胃肠间质瘤伊马替尼治疗失败后的诊断与治疗
伊马替尼治疗32例晚期胃肠道间质瘤疗效及生存分析
环磷酰胺和氮烯脒胺等。其他曾接受过的治疗手段包 括介入、 微波 、 射频 、 免疫治疗和中药治疗等。
２ 方 法 ．
（） １ 免疫组化检测 ： 所有 患者病 理标本 均在我院 病 理科 进行 复查 和免 疫 组化检 测 。检 测 内容包 括 ｃｋｔ —ｉ 受体（ Ｄ 、 Ｃ ｍ）造血干细胞抗原 （ Ｄ ， ｃ ３） 平滑肌肌动蛋 白（ Ｍ 、 溶 性 酸 性 蛋 白 （ － ０ Ｓ Ａ） 可 Ｓ１ ）和 结 蛋 白 ０
口服伊马替尼 （０ ｇ ｄ 治疗 ３ ４ ０ｍ ／ ） ２例不能手术切除或转移性 胃肠道间质瘤患者 ， 进展后药量 可
加至 ６０ｍ ／ 和 ８０ ｇｄ ０ ｇｄ ０ ｍ ／。结果
生存 获益 ， 且毒性小 Байду номын сангаас
３ 例 患者 ５ ２ 例部 分缓 解 ，３ ２ 例稳 定 ， 良反应 主要 毒性 有 水 不 伊马替尼治疗晚期 胃肠道间质瘤有长 期
（ ｅｍｉ） Ｄｓ ｎ 。
（） ２ 给药方法 ： 所有患者 均服用伊 马替尼 （ 格列 卫 ， 华 公司 生产 ）起 始 剂量 为 ４０ｍ ／ 。疾 病 进 展 诺 ， ０ ｇｄ 后加量至 ６０ｍ ／ ， ０ ｇｄ 仍进展再加量至 ８ ０ ｇｄ ０ ／ 。若持 ｍ 续 进 展则退 出研 究 。
维普资讯
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志 ２０ ０ ８年 ３月第 ２ ５卷第 ３期
ＪＣｉ Ｉｔ ｎＭｅ ． ａｃ ０ ８ Ｖ １ ５ Ｎｏ ３ ｌ ｅ ｄ Ｍ ｒｈ２ ０ ． ｏ， ｎｎ ｒ ２ ．
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胃肠道间质瘤靶向治疗的耐药机制及治疗策略
胃肠道间质瘤靶向治疗的耐药机制及治疗策略胃肠道间质瘤（GISTs）是消化道最常见的间叶源性肿瘤。
目前，甲磺酸伊马替尼等是作为治疗GISTs有效的小分子靶向药物，但临床中仍有部分患者存在原发性或继发性耐药。
GISTs的耐药现象主要是由于不同的基因突变类型所决定的。
所以在临床工作中，应根据患者耐药的基因类型及其肿瘤具体情况，施行个体化治疗，这样不仅可以提高治疗效果，而且能够提高患者的生存质量。
标签：胃肠间质瘤；靶向治疗；耐药；治疗策略胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GISTs）是消化道最常见的间叶源性肿瘤。
其对于传统的放疗和化疗并不敏感。
临床上，伊马替尼（imatinib）作为治疗不可切除或进展的GISTs的一线用药，是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），有关研究发现，服用伊马替尼不仅能有效延长患者总体生存期，而且能够改善疾病的预后[1，2]。
近些年来，关于伊马替尼耐药问题已逐渐得到专家们的重视。
在GISTs治疗过程中，伊马替尼主要是通过特异性抑制PDGFR、ABL、KIT等酪氨酸激酶的活性，从而抑制间质瘤肿瘤细胞的增殖和分化。
1 GISTs耐药1.1 原发性耐药首次治疗后保持病情稳定或者无法达到有效的结果，约15%～20%的患者在3～6个月出现肿瘤进展[3]。
有学者研究发现，约11%的GIST 患者在TKI治疗过程中出现原发性耐药[4]。
野生型GIST、kit第9外显子及PDGFRA第18外显子D842V的突变易导致GISTs原发性耐药的发生[5，6]。
伊马替尼早期耐药常由kit第11外显子557-558缺失突变导致[7]。
1.2继发性耐药首次治疗有效或病情稳定并且2年内出现肿瘤进展，常与二次基因突变再次激活有关，常发生于40%～50%的患者[8]。
目前，普遍认为kit 基因的继发突变是导致胃肠道间质瘤患者继发耐药主要因素。
关于二次突变的机制主要是由于kit基因的第13、14、17、18外显子上某些位点的基因突变，致使kit基因受体空间构象发生变化，隐藏了伊马替尼的结合靶点，从而导致GISTs 患者对伊马替尼药物的敏感性下降[9]。
2015--胃肠间质瘤NCCN指南中文版汇总.
胃肠间质瘤2015年 第1版翻译：邱海波 审校：周志伟中山大学肿瘤医院（内部资料 仅供内部交流使用）NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology(NCCN Guidelines®)系统治疗药物与方案Robert S. Benjamin, MD † The University of TexasMD Anderson Cancer CenterEphraim S. Casper, MD †ÞMemorial Sloan-Kettering Cancer CenterKristen N. Ganjoo, MD † Stanford Cancer InstituteRichard F. Riedel, MD † Duke Cancer InstituteMargaret von Mehren, MD† Fox Chase Cancer Center外科原则John M. Kane III, MD ¶ Roswell Park Cancer InstituteJeffrey D. Wayne, MD ¶Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University 放疗指南Thomas F. DeLaney, MD §Massachusetts General Hospital Cancer CenterKaren D. Schupak, MD §Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 活检与病理诊断的原则John D. Pfeifer, MD, PhD ≠/LeadSiteman Cancer Center at Barnes-JewishHospital and Washington University School of MedicineMarilyn M. Bui, MD, PhDMoffitt Cancer CenterCenter of Northwestern† 肿瘤内科 § 放射科/肿瘤放射科Þ 内科 € 儿童肿瘤科 ¶ 外科/肿瘤外科 ≠ 病理科横纹肌肉瘤Suzanne George, MD †/LeadDana-Farber/Brigham and Women’s Cancer CenterChristian Meyer, MD, PhD †The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns HopkinsRichard F. Riedel, MD † Duke Cancer InstituteKaren D. Schupak, MD §Memorial Sloan-Kettering Cancer CenterBrian A. Van Tine, MD, PhD †Siteman Cancer Center at Barnes-JewishHospital and Washington University School of MedicineMargaret von Mehren, MD† Fox Chase Cancer Center四肢肉瘤外科结局I. Benjamin Paz, MD ¶ City of HopeComprehensive Cancer Cente rRicardo J. Gonzalez, MD ¶ Moffitt Cancer CenterJohn M. Kane III, MD ¶ Roswell Park Cancer InstituteKaren D. Schupak, MD §Memorial Sloan-Kettering Cancer Center肉瘤诊断中有用的辅助技术原则 John D. Pfeifer, MD, PhD ≠/LeadSiteman Cancer Center at Barnes-JewishHospital and Washington University School of Medicine目录NCCN肉瘤专家组成员NCCN肉瘤子委员会成员指南更新概要胃肠间质瘤（G1ST-1）GIST活检原则 (G1ST-A)GIST病理评估原则（GIST-B）外科治疗原则（GIST-C）伊马替尼的剂量与管理（GIST-D）舒尼替尼的剂量与管理（GIST-E）瑞戈非尼的剂量与管理（GIST-F）分期（ST-1）临床试验：NCCN认为任何肿瘤患者都可以在临床试验中得到最佳处理，因此特别鼓励肿瘤患者参加临床试验。
对伊马替尼继发耐药的晚期胃肠道间质瘤治疗策略
论著文章编号：1005-2208（2012）08-0648-04对伊马替尼继发耐药的晚期胃肠道间质瘤治疗策略探讨王洪山a，王翠众a，侯英勇b，沈坤堂a，高晓东a，秦净a，孙益红a，秦新裕a【摘要】目的探讨对伊马替尼继发耐药的复发和转移的晚期胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors, GIST）的治疗策略。
方法回顾性分析复旦大学附属中山医院2000—2009年对伊马替尼继发耐药的复发和转移的晚期8例GIST病人的临床资料。
结果所有病人均行手术治疗，完整切除原发肿瘤后，肿瘤复发和（或）转移，口服伊马替尼治疗产生继发耐药，采取手术切除复发和转移灶（特别是耐药病灶）联合伊马替尼等靶向治疗为主的综合治疗模式，均获得较好的治疗效果。
1例死亡，存活96个月；其余7例仍存活，目前存活时间65~145个月，平均98.6个月。
结论伊马替尼继发耐药的复发和转移的晚期GIST，选择手术联合酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗为主的多学科综合治疗模式，参考肿瘤的基因状态，采取个体化治疗，可取得较好的疗效。
【关键词】胃肠道间质瘤；伊马替尼；耐药；复发；转移中图分类号：R6文献标志码：ATreatment of advanced gastrointestinal stromal tumors acquired resistance to imatinib WANG Hong-shan*, WANG Cui-zhong,HOU Ying-yong,et al.*Department of General Surgery,Zhongshan Hospital,Fudan University, Shanghai200032,ChinaCorresponding author:SHEN Kun-tang,E-mail:kuntang_shen@Abstract Objective To discuss and explore the treatment strategy for recurrent and metastatic advanced gastrointestinal stromal tumors(GIST)acquired resistance to imatinib.Methods The clinical data of8cases of recurrent and metastatic advanced GIST acquired resistance to imatinib admitted between2000and2009at Zhongshan Hospital of Fudan University were analyzed retrospectively.Results All cases were performed complete resection of primary tumors,followed by oral administration of imatinib.All cases got acquired resistance to imatinib before or after recurrence and/or metastasis.A comprehensive treatment of surgical resection combined with molecularly targeted therapy was employed with considerably effectiveness in all cases.One case died of recurrence after96months of survival time.Other7cases survived for98.6months of the mean existing survival time（65-145months）.Conclusion For recurrent and metastatic advanced GIST acquired resistance to imatinib,a multidisciplinary approach,mainly characterized by surgical resection combined with molecularly targeted therapy based on gene features,is an effective treatment strategy,which can offer a better prognosis.Keywords gastrointestinal stromal tumors;imatinib;resistance;recurrence;metastasis近年来，伊马替尼成为复发、转移性胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）治疗的一线药物，然而，对于伊马替尼继发耐药的复发和转移的晚期GIST的治疗目前仍是一个棘手的问题。
胃肠道间质瘤诊治指南
胃肠道间质瘤诊治指南1.定义GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，由突变的c-kit 或血小板源性生长因子受体α (PDGFRA)基因驱动;组织学上多由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞，排列成束状或弥漫状图像，免疫组化检测通常为CD117或D0G-1表达阳性。
2.流行病学GIST 临床较为少见，发病率约为1/10万～2/10万，占胃肠道肿瘤的2%～3% ，发病部位从食管到肛门皆可出现，而胃和小肠最为多见，60% ～70%发生于胃部，以胃体、胃窦和贲门部多见，20%～30%发生于小肠，结直肠占5%，食管<5%，近年来在肠系膜、网膜、肝脏及女性阴道等处也发现了间质瘤。
发病年龄多>40岁，男性多于女性。
3.病因研究认为c-kit基因的功能获得性突变是引起GIST的主要原因。
这些功能获得性突变最常位于外显子11(71%)，其他外显子，如9、13、14、17不常见，而外显子11突变的患者对伊马替尼的治疗反应。
小部分KIT阴性GIST患者存在血小板原性生长因子受体α(PDGFRA)外显子18点突变或缺失，此部分患者对伊马替尼治疗不敏感。
4.病理解剖4-1GIST 的生长方式GIST 可向腔内和/ 或腔外生长，通常与周围组织界限清楚，可有或无包膜，切面灰红或灰白色，较大的肿瘤可发生出血坏死或黏液样变性。
肿瘤生长方式有腔内型：向腔内生长，表面可出现溃疡;壁内型：沿胃肠道管壁内生长，舯物表面黏膜隆起;腔外型：向腔外生长舯物;混合型：腔内、腔外混合生长。
4-2.组织学特点GIST 具有很大的组织学变异，需借助免疫组化来验证诊断。
GIST 呈阳性表达的标记物有：kit(95%)、CD34(60%～70%)、ACAT2(平滑肌肌动蛋白30%～40%)、S100(5%)、DES(结蛋白1%～2%)、角蛋白(1%～2%)，其中KIT 是最特异、最敏感的标记物，然而约5%的GIST 为KIT 阴性，且这类患者的一部分可能获益于KIT 靶向治疗。
伊马替尼新辅助治疗联合手术对中晚期胃肠道间质瘤的疗效观察(附92例报告)
伊马替尼新辅助治疗联合手术对中晚期胃肠道间质瘤的疗效观察(附92例报告)曹志宇;何建苗;杨波;张庆军;翁剑锋;史玉琪;汪莉【期刊名称】《解放军医学杂志》【年(卷),期】2015(040)005【摘要】目的探讨伊马替尼及手术联合治疗中晚期胃肠道间质瘤的临床疗效.方法回顾性分析解放军309医院2007年1月-2012年1月收治的92例中晚期胃肠道间质瘤患者的临床资料.其中男57例,女35例,年龄21～ 85岁,病程1个月～2.5年.病变位于胃41例,空肠11例,回肠9例,结肠17例,直肠14例.伊马替尼新辅助治疗方案为400mg/d口服,连用3～9个月.按Choi疗效评价标准评价客观疗效并观察不良反应.结果 92例患者获随访,随访时间9～50个月,其中完全缓解(CR)2例,部分缓解(PR)45例,稳定(SD)31例,进展(PD)14例,死亡6例.临床有效率(CR+PR)为51.1％(47/92),疾病控制率(CR+PR+SD)为84.6％(78/92).不良反应主要为不同程度的颜面部和下肢水肿、恶心呕吐等胃肠道反应以及白细胞减少等血液反应.新辅助治疗后54例患者进行了手术,手术切除率为58.7％(54/92).92例患者的1年生存率为100％,3年生存率为93.4％.结论伊马替尼新辅助治疗对中晚期胃肠间质瘤的疗效较好,可延长患者生命,提高手术切除率,且不良反应较小,患者能长期耐受.【总页数】3页(P408-410)【作者】曹志宇;何建苗;杨波;张庆军;翁剑锋;史玉琪;汪莉【作者单位】100091 北京解放军309医院普外科;100091 北京解放军309医院普外科;100091 北京解放军309医院普外科;100091 北京解放军309医院普外科;100091 北京解放军309医院普外科;100091 北京解放军309医院普外科;100091 北京解放军309医院普外科【正文语种】中文【中图分类】R730.53【相关文献】1.伊马替尼耐药后,GIST病人的治疗选择瑞戈非尼对伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期胃肠道间质瘤的疗效和安全性(GRID):一项国际、多中心、随机、安慰剂对照、Ⅲ期试验解读 [J], 赵宏2.伊马替尼耐药后，GIST病人的治疗选择瑞戈非尼对伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期胃肠道间质瘤的疗效和安全性（GRID）：一项国际、多中心、随机、安慰剂对照、Ⅲ期试验解读 [J], 赵宏;3.手术治疗伊马替尼耐药后肿瘤局部进展胃肠道间质瘤患者的疗效观察 [J], 成驰;孙林德;徐文通;4.手术治疗伊马替尼耐药后肿瘤局部进展胃肠道间质瘤患者的疗效观察 [J], 成驰;孙林德;徐文通5.微粒-TACE联合伊马替尼治疗进展期胃肠道间质瘤肝转移临床疗效观察 [J], 敖劲;杨孔武;穆茂媛;石明涛;利峰;蔡争;杨明镇;石荣书因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
新型抗肿瘤药临床应用要点(2023版)
新型抗肿瘤药临床应用要点(2023版)伊马替尼Imatinib制剂与规格：(1)片剂：100mg.400mg;(2)胶囊：50mg>IOOmg适应证：1用于治疗不能切除和/或发生转移的胃肠间质瘤成人患者。
2.用于CYit(CDI17)阳性胃肠间质瘤手术切除后具有明显复发风险的成人患者的辅助治疗。
合理用药要点：1推荐剂量为400mg∕次，每天一次，口服，宜在进餐时服药。
用药期间必须注意常见的不良反应，例如：体液潴留、恶心、腹泻、皮疹、中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、疼痛性肌痉挛以及肝功能损伤。
3.治疗前应检查肝功能，以后可每月复查1次。
治疗的第1个月宜每周检查血常规，第2个月每2周检查1次。
建议定期监测体重。
对于肝功能损伤、严重心力衰竭、孕妇、哺乳期妇女、骨髓抑制者、病毒、细菌感染及胃肠功能紊乱者慎用。
4.治疗后若未能获得满意疗效，如果没有严重药物不良反应，剂量可增加到每天600~800mg,分两次餐后服用；若患者从本药持续获益,可持续接受本药治疗。
5.对于潜在可切除的胃肠间质瘤患者，伊马替尼新辅助治疗也可令患者获益。
6.伊马替尼是CYP3A4的底物，同时给予CYP3A4诱导剂后伊马替尼的血浆浓度降低，从而导致疗效降低，应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂联合使用。
7.伊马替尼可抑制CYP3A4、CYP2D6.CYP2C9和CYP2C19,与其他药物合用时应注意药物相互作用。
8.伊马替尼应在进餐时或餐后服用。
（1）使用胶囊剂型时，对于不能吞咽胶囊的患者（包括儿童），可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。
使用片剂时，可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中（IOOmg约用50m1,40Omg 约用200m1）。
应搅拌混悬液，一旦药片崩解完全应立即服用。
（2）如果接受伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重体液潴留），应停药，直到不良反应消失，然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。
（3）对于3岁以上儿童使用伊马替尼的研究，主要来自国外儿童研究数据，中国儿童人群用药安全有效性数据有限。
胃肠道间质瘤的诊治及预后
on the specific histology and immunohistochemical results, it is not sensitive to radiotherapy and chemotherapy, and surgical resection is still the main
胃 肠 间 质 瘤 （gastrointestinal stromal tumor， GIST）是消化道间叶源性肿瘤，来源于 Cajal 间质细 胞，该病具有是不定向分化性，既可向神经方向分 化，也可朝平滑肌方向分化，甚至是双向分化，其与 神经源性肿瘤和胃肠道肌源性肿瘤有组织学、免疫 表型方面的区别，是独立的消化道肿瘤。GIST 占所 有胃肠道恶性肿瘤的 1%~3%，小肠恶性肿瘤 的 20%和全部软组织肉瘤的 5%。GIST 平均年发病率 大约为 1/10 万。近年来，超声内镜下诊断及切除，药 物靶向治疗使得 GIST 的诊断率和治疗效果均得到 明显提高，但由于 GIST 生物学行为难以准确预测， 术后复发的可能性较大，因此寻找准确预测 GIST 预后的相关指标具有重要意义。本文就 GIST 的诊 断、治疗、预后作一综述，以期为评估 GIST 的生物 学行为提供更准确的参考。 1 GIST 的诊断
床特征缺乏特异性遥 目前袁GIST 的诊断依赖于特定的组织学表现以及免疫组化结果袁其对放化疗均不敏感袁治疗仍以手术切除
为主遥 近年来袁GIST 的临床诊治取得较大进展袁但仍存在早期诊断不易尧转移性 GIST 治疗困难尧伊马替尼耐药后难以进一步治
疗尧生物学行为难以预测尧预后难以判断等问题遥 本文就 GIST 诊断尧治疗及预后作一综述袁以期为临床治疗 GIST 提供参考遥
multipotential fusiform or epithelioid cells, and the incidence hidden, the clinical manifestations are lack of specificity. The diagnosis of GIST depends
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Z 001胃肠间质瘤伊马替尼治疗失败后的诊断与治疗陈振东安徽医科大学第二附属医院肿瘤中心伊马替尼治疗不能手术、复发或转移性胃肠间质瘤(GIST)的效果令人印象深刻，但但绝大多数病人最终会治疗失败面对死亡。
病人治疗失败时的表现、临终前生存状态、失败后的治疗及其后的生存时间，值得进一步关注。
一、治疗失败的定义伊马替尼治疗失败可分类为原发性耐药和继发性耐药。
原发性耐药的一种说法是，辅助治疗后肿瘤复发和(或)转移，但治疗时间并无明确定义。
辅助治疗过程中出现复发与转移，当然可被认为是原发性耐药。
然而术后伊马替尼辅助治疗2-3年，停药多年后的复发或转移如何界定？原发性耐药的另一种说法是早期耐药，指伊马替尼治疗6个月内肿瘤进展，有10%～15%的GIST为原发性耐药，这一比例与伊马替尼初始剂量(400mg/d或800mg/d)无关[1]。
有人将原发性耐药和早期耐药区别对待，因为毕竟有些病人在治疗的头几个月有效，但到6个月时无效，前者称为早期耐药为妥。
根据这种划分，原发耐药为5%，早期耐药为14% [2]。
kit外显子9突变、PDGFR-α外显子18 D842V突变及野生型GIST容易发生原发性耐药[3]。
原发性耐药一般无二次突变。
继发性耐药指伊马替尼治疗有效6个月以上出现的肿瘤进展，也有定义为初始接受伊马替尼或舒尼替尼治疗获得肿瘤缓解或稳定后，随着治疗时间的延长再次出现肿瘤进展[4]。
继发性耐药常有二次基因突变，主要是kit外显子13和14 (激酶区)或外显子17和18(ATP结合区)突变。
少见的有外显子15和l6的插入突变[5] 。
继发突变的发生也与原发突变的基因类型有关，kit外显子11突变的易出现继发突变，外显子9突变的较少发生。
野生型kit尚未发现kit继发突变者。
PDGFR-α外显子14突变的患者较易产生18外显子D842V 突变，kit外显子11突变的GIST也有继发PDGFR-α外显子18突变者。
继发耐药偶可与kit受体扩增有关。
kit外显子14的T670I突变预后较差，而外显子13和17突变的肿瘤增殖较慢[6]。
药物毒副作用引起的治疗中断，不能简单归结为伊马替尼治疗失败，但同样要面临新治疗模式的选择。
二、治疗有效和失败所经历的时间B2222研究表明，肿瘤对伊马替尼治疗的反应时间差别很大，部分病人服药一周左右即可看到明显效果，1/4患者要到23周才可以看到疗效，中位显效时间是12周。
Verweij等[7]研究显示，治疗失败多发生在治疗1～2年之后，中位时间为24～29个月。
在SSGXVIII/A10试验中，辅助治疗3年组随访3年与5年时无复发生存率分别为86.5%和65.5%，即超过20%的患者在辅助治疗期间无肿瘤复发，但停药2年内发生复发[8]。
三、治疗失败时的表现及临终前生存状态GIST伊马替尼治疗失败后的复发进展，起初大多较为缓慢，病人没有特别的不适，健康状况相对良好，通常还有较长时间的有质量的生存，只是这个时间段多长，文献报告的不多。
肿瘤一旦加速进展，病情多每况愈下。
临终前的主要表现为：贫血、腹部肿块(伴可抽出积液的坏死、轻微腹痛及腹部不适)、疲劳。
死亡原因主要为恶病质、腹部肿块迅速增大及由此引起的不全性肠梗阻或循环衰竭(大量腹水)。
但黄疸并不多见，临终前1～2周绝大多数仍能不同程度进食 [9]。
由加速进展到死亡的时间段多在3～6个月。
腹腔内的复发转移部位可分为：仅肝脏、仅腹腔和(或)盆腔、肝脏和腹盆腔。
仅腹盆腔转移的GIST，治疗缓解率似乎较高，单纯肝转移缓解率较低但治疗后病灶密度降低的患者有更长的生存期[10]。
Zhu等[11]的分组研究则显示，肝转移并不预示预后较差，且单纯肝转移的患者似乎获得了更好的OS,与我们的研究的结果相似。
GIST肝转移灶经常大面积挤占肝脏正常组织，理论上可能影响肝功能，伊马替尼或舒尼替尼的毒副反应可能高于无肝转移或肝转移灶小的患者。
但我们的资料未能证实这一点。
GIST治疗失败时，常有巨大的腹腔和(或)肝内肿块，但多表现为可以忍受的腹部不适或腹胀，慢性的中重度疼痛并不多见。
即使病情至进展阶段，大多无需麻醉性止痛药。
GIST罕有腹腔以外(肺、脑、骨、皮下组织、胸膜等)的转移，我们治疗的近300例病人中，仅观察到椎体及髂骨转移各1例，肺门及纵隔转移1例，其余的复发转移均发生在腹腔及肝脏。
四、治疗失败后的选择【手术】伊马替尼治疗失败后，增加剂量、使用二、三线药物都难以再像一线治疗那样获得长期稳定的肿瘤控制。
因此，在预计肿瘤可以完整切除，同时又不影响脏器功能的情况下应即时手术。
通常，肿瘤控制良好或局限性进展的患者手术安全性和术后中远期疗效较好，而广泛性进展的患者不能从手术中获益[12]。
相关的共识为：局限性进展的复发转移性GIST，只有单个或少数病灶进展，可以考虑谨慎选择全身情况良好的患者行手术切除；术中将进展病灶切除，并尽可能切除更多的转移灶，完成较满意的减瘤手术。
广泛性进展的原则上不考虑手术，姑息减瘤手术只限于患者能够耐受手术并预计手术能改善患者生活质量的情况，有急腹症表现者手术是当然的选择[4]。
然而与此相关的问题是随访的间隔时间，可能有少数病人在随访的间隙期即有肿瘤的快速进展而失去再手术的机会。
【射频消融及化疗栓塞】在一些指南和共识中，射频消融及化疗栓塞可用于伊马替尼失败的GIST，适应证包括可“切除”小病灶，特殊部位的病灶，无法手术切除的病灶，但未被普遍重视，研究十分欠缺。
【放疗】放疗一般不用于GIST的治疗，但Lolli 等[13]报告1例48岁回肠间质瘤术后复发，伊马替尼及索拉非尼治疗无效，锁骨上淋巴结转移压迫致吞咽困难和疼痛的女性病人，200 cGy/f，总剂量5000 cGy 的外照射获得了很好的姑息治疗效果。
提示在有选择的病人(如骨转移、盆腔复发、出血)，可以试用放疗[14-16]。
【二线及三线新靶点药物治疗】伊马替尼治疗失败后，如能手术，术后继续原剂量或提高剂量(推荐600mg/d)。
或直接改用舒尼替尼(37．5mg/d连续服用或50mg/d连续4周休息2周)[4],但它是否比继续使用伊马替尼有更好的效果还不清楚。
如不能手术，可选的方法有：伊马替尼继续原剂量，伊马替尼剂量提高，改用舒尼替尼、瑞格非尼等二、三线药物。
如同初始治疗中的ER、PR状态可能不同于复发转移的乳腺癌，GIST在伊马替尼治疗后也会发生继发突变，原外显子11突变者明显高于外显子9(73% vs 19%)。
继发突变位点多在kit 13和l4以及17，舒尼替尼二线治疗原发外显子9突变和野生型GIST患者的生存获益优于外显子11突变者，继发突变者kit外显子13/14比kit 17/18有更长的中位PFS(7.8个月vs 2.3个月)和OS(13.0个月vs 4.0个月)。
因此，继发性耐药需要重新检测c-kit或PDGFR-α突变，检测位点至少应包括c-kit基因外显子9、11、13和17以及PDGFR-α基因外显子12和l8。
c-kit基因的外显子14、18为可选项目[4]。
在B2222的II期临床研究中，伊马替尼治疗GIST的CR、PR、SD分别为l%、67%、16%，中位OS为58个月。
客观缓解率在外显子11突变组为86%，每日400mg组和600mg组疗效相同(85% vs 86%)；外显子9突变为48%，每日400mg组和600mg组分别为17%和59%；PDGFR-α突变病人为40%；野生型组为0[17]。
该结果似乎提示，治疗失败后提高伊马替尼的剂量，可能只对外显子9突变者有用。
外显子11突变病人不能受益，更应选择其他药物治疗。
PDGFR-α突变和野生型病人可否从高剂量伊马替尼中受益更无证据。
BFR14多中心随机Ⅲ期临床研究结果显示，初始伊马替尼有效(肿瘤缩小或稳定)的GIST，进展后停药的1～3年内会有肿瘤快速进展，PFS显著降低，而93%的肿瘤患者复发后再次使用伊马替尼仍有效。
NCCN 的相关共识认为，继续伊马替尼可作为进展期肿瘤的最佳支持治疗方法。
伊马替尼提高剂量后毒副作用是否增加值得关注。
Demetri[2]等认为毒副反应是剂量依赖性的，但我们没有观察到高剂量(600mg)组患者毒副反应与低剂量组(400mg)有明显差别[18]。
CSCO胃肠间质瘤专家委员会建议下列患者进行伊马替尼血药浓度检测：①伊马替尼400mg一线治疗进展的患者；②药物不良反应较重的患者；③未遵从医嘱定期定量服药的患者。
如GIST患者的血浆伊马替尼浓度低于1 100ng/ml，临床疗效降低，疾病很快进展[4]。
改用舒尼替尼(207例)的中位进展时间为27.3周, 安慰剂组(105例)为6.4周。
舒尼替尼中位起效时间10.4周。
Demetri等的研究表明，舒尼替尼组无CR，PR、SD、PD分别为7%、58%、19%, 安慰剂组PR、SD、PD分别为0%、48%、37%[19]。
kit外显子9突变和野生型病人接受舒尼替尼治疗的中位PFS均长于kit外显子11突变者，分别为19.4、19.0与5.1个月。
中位OS在三组分别为26.9、30.5和12.3个月。
由于舒尼替尼的SD为58%，安慰剂也有48%，启动舒尼替尼时的肿瘤状态以及与此相关的随访间隔可能影响疗效分析，有必要研究改用舒尼替尼和继续应用伊马替尼的效果，患者应该有充分的知情，尤其是对经济条件差的病人。
PDGFR-α突变最常见的位点为D842V，它与伊马替尼原发耐药密切相关，有该点突变者细胞增殖比率异常增高，不但对伊马替尼耐药，对舒尼替尼治疗也几乎无反应。
瑞格非尼可用于伊马替尼和(或)舒尼替尼耐药者。
英国牛津大学Demetri等报告的国际多中心随机安慰剂对照III期临床研究，2011年1月至8月，17个国家的57家医院，199例患者为组织学证实的转移性或不可切除的GIST患者，此前伊马替尼和舒尼替尼治疗失败，2:1比例随机分组分别接受瑞格非尼和安慰剂联合最佳支持治疗。
截至2012年1月，Regorafenib组和对照组中位无进展生存分别为4.8个月和0.9个月。
瑞格非尼的用法为：160mg口服，每天1次，连续21d，28d为1疗程。
最常见的不良反应包括高血压(23%)、手足皮肤反应(20%)和腹泻(5%)[20]。
2013年2月25日，FDA通过优先审查程序批准瑞格非尼用于不能手术和其他治疗手段无效的晚期胃肠间质肿瘤的患者。
有人总结一线伊马替尼及二线舒尼替尼治疗失败后，11个中心的223例病人，三线使用尼洛替尼(nilotinib)67例(29.5%)、索拉非尼55例(24.5%), 伊马替尼 40例(17.5%)、对症支持治疗18例(8%)的疗效。
结果：平均PFS、OS分别为3.6 个月(95% CI, 3.1～4.1个月)、 9.2 个月(95% CI, 7.5～10.9个月), 血清白蛋白水平及KIT/PDGFR-α状态与 PFS显著相关, PS及血清白蛋白水平与OS显著相关。