药物制剂的稳定性
第十章药物制剂的稳定性考纲要点考点精粹一、概述（一）稳定性研究的意义与内容药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。
1. 药物制剂稳定性研究的意义在于：①保证药品质量，作到安全、有效、稳定；②用于指导新药及其剂型的研制开发；③减少损失，创造经济效益。
2. 药物制剂稳定性研究的内容包括①考察制剂在制备和保存期间可能发生的物理化学变化，②探讨制剂稳定性的影响因素③寻找避免或延缓药物降解、增加药物制剂稳定性各种措施④预测制剂在贮存期间质量标准的最长时间，即有效期。
3. 药物制剂稳定性药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。
⑴化学稳定性：药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。
⑵物理稳定性：主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。
⑶生物学稳定性：一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。
（二）制剂中药物的化学降解途径水解和氧化是药物降解的两个主要途径，其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。
一种药物可同时产生两种或两种以上的降解途径。
表10-1 总结了制剂中主要的降解途径及药物举例。
表10-1 药物的化学降解途径及典型药物1. 水解反应：属于这类降解的药物主要有酯类（含内酯）、酰胺类（含内酰胺）等。
水解反应规律符合一级或伪一级反应。
⑴酯类药物：盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸为代表药物。
⑵酰胺类药物：氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类为代表药物。
2. 氧化反应：药物的氧化作用与其化学结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易发生氧化反应。
一般为自氧化反应（链反应过程），影响因素较多，如：光、氧、金属离子等。
⑴酚类：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠⑵烯醇类：维生素C⑶其它类：磺胺嘧啶钠、氨基比林、安乃近、盐酸氯丙嗪3. 其他降解途径⑴异构化：异构化一般分光学异构化和几何异构化。
通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。
如肾上腺素、毛果芸香碱、维生素A等。
⑵聚合：氨苄青霉素（聚合后易诱发过敏）。
⑶脱羧：对氨基水杨酸钠二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法药物制剂的稳定性与多种因素有关，主要可以分为处方因素与外界因素两个方面，如表10-2所示。
表10-2 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法（三）药物制剂稳定化的其他方法1.改进药物剂型与生产工艺（1）制成固体剂型（2）制成微囊或包合物（3）采用直接压片或包衣工艺2.制成难溶性盐3.加入干燥剂及改善包装三、固体药物制剂的稳定性（一）固体药物制剂稳定性的一般特点药物的固体制剂一般会较水溶液稳定，但药物在固体状态时发生化学反应，反应机制一般比溶液状态复杂，影响反应速度的因素也比较多。
固体药物制剂一般具有以下特点：①一般属于多相反应（气、液、固）在不同相间发生不同类别的反应。
②降解速度慢，要求分析方法精确。
③降解反应一般始于固体表面，造成表里变化不均一。
④固体制剂的均匀性较液体差。
⑤药物的固体剂型的降解过程中常出现平衡现象。
（二）固体制剂稳定性的影响因素1. 固体制剂的晶型变化与稳定性的关系：（1）同一药物有不同的晶型，不同晶型其溶解度、光学性质、密度等多种理化性质不同；（2）制剂的制备过程如粉粹、加热、熔融等会带来晶型的改变。
2. 固体药物制剂的吸湿：（1）微量的水分均可加速药物的降解；（2）药物制剂吸湿产生固结、潮解、晶型转化等；（3）应控制生产环境的湿度在固体制剂的CRH 以下，包装应注意防湿。
3. 固体制剂间的相互作用药物与药物、药物与辅料之间配伍，各组分之间的相互作用可能导致药物的降解。
四、药物稳定性试验内容与方法稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验适用原料药和制剂处方筛选时稳定性的考察，用一批原料药进行。
加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；（一）影响因素试验1.目的探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。
2. 实验条件：高温试验60℃，强光照射实验4500±500lx、高湿度试验90±5%（二）加速试验1. 目的预测药物稳定性，为制剂设计、包装、运输、储存提供必要的资料。
2. 实验条件一般为温度40±2℃、相对湿度为75±5%、放置 6 个月（三）长期试验1. 目的为制定药物有效期提供依据。
2. 实验条件室温25±2℃，相对湿度为60±10% 留样考查，三年（四）有效期计算常用方法：经典恒温法①不同温度下定时取样测定含量，C—t②lgC-t回归得直线方程，斜率m=-k/2.303得该温度下的反应速度常数k③根据Arrhenius公式:lgk = -E/(2.303RT) + lg A;lgk--1/T回归得直线方程，求得E、lg A④将上述直线外推,求得室温下的反应速度常数k25;计算有效期t0.9 = 0.1054/k25（为暂定有效期）试题解析▼ 最佳选择题1．既能影响易水解药物的稳定性，又与药物氧化反应有密切关系的是A. pHB. 广义的酸碱催化C.溶剂D.离子强度E.空气【解析】答案[A]，药物溶液的pH可影响药物的水解和氧化反应。
大多数酯类和酰胺类药物，其水解速度主要由pH决定。
溶液型制剂处方需要确定最稳定的pH。
药物溶液的pH还可以影响氧化反应的氧化还原电位，一般易氧化的药物在pH低时，比较稳定。
如吗啡在pH=4 稳定，在pH=5.5～7.0之间反应速度迅速增加。
▼ 多项选择题2. 以下对于药物稳定性的叙述中，错误的是A.易水解的药物，加入表面活性剂都能使稳定性增加B.在制剂处方中，加入电解质或盐所带入的离子，均可增加药物的水解速度C.需通过试验，正确选用表面活性剂，使药物稳定D.聚乙二醇能促进氢化可的松药物的分解E.滑石粉可使乙酰水杨酸分解速度加快【解析】答案[ABE] ，在制剂的处方因素中，表面活性剂的加入并不总是利于药物的稳定，如吐温-80可使维生素D的稳定性下降，所以A错，C对；制剂处方中往往需要加入一些无机盐，如加入电解质调节等渗，加入抗氧剂防止氧化，加入缓冲剂调节pH 值等，这些电解质的离子强度增大可能导致药物降解速度改变，但并不绝对，所以B错；在处方中辅料的影响中，硬脂酸镁润滑剂对阿司匹林水解的促进作用为常考点，但注意不是滑石粉。
所以E错；聚乙二醇对于氢化可的松药物的分解能起到促进作用，所以D对。
因此本题中ABE为错误说法。
章节回顾本章节在每年的考试中占3分左右，重点内容有药物的化学降解途径及典型药物，影响药物制剂降解的因素及稳定化方法，药物稳定性的实验方法。
第十四章靶向制剂考纲要点考点精粹一、概述（一）靶向制剂的特点与分类1. 靶向制剂的概念靶向制剂也称靶向给药系统（TDDS），是指通过适当的载体使药物选择性地浓集于需要发挥作用的靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内的某靶点的给药系统。
2. 特点①可选择性地把药物输送到病变部位或体内的某一个特定部位；②使具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定时间；③药物在体内的分布依赖于载体的理化性质，而较少依赖于药物的性质。
因此靶向制剂可提高药物的治疗效果，降低不良反应，提高药物的安全性及病人的顺应性。
3. 分类⑴按靶向达到的部位：①一级靶向：到达特定的靶组织或靶器官；②二级靶向：到达特定的靶细胞；③三级靶向：到达细胞内的某些特定的靶点。
⑵按作用方式：①被动靶向制剂：即自然靶向制剂，这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。
这类靶向制剂利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解高分子物质作为载体将药物包裹或嵌入其中制成的微粒给药系统。
被动靶向的微粒经静脉注射后其在体内的分布首先取决于粒径的大小，小于100nm 的纳米囊或纳米球可缓慢积集于骨髓；小于3μm 时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取；大于7μm 的微粒通常被肺的最小毛细管床以机械滤过方式截留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
微粒的表面性质对分布起重要作用。
②主动靶向：用修饰的药物载体作为“导弹”将药物定向地输送到靶区。
一类是因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合，或因连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因，能够避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，从而改变了微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位；另一类主动靶向制剂，系将药物修饰成前体药物，输送到特定靶区后药物被激活发挥作用。
③物理化学靶向制剂：是用物理和化学法使靶向制剂在特定部位发挥药效。
如磁导向制剂、热敏感制剂、pH敏感制剂。
（二）靶向性评价评价制剂的靶向性主要有三个参数1. 相对摄取率re：re=（AUCi）p/（AUCi）s （14-1）式中AUCi表示第i 个器官或组织的药物浓度-时间曲线下的积分面积；p、s 分别表示试验药物制剂与药物溶液。
re＞1 表示有靶向性，re＜1 则无靶向性。
2. 靶向效率te：te=（AUCi）靶/（AUCi）非靶（14-2）式中te 表示药物制剂或药物溶液对器官的选择性，te e＞1 表示对器官有选择性，te 值越大，选择性越强。
3. 峰浓度比Ce：Ce=（Cmax）p/（Cmax）s （14-3）峰浓度比Ce 值越大，表示改变分布的效果越明显。
二、被动靶向制剂（一）脂质体脂质体系指将药物包封于类脂双分子层内而形成的微小泡囊，也称为类脂小球或液晶微囊。
1. 脂质体的组成与特点⑴组成：以磷脂为膜材，并加入胆固醇等附加剂组成的⑵特点：①脂质体可包封脂溶性或水溶性药物；②具有靶向性和淋巴定向性；③缓释性：使药物在体内缓慢释放，从而延长药物的作用时间；④细胞亲和性和组织相容性；⑤改变药物分布，降低药物的毒性；⑥提高药物的稳定性。
2. 脂质体的重要理化性质：（1）相变温度当温度升高时脂质体双分子层中的疏水链可从有序排列变为无序排列，从而引起一系列变化。
如膜厚度减小，流动性增加，产生由胶晶态（固态）向液晶态的转变等，其转变温度称为相变温度。
脂质体的相变温度取决于磷脂的种类。
（2）荷电性脂质体的荷电性与制备脂质体的材料的带电性有关。
含酸性脂质如磷脂酸（PA）和磷脂酰丝氨酸（PS）等的脂质体荷负电，含碱性（氨基）脂质如十八胺等的脂质体荷正电，不含离子的脂质体显电中性。
脂质体的表面电荷与其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用有重要关系。
（3）膜的通透性脂质体膜为半通透性膜。
不同离子、分子跨越膜的速率极大不同。
大多数物质在体系在达到相变温度时通透性最大。
第十二章药物制剂的稳定性
有人在研究杆菌肽的热分解实验中，存在平衡。 维生素A胶丸和维生素E片剂存在平衡现象
采用45℃ 、55℃ 、70℃ 、85℃四个温度进行 实验，测定各个温度下产物和反应物的平衡浓度， 然后求出平衡常数K。按Van’t Hoff方程：
H ln K RT
H：反应热；：常数。以lgK对1/T作图，得一
避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料， 不使用金属器具，加入螯合剂。
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（五）湿度和水分的影响
湿度与水分对固体药物制剂稳定性的影响较大 无论是水解反应，还是氧化反应，微量 的水均能加速一些药物（氨苄青霉素钠、对 氨基水杨酸钠、乙酰水杨酸、青霉素G钠盐） 的分解。
药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度 （CRH%）的大小。 临界相对湿度（critical relative humidity):
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2.
药物分子相对固定，不均匀性；一些易氧化的 药物，氧化作用往往限于固体表面，以致表里变化 不一。
固体剂型的特点： ①系统不均匀性；②多相系统，包括气相、液相 和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态能 够发生变化。特别是水分的存在，对实验造成很 大的困难，因水分对稳定性影响很大，由于这些 特点，研究固体药物剂型稳定性，是一件十分复 杂的工作。
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例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青
霉素G，稳定性显着提高。青霉素还可与N, N-双
苄乙二胺生成苄星青霉素G（长效西林），其溶解
度进一步减小，稳定性增强，可以口服。
第五节 固体药物制剂稳定性的特点 及降解动力学
一、固体药物制剂稳定性的特点
（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点
2-第五章药物制剂的稳定性
四、稳定性重点考查项目
剂型
原料药 片 剂 胶 囊
稳定性重点考察项目
性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察 项目。 性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶 出度。 性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软 胶囊需要检查内容物有无沉淀。 外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。 性状、含量、软化、融变时限、有关物质。 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。
乳 剂 混悬剂
性状、含量、分层速度、有关物质。 性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。
酊 剂 散 剂
性状、含量、有关物质、含醇量。 性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。
计 量 吸 入 容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量， 气雾剂 有效部位药物沉积量。 膜 剂 颗粒剂 透皮贴片 搽 剂 性状、含量、溶化时限、有关物质。 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。 性状、含量、有关物质、释放度。 性状、含量、有关物质。
要求用三批供试品进行；来自一、影响因素试验
影响因素试验（强化试验stress testing）是 在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药 要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固 有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能 的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、 包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提 供科学依据。
二、加速试验
加速试验(Accelerated testing)是在超常的条 件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物 理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供 必要的资料。 原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供 试品要求三批，按市售包装，在温度402C， 相对湿度755%的条件下放置六个月。 所用设备应能控制温度2C，相对湿度5%， 并能对真实温度与湿度进行监测。
药物制剂的稳定性与质量评价
药物制剂的稳定性与质量评价随着科技的不断进步，药物制剂在医疗领域的应用日益广泛。
药物制剂的稳定性和质量评价对于保证药物的疗效和安全性至关重要。
本文将对药物制剂的稳定性与质量评价进行论述，以期提高人们对于药物制剂的认识和理解。
一、稳定性的定义与重要性稳定性是指在一定条件下，药物制剂的物理、化学性质保持不变的程度。
药物制剂的稳定性直接关系到药物的疗效和安全性，对于药物的贮藏、运输和使用至关重要。
二、稳定性测试的方法为了评估药物制剂的稳定性，常用的测试方法包括物理性质测试、化学性质测试和生物性质测试。
其中，物理性质测试可以通过观察外观、测量体积、pH值等指标来判断药物制剂的稳定性；化学性质测试通过分析药物制剂中的化学成分、检测是否有杂质等方法来评价其稳定性；生物性质测试则是通过实验动物或体外试验来评估药物制剂的稳定性。
三、质量评价的指标药物制剂的质量评价可以从配方设计、制备工艺、包装材料等多个方面进行考虑。
常用的质量评价指标包括纯度、均匀性、溶解度、酸碱度、含量测定等。
四、稳定性与质量评价的关系稳定性测试是质量评价的重要组成部分，通过稳定性测试可以评估药物制剂在储存和使用过程中是否会发生质量变化。
药物制剂的稳定性与质量评价密切相关，只有稳定性良好的药物制剂才能达到预期的疗效并确保患者的安全。
五、稳定性提高的方法为了提高药物制剂的稳定性，可以采取一系列措施，包括合理设计产品配方、选择适当的药物载体、优化制备工艺、采用合适的包装材料等。
此外，药物制剂的贮藏条件、运输方式和使用方法也会对其稳定性产生影响，需要合理控制。
六、稳定性与药物研发的挑战药物研发是一个复杂而艰巨的任务，稳定性问题往往是制约药物研发和上市的重要因素之一。
药物研发过程中需要充分考虑稳定性问题，从早期的药物筛选到后期的制剂开发，都需要进行充分的稳定性测试和质量评价工作。
通过本文的论述，我们可以了解到药物制剂的稳定性与质量评价在现代医药领域中的重要性和影响。
药物制剂的稳定性
药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性是指在一定条件下，药物制剂的化学、物理、生物学性质的不变性。
稳定性对于药物的安全性、疗效和质量都有着重要的影响。
药物制剂的稳定性主要受到以下几个方面的影响：1. 温度：药物制剂的稳定性通常与温度密切相关。
高温会引起药物分子的剪切、氧化、水解和聚合等反应，从而降低药物的活性。
因此，在制剂的制备、包装、贮存和使用过程中，需要控制温度，避免药物分解和失效。
2. 光照：一些药物对光敏感，如维生素D、某些激素和硫酸硝基苯酚等。
光敏感药物分子吸收光能量后会发生光化学反应，导致分解。
因此，这些药物在制剂的制备和贮存中需要防止光照。
3. 氧化性：氧化性是药物制剂分解和降解的常见因素。
许多药物分子容易被氧化为活性物质或失去活性。
因此，在制剂的制备过程中，需要选择适当的抗氧化剂，降低氧化反应的发生。
4. 湿度：湿度可以引起药物制剂中的水解反应、聚合反应和溶解度的变化。
在制剂的贮存和包装过程中，需要控制湿度，避免湿度过高或过低对药物制剂稳定性的影响。
5. pH：药物分子对于pH的敏感性会影响其稳定性。
一些药物在酸性环境下容易发生水解反应，而一些药物在碱性环境下则容易发生分解。
因此，在制剂的调配和配制过程中需要调整和控制药物制剂的pH值，避免不必要的降解反应。
为了提高药物制剂的稳定性，常采取以下方法：1. 选择适当的辅料：辅料的选择对于药物制剂的稳定性至关重要。
抗氧化剂、防腐剂和缓冲剂等辅料的加入可以提高药物制剂的稳定性。
2. 合理的制剂工艺：制剂的制备工艺应该科学合理，包括温度、时间、pH值和溶剂选择等方面的控制。
合理的工艺能够使药物分子保持原有的结构和活性。
3. 贮存条件的控制：药物制剂在贮存过程中，要避免受到光照、温度、湿度和空气等不利因素的影响。
合理的贮存条件可以延长药物制剂的稳定性。
4. 包装材料的选择：包装材料对于药物制剂的稳定性起到了重要作用。
合适的包装材料可以防止光照、氧化、湿度和温度变化等因素对药物制剂的影响。
药物制剂稳定性
恒湿条件：密闭容器中，放置饱和盐溶液（KNO3/NaCl）
接受质子的物质叫广义的碱；
橡胶：吸附主药和抑菌剂 加速试验3个月数据：新药申报临床试验
试验内容：60 C温度下放置十天，于第五、十天取样检测
金属：易被氧化、酸性物质腐蚀 ♘包装在半透性容器的药物制剂:相对湿度20 2%
控制相对湿度和物料干燥 几种药物的水解速度随pH值变化曲线
长期试验6个月数据：新药申报临床试验
5、金属离子（氧化反应） 专属酸碱催化：受H＋、 OH－催化水解
由于微生物污染，产品变质
恒湿条件：密闭容器中，放置饱和盐溶液（KNO3/NaCl）
解决方法使：采用用最纯稳定的度pH值高（pH的m）原辅料，避免使用金属器具
基本要求：
①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验； ②原料药供试品应是一定规模生产的，
制剂供试品应是放大试验的产品； ③供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供
试品质量标准一致； ④加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应
与上市产品一致； ⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药
3、强光照射试验
试验内容：于照度为4500500 Lx的条件下放置十天， 于第五、十天取样检测 （二）加速试验 研究对象：药物制剂或原料药，按市售包装三批 研究目的：通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、
包装、运输及贮存提供必要的资料。
研究方法：
♘常规：温度402 C，相对湿度755%，放置六个月， 在第1、2、3、6月取样检测 溶液、混悬剂、乳剂、注射剂不要求湿度
药物制剂稳定性
药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学虽然是基础学科，但是很多学员都觉得药剂学知识点特别多，不好复习。
今天就带着大家总结归纳一下药剂学各章节的重点内容，以便大家更好地记忆。
药物制剂的稳定性概述
药物制剂的稳定性指的是药物在体外的稳定性，稳定性问题实质上是药物制剂在制备和储存期间是否发生质量变化的问题，所研究的重点是考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化和影响因素以及增加药物制剂稳定性的各种措施、考前指导药物制剂有效期的方法等。
药物制剂的稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一。
药物制剂的稳定性研究目的
是为了科学地进行剂型设计，提高制剂质量，保证用药的安全与有效。
药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个方面：
1.化学稳定性
指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价)、色泽产生变化。
2.物理稳定性
片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。
如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化。
例题：
关于药物制剂稳定性的叙述中哪一条是错误的?
A.药物制剂稳定性主要包括化学稳定性和物理稳定性
B.药物稳定性的试验方法包括高温试验、高湿度试验、强光照射试验、典型恒温法
C.药物的降解速度受溶剂的影响，但与离子强度无关
D.固体制剂的赋形剂可能影响药物的稳定性
E.表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定
正确答案：C。
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第二节 药物稳定性的化学动力学基础
一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓
度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速
率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反
应；此外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药
物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及 其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
降解速度与浓度的关系：
- dC/dt=kCn
dC/dt为降解速度；k—反应速度常
数；C—反应物的浓度；n—反应级 数； n=0为零级反应； n=1为一级 反应； n=2为二级反应，以此类推。
某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水 杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速 度图有一部分呈S型。这是因为pH不同， 普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游 离碱型）存在。
37C普鲁卡因pH-速度图
pHm的确定：
pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解 决的问题。
计算公式： pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+ 实验测定方法：保持处方中其他成分不变，
相反，若药物离子与进攻离子的电荷 相反，如专属碱对带正电荷的药物的 催化。则采取介电常数低的溶剂，就 不能达到稳定药物制剂的目的。
溶剂对稳定性的影响比较复杂。
（四）离子强度的影响
在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或 加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲 剂调节pH。因而存在离子强度对降解速度的影 响，这种影响可用下式说明：
第十章药物制剂的稳定性
第⼗章药物制剂的稳定性第⼗章2分药物制剂的稳定性考点摘要注意：⽼师为⽅便⼤家理解，对本章内容进⾏了重新整理，对部分知识点进⾏了扩充讲解，希望⼤家认真学习第⼀节概述⼀、药物制剂稳定：药物制剂从制备到使⽤期间质量发⽣变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之⼀。
⼆、研究内容：考察不稳定的影响因素——寻找避免或延缓不稳定因素的⽅法——增加药物稳定性——预测有效期。
三、药物制剂的基本要求：安全、有效、质量可控四、药物制剂稳定性研究的意义在于：1.保证药品质量，作到安全、有效、稳定2.⽤于指导新药及其剂型的研制开发3.减少损失，创造经济效益五、稳定性的两个⽅⾯药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个⽅⾯1.化学稳定性：药物由于⽔解、氧化等化学降解反应，使药物含量、⾊泽产⽣变化，产⽣毒副作⽤。
2.物理稳定性⽅⾯，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶⽣长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的⽼化，⽚剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发⽣变化。
六、药物稳定性以化学动⼒学为基础⽤化学动⼒学的⽅法可以：1.药物降解机理的研究2.药物降解速度的影响因素的研究3.药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价4.防⽌（或延缓）药物降解的措施与⽅法的研究七、化学动⼒学中反应级数的概念：-dC/dt=kC nK：反应速度常数C：反应物的浓度⼤多数药物的降解反应可⽤零级、⼀级（或伪⼀级）反应进⾏处理。
研究药物的降解速度：n：反应级数，n＝0，为零级反应；n＝1，为⼀级反应；n＝2 为⼆级反应，以此类推。
1.零级反应速率⽅程：-dC/dt=k0积分得：C=C0-K0t零级反应速度与反应物浓度⽆关，⽽受其他因素的影响，如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。
2.⼀级反应速率⽅程：-dC/dt=kC积分得：lgC=-kt/2.303+lgC0⼀级反应速度与反应物浓度有关半衰期（t1/2）：是药物分解⼀半所需时间t1/2＝0.693/k恒温时，⼀级反应的半衰期与反应物浓度⽆关有效期（t0.9）：药物降解10%所需的时间，恒温时：t0.9＝0.1054/k例：预测发⽣⼀级反应的药物，其半衰期（）A.与初始浓度C0⽆关B.与t时反应物浓度有关C.与反应常数k⽆关-----与反应常数k乘反⽐D.与初始浓度C0有关-------与初始浓度C0⽆关E.与反应时间有关t1/2＝0.693/k例：某药物降解服从⼀级反应，其消除速度常数K＝0.0096（天－），其半衰期为（）A.5天B.72.2天C.11天D.33天E.95天t1/2＝0.693/k例：某药物以⼀级反应速度分解，其分解速度常数K＝2﹡10-3（天-1），那么此药物的有效期是（）A.10天B.27天C.40天D.53天E.60天t0.9＝0.1054/k⼗的负3次⽅=1/103=1/1000等于0.0010.1054÷2×0.001=52.7天⼋、制剂中药物的化学降解途径（降解途径有哪些；每⼀类降解中的适⽤对象是什么，以及典型药物）药物降解的途径：⽔解，氧化，.异构化，，聚合，脱羧每⼀类降解中的适⽤对象是什么⽔解适⽤对象是：（1）酯类药物：（2）酰胺类药物：氧化适⽤对象是（1）酚类药物：（2）烯醇类药物（3）芳胺类（4）吡唑酮类（5）噻嗪类：异构化适⽤对象是，聚合适⽤对象是脱羧适⽤对象是每⼀类降解中的典型药物⽔解降解中的典型药物：酯类药物：盐酸普鲁卡因、⼄酰⽔杨酸的⽔解是此类药物⽔解反应的代表内酯：⽑果芸⾹碱、华法林钠氧化降解中的典型药物（1）酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去⽔吗啡、⽔杨酸钠（2）烯醇类药物：维⽣素C（抗坏⾎酸）（3）芳胺类：如磺胺嘧啶钠（4）吡唑酮类：如氨基⽐林、安乃近（5）噻嗪类：如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪异构化降解中的典型药物，光学异构化：左旋肾上腺素（易氧化）、⽑果云⾹碱（内酯类药物，可以发⽣⽔解）；麦⾓新碱⼏何异构化：维⽣素A，肾上腺素聚合降解中的典型药物：氨苄青霉素脱羧降解中的典型药物：对氨基⽔杨酸钠，对氨基苯甲酸1.⽔解是药物降解的主要途径之⼀，易⽔解的药物主要有酯类（包括内酯）和酰胺类（包括内酰胺）等。
药物制剂的稳定性
药物制剂的稳定性问题可以归纳为以下三方面。
（一）化学方面药物与药物之间或药物与溶剂。
附加剂，形剂、容器、外界物质（空气、光线、水分等）杂质（夹杂在药物或附加剂等之中的金属离子、中间体、副产物等）产生化学反应反而导致药剂的分解。
（二）物理学方面例如乳剂的乳析、分裂、混悬剂中颗粒的结块或粗化，某些散剂的共熔，芳香水剂中挥发性油挥发逸散、片剂在贮藏中崩解性能的改变，浸出制剂的发等使药剂的原有质量变差甚至不合，医药使用要求。
一般而言，物理方面的不稳定性部问题仅是药物的物理性质改变，但药物的化学结构不变。
（三）生物学方面由于微生物的滋长，引起药剂发霉、腐败或分解。
由于上述原因，往往引起下列一种或向种后果：①产生有毒物质。
一旦发现这种情况，药剂就应停止使用；②使药剂疗效减低或副作用增加。
这种情况比较多见；③病人使用不变，如混悬剂中的药物沉淀成硬饼状，使用时不仅不便而且可能造成每次剂量不准确；④有时虽然药物分解的理极少，药剂的药疗效，含量、毒性等可能改变不显著，但因为产生较深的颜色或少量的微细沉淀（例如注射液），因而不能供药用。
本章主要讨论药物水溶液的由于化学变化不稳定性及其克服的方法。
，对化学动力在药物制剂稳定性试验中的应用，也作了初步介绍。
有些无机药物水溶液的稳定性也很差（如漂白粉、碘化、过氧化氢等），但反应比较简单，常用的制剂也不多，所以本章中不予叙述。
药物一定的速度进行分解是药物化学本性的反映，分解反应的速度决定于反应物的浓度，湿度、PH、催化剂等条件。
用化学动力学的方法可以测定药物分解的速度，预测药物的有效期和了解影响反应的因素，从而可采取有效措施，防止或减缓药物的分解，制备安全有效，稳定性好的制剂。
现将与药物稳定性有关的化学动力学基本概念。
简要地加以介绍。
（1）反应速度反应速度用单位时间内反应物浓度的减少或生成物浓度的增加来表示。
假设开始反应物的浓度a（克分子／升）经历了t时间以后反应了x（克分子／升），则反应速度可用下式表示：－d(a-x)/DT或dx/dt。
药剂学-药物制剂的稳定性
以lgk 对 作图可得一直线， 其斜率为1.02ZAZB，
lg k - lg k0
外推到=0可求得ko。
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（1）药物离子和另一反应离子带相同电荷时， 加入的离子强度增加，反应速度加速。
（2）药物离子和另一反应离子带相反电荷时， 加入的离子强度增加，反应速度降低。
（3）药物是中性分子，离子强度对反应速度无 影响
离子强度 5、表面活性剂 6、基质或赋形剂
（二）外界因素 1、温度 2、光线 3、空气(氧) 4、金属离子 5、湿度和水分 6、包材
（三）其它方法 1、改变药物的结构 2、改进药物 剂型或生产工艺
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第四节 药物及制剂的物理稳定性
一、药物的物理稳定性 二、各类制剂的物理稳定性 第五节 药物稳定性试验方法
1、化学稳定性：指药物的化学变化，如水解、氧 化等。
2、物理学稳定性：指物理变化，如挥发油的逸 散；混悬液中微粒粗化、沉淀和结块；乳浊液的分 层和破裂；溶液剂的混浊、沉淀；固体制剂的吸 湿；片剂的崩解度、溶出度的改变等。
3、微生物学稳定性： 指微生物学变化，如药物发霉、腐败。
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第二节 药物稳定性的化学动力学基础
稳定性：是指药品在生产、运输、贮藏、临床 应用前的一系列过程中质量变化的速度和程度。
目的：考察药品的性质在温度、湿度、光线等 条件下随时间的变化规律，为药品的生产、包 装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学 依据，保证临床用药安全有效。
新药申请必须呈报有关稳定性的研究资料。
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药物制剂的稳定性变化一般包括化学、物理学、微 生物学三个方面。
啡、去水吗啡、水杨酸钠等。 左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色
素。左旋多巴用于治疗震颤麻痹症，主要有片剂 和注射剂，拟定处方时应采取防止氧化的措施。 肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺 素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。