食管胃静脉曲张及其出血的预防与治疗美国肝病研究学会

食管胃静脉曲张及其出血的预防与治疗美国肝病研究学会(AASLD)和美国胃肠病学院(ACG)诊治指南顾而立高建萍王虹美国肝病研究学会（AASLD）和美国胃肠病学院（ACG）最近批准食管静脉曲张及静脉曲张出血临床实践指南，刊登于Hepatology，2007，46：922 938，现将主要内容介绍如下。

（文中斜体罗马数字表示循证医学证据级别。

A为多中心临床试验或Meta分析，B为单个随机试验或非随机化研究，C为专家共识、病例报道或标准化治疗。

）一、门脉高压的评估和病程(一) 门脉高压的评估肝硬化是门脉高压最重要的病因。

纤维组织增生及再生结节形成导致肝脏结构破坏和重建，再生结节内动静脉短路使血流阻力增加，使门脉压力升高。

此外，内生一氧化氮（NO）减少而引起的肝内血管收缩，肝内阻力可增加20％～30％，并加重门体循环分流，但无论分流程度如何，门脉高压始终存在。

门静脉血流阻力增加（肝内及分流），加之门脉血流量增多的因素，导致门静脉压力梯度增加。

肝静脉楔压（WHVP）虽是间接的测量方法，但是首选的方法。

通过肱静脉插管，在肝静脉中置入导管，楔入最小的分支，测得肝静脉楔入压。

WHVP的数值减去游离肝静脉压力（FHVP）称肝静脉压力梯度（HVPG）。

HVPG测量的是肝窦压力，因而肝硬化等肝内原因引起的门脉高压会升高，而门脉血栓等肝前性原因引起时正常。

HVPG正常值为3～5 mm Hg，其变化对于评估食管胃静脉的进展、门脉高压非静脉曲张并发症的发展及死亡有预测价值。

单次测量对代偿与失代偿肝硬化的预后有意义，而连续测量则可监测药物治疗反应及肝病进程。

但是由于HVPG是有创性检查，需要训练有素的操作人员，普遍应用受限。

（二）食管胃静脉曲张的自然病程食管胃静脉曲张是肝硬化最常见的致死性并发症，通常这些患者的HVPG在10～12 mm Hg以上。

约50％肝硬化患者有食管胃静脉曲张， Child A级患者的发生率为10％，而Child C级达85％。

患者一旦形成肝硬化，将以每年8%的比例发展为静脉曲张。

HVPG>10 mm Hg是首次内镜筛查静脉曲张最有力的预测指标。

内镜下表现为细小的食管静脉曲张者每年有8%进展为粗大的静脉曲张。

失代偿肝硬化（Child B及C级）、酒精性肝硬化及基线内镜检查存在红色征是进展为大静脉曲张的主要相关因素。

每年有5％～15％的静脉曲张者发生曲张静脉破裂出血，粗大静脉曲张患者首次出血的风险最高（每年15％），其他高危因素包括失代偿肝硬化(Child B/C)及内镜下出现红色征。

虽然40%以上食管静脉出血可自动停止，过去10年治疗手段也有了很大进步，但6周内病死率仍至少有20％。

出血后24 h内患者的HVPG仍>20 mm Hg是早期再发出血（入院1周内再发出血）的高危状态，后者出血更难控制，1年死亡率更高(约64%)。

未经治疗的患者，远期再次出血的发生率可达60%，大多数在出血后1～2年内发生。

曲张静脉的直径是决定其壁张力的重要因素，而后者又可能是决定曲张静脉破裂的主要因素。

在相同的压力下，直径越大的曲张静脉越易破裂。

曲张静脉内的压力也是决定其壁张力的因素之一，内压与HVPG直接相关。

随着HVPG下降，破裂的风险也随之降低，当HVPG减少到<12 mm Hg时，曲张静脉出血几乎不会发生。

HVPG较基线水平下降>20％时，再出血的风险也显著下降，发展为腹水、自发性腹膜炎及死亡的风险也将随之降低。

（三）胃静脉曲张门脉高压患者约5％～33％发生胃静脉曲张，较食道静脉曲张的发生率低。

胃静脉曲张2年内出血的发生率为25％，以胃底静脉曲张出血的发生率最高，危险因素包括：胃底曲张静脉的大小（>10 mm为大，5～10 mm为中，<5 mm为小）；Child分级和内镜下曲张静脉表面红痕或红斑。

胃食管静脉曲张（GOV）是食管静脉曲张的延伸，分为2型：1型（GOV1）是最常见的，沿小弯生长，被认为是食道静脉曲张的延伸，其处理方法与食管静脉曲张相同；2型（GOV2）沿胃底生长，通常更长更弯曲。

孤立性胃静脉曲张（IGV）不伴食管静脉曲张，也分为2型：1型（IGV1）位于胃底，较弯曲复杂；2型（IGV2）位于胃体、胃窦或幽门周围。

IGV1型胃底静脉曲张的出现需除外脾静脉血栓。

二、静脉曲张和静脉曲张出血的诊断静脉曲张诊断的金标准是食管胃十二指肠内镜（EGD）检查。

静脉曲张大小从简分级，以直径5 mm 为界（cut off值），直径小于5 mm定义为小曲张静脉。

如以形态学半定量分类，曲张静脉仅高于粘膜表面为小，中等静脉曲张静脉迂曲但占据食管管腔小于1/3为中，曲张静脉迂曲占据食管管腔大于1/3）为大。

非选择性β受体阻滞剂预防中、大曲张静脉出血的有效率超过50%。

因此，一旦诊断肝硬化，就应行内镜筛查。

由于中、大静脉曲张的发生率仅15%～25%，正研究非内镜检查的风险预测指标，如血小板计数，FibroTest（几种纤维化血清学标志），脾脏大小，门静脉直径，瞬时肝脏弹性成像。

不过这些非创伤性检查的预测准确性不令人满意，目前内镜筛查仍然是评估食管静脉曲张的主要方法。

无静脉曲张的代偿期患者，可2～3年复查1次内镜。

小静脉曲张的患者1～2年复查1次，肝硬化失代偿的患者应每年复查1次。

近期的两项初步研究显示，胶囊内镜是诊断食管静脉曲张的一种安全、耐受性好的手段，但其敏感性尚需评价。

内镜诊断静脉曲张出血可依据：（1）静脉曲张伴活动性出血；（2）静脉曲张表面有白色血栓；（3）静脉曲张表面有血凝块；（4）存在静脉曲张但无其他潜在的原因可以解释出血。

建议1 一旦确诊肝硬化，应用内镜筛查食管胃静脉曲张（IIa，C）。

建议2 内镜下食管静脉曲张分类应分为小静脉曲张或大静脉曲张（>5 mm）两类，或以形态学半定量分为大、中、小三级。

曲张静脉表面有红痕或红色斑点时应予警惕。

三、食管胃静脉曲张治疗（一）静脉曲张治疗的基本原理药物治疗包括收缩内脏血管药物（垂体后叶加压素及其类似物，生长抑素及其类似物，非选择性β受体阻滞剂）使内脏血管收缩减少门脉血流，扩张静脉药物（硝酸盐）以降低肝内血管和/或门脉侧支循环的阻力。

目前所有的扩血管药物（如异山梨醇硝酸盐）同时具有降低体循环血压的作用，其致门静脉压力的降低似乎更依赖于体循环压力降低（降低肝脏血流）而不是门脉阻力的降低。

扩血管药物和缩血管药物对降低门脉压力具有协同作用。

内镜治疗包括内镜下硬化剂治疗和内镜下皮圈结扎（EVL），都属局部治疗，对降低门脉压力或门脉阻力均无作用。

分流手术无论是TIPS（经颈静脉肝内门体分流术）还是外科手术都可为阻力增加的血管开通旁路，从而显著降低门静脉压力。

（二）无静脉曲张的肝硬化患者基线HVPG＞5 mm Hg但未出现静脉曲张的肝硬化门脉高压患者，非选择性β受体阻滞剂对预防静脉曲张显示有益的作用。

建议3 无静脉曲张的肝硬化患者，不推荐非选择性β受体阻滞剂预防静脉曲张的进展。

（III-B）建议4 代偿期肝硬化无静脉曲张者应每3年复查1次胃镜（I-C）。

若出现失代偿期肝硬化证据，必须立即行内镜检查，并每年复查1次（I Ｃ）（三）无出血史的小静脉曲张小静脉曲张患者初次静脉曲张破裂出血的发生率很低（2年内为7%），虽应用β受体阻滞剂后发病率还能降低（2年后2%），但无统计学意义。

小静脉曲张患者应用纳多洛尔的多中心、安慰剂对照单盲试验表明，发展成大曲张静脉曲张的进程显著减慢，3年为11%，安慰剂组为37%，两组的生存率无差异。

小静脉曲张的患者早期用普奈洛尔治疗发生静脉曲张出血的风险较低（5年12%），而用于大静脉曲张的患者发生出血的风险较高（5年为22%）。

因此，应仅用于存在小曲张静脉且为出血高危者。

非出血高危者也可应用，但其长期的益处尚未明确。

建议5 肝硬化伴小静脉曲张，无出血病史但有出血倾向的高危患者（Child B/C或曲张静脉表面有红斑），均应口服非选择性β受体阻滞剂预防首次静脉曲张出血（IIa C）建议6 肝硬化伴小静脉曲张，无出血史，非出血高危患者，也可应用β受体阻滞剂，但长期疗效并不明确（III-B）。

建议7 肝硬化伴小静脉曲张，无出血也未接受β 受体阻滞剂治疗的患者，应每2年复查内镜（I-C）。

如出现失代偿证据时应立即行内镜检查并以后每年复查1次（I-C证据）。

如接受β受体阻滞剂治疗者则不必内镜随访。

（四）无出血史的中/大静脉曲张非选择性β受体阻滞剂（如普奈洛尔、纳多洛尔）可显著降低大静脉曲张患者首次出血的风险（治疗组14% ，对照组30%），治疗组的病死率也较对照组低，是预防出血惟一理想的成本/效益的药物。

通常β受体阻滞剂的剂量是根据心率是否与基线相比下降25%来调整的。

由于HVPG测定不能被广泛应用，而心率下降与HVPG降低并无关联，因此可将其剂量调整至最大耐受剂量。

普奈洛尔的起始剂量为20 mg，每日2次。

纳多洛尔的起始剂量为40 mg，每日1次。

普奈洛尔的骤停可能导致出血风险增加，故需长期维持治疗。

2项荟萃分析表明，内镜下EVL较普奈洛尔显著减低首次静脉曲张出血的发生率，且不良反应发生率显著降低（4% 对 13%），但两组的病死率并无差异，EVL组并发症更严重，包括10例患者出现结扎引起的食管溃疡出血（2例出现致命的不良事件）和1例食管穿孔。

目前由于减少了结扎时外套管的应用，食管穿孔并发症的发生可能已减小。

β受体阻滞剂组的严重不良事件（如血压过低，疲劳感，呼吸短促）在停药后可相应缓解，但有10例患者停药后发生静脉曲张出血（2例致命）。

非选择性β受体阻滞剂和EVL预防初次静脉曲张出血均有效，应根据患者的临床特点、地区资源和专项技术掌握程度进行选择。

（五）不推荐的首次出血预防措施非选择性β受体阻滞剂联合应用长效单硝基异山梨酯（ISMN），理论上有协同降低门脉高压的效果，但未能被2项大型的安慰剂与双盲对照试验证明，且有较多不良反应。

非选择性β受体阻滞剂联合螺内酯。

一项安慰剂与双盲对照试验结果表明，螺内酯并不能增加纳多洛尔在预防曲张静脉首次出血中的效果。

非选择性β受体阻滞剂联合EVL和单用EVL相比较，在有出血高危的静脉曲张患者并未显示在首次出血发生率和病死率上有差异，不推荐两者合用。

此外，也不推荐硝酸酯类药物（ISMN）单独应用于肝硬化患者。

外科门体分流术预防首次静脉曲张出血非常有效，但分流会致更多的肝性脑病和较高病死率，这些结果在TIPS中同样发生。

因此，不建议在静脉曲张首次出血的预防中应用分流术（包括外科或TIPS）。

内镜下硬化剂治疗结果有争议，早期研究表明有希望，进一步研究的结果表明并无益处。

建议8 中/大静脉曲张未出血，但有高危因素（Child B/C或内镜下曲张静脉有红痕或斑点），应选用非选择性B受体阻滞剂（普萘洛尔或纳多洛尔）或EVL预防初次出血（I-A）。