细 血管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。
• 二、影响因素： • 粒径是影响被动靶向制剂体内分布的首要因素。 • 例如：粒径>7μm的微粒通常被肺部毛细血管截 留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺泡；而<7μm 的微粒一般被肝、脾中的巨噬细胞吞噬二富集于 这两个组织。 • 微粒的表面性质对于体内分布也有较为重要的作 用。单核吞噬细胞系统对微粒的识别和摄取主要 通过微粒表面的调理苏和吞噬细胞上的受体完 成。 • 若微粒表面为亲水性，则不易被调理素调理，能 在血液中长期循环，但若吸附了免疫球蛋白，则 其表面具有疏水性，易于被吞噬而新宿从血液中 清除。
2017年10月10日 12
• (3)物理化学靶向制剂 通过设计特定的载体材料和结构，使其能够响应 于某些物理或化学条件而释放药物。 磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊)； 热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体) pH敏感制剂(脂质体、口服结肠定位给药系
靶向制剂--精品医学课件
• 修饰方法：①表面修饰；②连接特定的配 体，③连接单克隆抗体。此外还有一些靶 组织特异性的酶响应型载体系统。
靶向制剂的设计
• 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， 不被单核吞噬系统识别
PEG化
靶向制剂的设计
• 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， • 其上连接有特殊的配体或抗体， • 使其能够与靶细胞的受体或抗原结合；
• 前体药物在特定的靶部位再生为母体药物 的基本条件：①使前体药物转化的反应物 或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性； ②前体药物能同药物的受体充分接近；③ 酶须有足够的量以产生足以量的活性药物； ④产生的活性药物应能在靶部位滞留，而 不漏入循环系统产生毒副作用。
前体药物（prodrug）
（1）抗癌药前体药物 （2）脑部靶向前体药物 （3）结肠靶向前体药物
• 肿瘤等组织中血管内皮细胞的间隙较大， 使粒径在100nm以下的粒子容易渗出而 滞留在肿瘤组织中，这一现象被称为 EPR效应。
被动靶向
No penetration
Enhanced penetration
Normal tissue
Tumour tissue
Free drug
Nanoparticles
靶向给药制剂
第一节 靶向制剂
靶向制剂系指能选择性地将药物定位或 富集在靶组织、靶器官、靶细胞或细胞 内结构的药物载体系统。也有的称为靶 向载体或靶向药物输送系统(targeting drug delivery system)
• 理想靶向制剂的特性：
• 1、使药物浓集于靶区，易于进入薄壁组织； • 2、在靶区的毛细血管中分布均匀； • 3、药物以预期的速率控制，能达到有效剂量； • 4、制剂载药量高； • 5、在通往靶位的过程中药物渗漏少； • 6、具生物相容性的表面性质； • 7、载体可生物降解，对机体无不良反应。
靶向制剂的设计
• 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， 不被单核吞噬系统识别
PEG化
靶向制剂的设计
• 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， • 其上连接有特殊的配体或抗体， • 使其能够与靶细胞的受体或抗原结合；
• 前体药物在特定的靶部位再生为母体药物 的基本条件：①使前体药物转化的反应物 或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性； ②前体药物能同药物的受体充分接近；③ 酶须有足够的量以产生足以量的活性药物； ④产生的活性药物应能在靶部位滞留，而 不漏入循环系统产生毒副作用。
前体药物（prodrug）
（1）抗癌药前体药物 （2）脑部靶向前体药物 （3）结肠靶向前体药物
• 肿瘤等组织中血管内皮细胞的间隙较大， 使粒径在100nm以下的粒子容易渗出而 滞留在肿瘤组织中，这一现象被称为 EPR效应。
被动靶向
No penetration
Enhanced penetration
Normal tissue
Tumour tissue
Free drug
Nanoparticles
靶向给药制剂
第一节 靶向制剂
靶向制剂系指能选择性地将药物定位或 富集在靶组织、靶器官、靶细胞或细胞 内结构的药物载体系统。也有的称为靶 向载体或靶向药物输送系统(targeting drug delivery system)
• 理想靶向制剂的特性：
• 1、使药物浓集于靶区，易于进入薄壁组织； • 2、在靶区的毛细血管中分布均匀； • 3、药物以预期的速率控制，能达到有效剂量； • 4、制剂载药量高； • 5、在通往靶位的过程中药物渗漏少； • 6、具生物相容性的表面性质； • 7、载体可生物降解，对机体无不良反应。
17-2靶向制剂被动主动物理靶向
2. 前体药物 prodrug
Drug
modifier
特定部位酶
抗癌药(制成磷酸酯或酰胺类前体药物)； 脑部靶向(增加脂溶性)； 结肠靶向
基本条件：
Ø 转化酶仅在靶区存在或表现活性 Ø 前体药物与药物受体充分接近 Ø 足够量的酶→足够量的活性药物 Ø 滞留足够时间 Ø 双重前体药物（前体再衍生化→改善稳定性和转运）
2. 温度敏感 温度敏感脂质体，热敏免疫脂质体
3. pH敏感 pH敏感脂质体、pH敏感口服结肠定位给药系统
4. 栓塞（阻断靶区的供血和营养） 栓塞微球、栓塞微乳
Ø 修饰的药物载体 Ø 前体药物 Ø 大分子复合物
1. 修饰的药物载体
PEG修饰 → 长循环（非肝脾组织靶向） 免疫修饰（抗原-抗体、配体-受体） 糖（残）基修饰：半乳糖残基→肝实质细胞
甘露糖残基→肝K细胞 氨基甘露糖→肺
载体：脂质体、乳剂、微球、纳米粒 进一步进行表面修饰 长循环脂质体 免疫脂质体 糖基修饰脂质体 长循环免疫脂质体
3. 大分子复合物
Drug
聚合物
modifier抗体 配体主要用于肿瘤靶向研究——EPR效应 举例：环孢菌素C -琥珀酰壳聚糖
CPU
三、物理化学靶向制剂（physical and chemical targeting
preparation） 应用物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效 1. 磁敏感（Fe2O3 ） 磁性脂质体、磁性纳米粒、磁性微球
第16章 靶向制剂
片段2
16.2节——靶向制剂类别
一、被动靶向制剂 (passive targeting preparation)
即自然靶向制剂，载药微粒被单核-巨噬细胞系统巨 噬细胞（尤其是肝的Kupffer细胞）摄取，因此是通过 正常生理过程送至肝、脾等器官，若要求达到其它的靶 部位就有困难。
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靶向制剂适用于：
①药剂学方面稳定性低或溶解度小； ②生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定 性（酶、pH值等）；
③药物动力学方面的半衰期短和分布面广 而缺乏特异性； ④临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂 量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。
靶向制剂的三要素：
1、定位浓集； 2、控制释药； 3、无毒并可生物降解。
第十六章 靶向制剂
第十六章 靶向制剂
一、概述
• 靶向制剂又称靶向给药系统(TDDS)，是指载体将 药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓 集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构 的给药系统。
• 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结 肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、 特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环 境和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到病 变器官、组织或细胞。
• 三、隐形化原理： • 常规设计的微粒易于被调理素调理而被吞 噬细胞识别和吞噬，血液中消除很快，要 达到靶部位很难。但是若增加微粒表面的 亲水性、微粒的柔韧性和空间位阻，则可 避免被调理素调理，避免被吞噬细胞吞 噬，延长在循环系统中循环时间，并可利 用肿瘤部位的EPR效应更多地分布于肿瘤组 织中。最常用的手段是表面修饰方法引入 亲水性集团，如PEG等，达到隐形效果。
• （二）细胞摄取： • 载药微粒向细胞内的转运是其发挥作用的关键，也可能影 响其体内分布，具体的内化方式分为内吞和融合。 • 1.内吞：根据入胞物质的不同大小，以及入胞机制的不同 可将内吞作用分为三种类型： • （1）吞噬 • （2）吞饮 • （3）受体介导的内吞 • 2.融合：主要针对脂质 体的细胞摄取而言。脂质 体膜中的磷脂与细胞膜的 组成类似，因此可与细胞 膜完全混合。 固体颗粒 液体 代谢物、激素、蛋白
一、体循环系统基本生理
• （一）体循环基本 生理： • 体循环包括血液循 环和淋巴循环。血 液循环流速快，是 淋巴循环流速的 200~500倍，血液循 环是决定药物分布 的主要因素，但药 物的淋巴转运有时 也十分重要。
• EPR效应：（肿瘤药物被动 靶向最常用的原理） • 肿瘤部位的循环系统与正常 组织有所不同。为了满足快 速生长需要，肿瘤部位的血 管生成较快，因此血管壁结 构的完整性差，有较宽的间 隙，循环中的纳米微粒可能 穿透这些间隙而更多地进入 肿瘤组织。同时，肿瘤组织 的淋巴回流功能并不完善或 缺失，造成大分子类物质和 微粒的滞留，这种现象被称 作实体瘤组织的高通透性和 滞留效应，简称EPR效应。
三、热敏靶向制剂
• 热敏靶向制剂是通过外部热原对靶区进行 加入，使靶区的温度稍高于周围未加热 区，实现载体中的药物在靶区内释放的一 类制剂。 • 以热敏脂质体为例： • 将NH4HCO3包载于脂质体内水相制成热敏 脂质体，当肿瘤局部的温度升高至40度 时，NH4HCO3分解释放的NH3和CO2使磷脂 双分子层破裂，释放药物，实现温度敏感 靶向递药的目的。
二．评价指标
• 药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量： (1)相对摄取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s AUCi－由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组 织的药时曲线下面积；脚注p为靶向制剂；S为对 照的普通溶液制剂。 • re>1，有靶向性； re≤1，无靶向性。
• (2)靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 式中，te－表示药物制剂对靶器官的选择性。 te ＞ 1 表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择 性。
二、靶向制剂的体内作用机制和分类
根据靶向制剂载体内所达到的部位，可以分为 ： ①第一级到达特定的靶组织或靶器官，如靶向至 肝脏或肺粘膜组织的靶向制剂 ②第二级到达特定的靶细胞，可靶向浓集与肿瘤 细胞，在增加药效的同时降低对其他实质细胞 的伤害。 ③第三级到达细胞内的特定部位，表面修饰主动 靶向因子。
第三节 主动靶向制剂
• 主动靶向制剂利用修饰的载体作为“导 弹”将药物运输到靶部位，相对于被动靶 向制剂具有更好的靶向效果。 • 主动靶向制剂是通过药物微粒载体来实 现，包括修饰脂质体、免疫脂质体、修饰 微乳、修饰微球、修饰纳米球、免疫纳米 球等。 • 目前，主要采用单克隆抗体或配体进行载 药微粒的修饰，通过抗体-抗原或受体-配体 的特异性识别作用达到主动靶向的效果。
• 靶向制剂的作用特点： 使药物具有药理活性的专一性； 增加药物对靶组织的指向性和滞留性；
降低药物对正常细胞的毒性；
减少剂量； 提高药物制剂的生物利用度。
2017年10月10日 14
第二节 被动靶向递药原理
• 被动靶向递药的机制主要在于体内的单核 吞噬细胞系统具有丰富的吞噬细胞，可以 将一定大小的微粒作为异物而吞噬，通过 正常的生理过程运送至肝、脾等器官，一 些较大的微粒由于不能滤过毛细血管床， 也可被机械截留于某些部位。因此，循环 系统生理因素和微粒自身性质均有可能影 响体内分布。
4、按照靶向给药机制分为： 被动、主动、物理化学靶向制剂三种。
2017年10月10日
• (1) 被动靶向制剂(passive tageting preparation)
• 是将药物包裹或镶嵌入各种类型的微粒中，根据 机体内不同组织、器官或细胞对不同微粒具有不 同的滞留性而靶向富集的制剂。 • 利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生物 体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交 换，通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细 血管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。
四、pH敏感靶向制剂
• pH敏感靶向制剂：利用pH的差异，选择合 适的载体材料即可将药物选择性地靶向到 特定组织、细胞或细胞内的特定位置。 • 1.pH敏感脂质体 • 2.pH敏感型结肠定位系统
第五节 靶向制剂的评价
• 一、体内分布： • 靶向制剂的靶向性可通过体内分布直观地 评价。一般流程为，以小鼠或荷瘤裸鼠为 受试对象，按照预定的给药途径经靶向制 剂给药后，于不同的时间点处死动物，取 血并剖取脏器组织，匀浆，提取血液或组 织匀浆中的药物，测定含量，据此绘制血 液及不同组织中药物浓度-时间曲线，进行 动力学处理，以同剂量非靶向制剂作为对 照，评价靶向制剂在动物体内的分布。
• 一、抗体介导的主动靶向制剂： • 抗体介导的靶向制剂可以通过两种策略实 现，可以将抗体与载药微粒连接，如免疫 脂质体、免疫纳米球、免疫微球等，也可 以将抗体与药物结合制备免疫复合物。
• 二、受体介导的主动靶向制剂 • 利用某些器官和组织上特定的受体可与其 特异性的配体或抗体发生专一性结合的特 点，将药物或药物载体与配体或抗体结 合，从而将药物导向特定的靶组织。目前 研究较多的受体主要有表皮生长因子受 体、去唾液酸糖蛋白受体、低密度脂蛋白 受体、转铁蛋白受体、叶酸受体、白介素 受体等，有些受体已证实可作为特定肿瘤 靶向的靶点，提高主动靶向效率。针对这 些受体，常用的配体包括糖蛋白、脂蛋 白、转铁蛋白、叶酸和多肽等。
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• 被动靶向制剂的载体： 乳剂(有淋巴亲和性)； 脂质体； 微球和纳米粒
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• (2) 主动靶向制剂(active targeting preparation)
• 是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定 向地运送到靶区浓集发挥药效。最常用的修饰 分子为受体的配体和单克隆抗体。
第四节 物理化学靶向制剂
• 一、磁性靶向制剂： • 磁性靶向制剂是将磁性物质包裹于载药微 粒中，在体外磁场的作用下，使载药微粒 在体内定向移动，定位浓集，从而富集于 病变部位发挥疗效。 • 常用的磁性物质有四氧化三铁磁粉或磁流 体。 • 1.磁性微球 • 2.磁性纳米粒
二、栓塞靶向制剂
• 动脉栓塞是通过动脉插入的导管将栓塞物 输送到靶组织或靶器官的医疗技术，通过 阻断靶区的供血和营养，使靶区肿瘤细胞 坏死。 • 目前，常用的栓塞物有栓塞微球和栓塞复 乳，在栓塞的同时，还可将载带的抗肿瘤 药物释放出来，达到栓塞和靶向化疗的双 重作用。
• (3)峰浓度比Ce Ce=(Cmax )p /(Cmax )s 式中， Cmax－峰浓度；脚注 p为靶向制剂； S为对照 的普通溶液制剂。 Ce愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。
第六节 活体成像技术简介
• 活体成像技术主要分为可见光成像，核素 成像，磁共振成像（MRI），超声成像和计 算机断层摄影成像（CT）五大类。
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• (3)物理化学靶向制剂 通过设计特定的载体材料和结构，使其能够响应 于某些物理或化学条件而释放药物。 磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊)； 热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体) pH敏感制剂(脂质体、口服结肠定位给药系
统 )；
栓塞靶向制剂等。
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1、按载体的不同分为：
Hale Waihona Puke 脂质体；毫微粒； 毫微球； 复合型乳剂等；
2、按给药途径的不同可分为
口腔给药系统； 直肠给药系统； 结肠给药系统； 鼻腔给药系统； 皮肤给药系统； 眼用给药系统等；
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3、按靶向部位的不同可分
肝靶向制剂； 肺靶向制剂； 脑靶向制剂等。
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• 二、影响因素： • 粒径是影响被动靶向制剂体内分布的首要因素。 • 例如：粒径>7μm的微粒通常被肺部毛细血管截 留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺泡；而<7μm 的微粒一般被肝、脾中的巨噬细胞吞噬二富集于 这两个组织。 • 微粒的表面性质对于体内分布也有较为重要的作 用。单核吞噬细胞系统对微粒的识别和摄取主要 通过微粒表面的调理苏和吞噬细胞上的受体完 成。 • 若微粒表面为亲水性，则不易被调理素调理，能 在血液中长期循环，但若吸附了免疫球蛋白，则 其表面具有疏水性，易于被吞噬而新宿从血液中 清除。