手性药物药学研究技术指导原则(0506)
手性药物药学研究技术指导原则(0506)
附件二手性药物质量控制研究技术指导原则手性药物质量控制研究技术指导原则一、概述三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。
具有手性的化合物即称为手性化合物。
手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。
作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。
手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。
在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。
手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。
不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】：1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。
如S-萘普生在体外试验的镇痛作用比其R异构体强35倍。
2）两个对映体具有完全相反的生物活性。
如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。
3）一个对映体有严重的毒副作用。
如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。
4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。
如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。
进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。
手性制药技术
不对称合成
手性辅助剂法
特点： 与第一代方法类似 ，手性控制仍是通过底 物中的手性基团在分子内实现的。但需预先 连接手性辅助剂，反应完成后还要脱去，麻 烦。 例：降血压药 甲基多巴的合成。
不对称合成
手性辅助剂法
不对称合成
手性辅助剂法
特点： 1）与第一代及第二代方法不同 ，立体化学 的控制是通过分子间的作用进行的。 2）没有手性试剂与底物的连接，避免了 手性辅助剂与底物的连接与脱离的麻烦，而 且手性试剂能部分被回收。
诱导结晶法
优点：不需拆分剂，工艺简单，母液可套用多 次，成本低，是比较理想的大规模拆分法； 缺点：预先需要有纯的单一异构体晶体作为晶 种，而且拆分过程是间歇操作，生产周期较长。 另外得到的异构体纯度不够高。
化学拆分法
用手性试剂（拆解剂）通过化学反应的方法将 外消旋体中的两种对映体转变成非对映异构体， 然后利用非对映异构体之间的物理和化学性质的 差异将它们分开，得到单一的非对映异构体后再 转化成原来的手性化合物。 通常也叫做：非对映异构体拆分法 适用于对外消旋化合物的拆分。
诱导结晶法
将外消旋混合物加热形成热饱和溶液，向其中加 入一种纯对映体的晶种，然后冷却，此时与晶种 相同的对映体将附在晶体上不断析使 之达到饱和，然后加入另一种对映体的晶种，冷却 使另一对映体析出。交替进行，可得到大量纯对映 体的结晶。
基本概念
手性化合物的标记
R,S型，苏 赤式，D,L 型 将连接手性碳的四个基团按从大到小排序，并将 最小基团放在距观察者最远的位置 (纸面后方 )， 然后观察其它三个基团的排列，如果按由大到小 顺时针方向排列则该手性碳为R 构型， 若按逆时针方向排列则为S 构型。 常用透视式和费歇尔 投影式表示。
手性药物研究指导原则
手性药物质量控制研究技术指导原则一、概述三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。
具有手性的化合物即称为手性化合物。
手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。
作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。
手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。
在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。
手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。
不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】：1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。
如S-萘普生在体外试验的镇痛作用比其R 异构体强35倍。
2）两个对映体具有完全相反的生物活性。
如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。
3）一个对映体有严重的毒副作用。
如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。
4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。
如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。
进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1：4或1：8时治疗效果最好。
5）两个对映体具有完全相同的生物活性【3】。
第5章 手性药物
(二)直接结晶法拆分外消旋混合物 在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加 入某一对映体晶种，即可得到该对映体，这种 结晶方法叫做直接结晶法。 外消旋体中的一个对映体能否优先结晶析出，依 赖于熔点图和溶解性图的相关性。也就是，只 有当它具有最低的熔点和最大的溶解度时，才 是可利用的外消旋体混合物。
区分方法：加入纯的对映体， 1）熔点下降，则为外消旋混合物； 2）熔点上升，则为外消旋化合物； 3）熔点没有变化，作为外消旋固体溶液. 外消旋混合物为各自独立存在的对映体， 故可以利用对映体溶解度差异采取诱导结晶 拆分法。而外消旋化合物和外消旋固体溶液 则为完全相同的一种晶体；因此对这两类消 旋体，需要采取先形成非对映异构体，再进 行拆分。
1）对映体具有相同的活性，且作用强度相近。 如抗炎药布洛芬（异丁苯丙酸，Ibuprofen)等，这 种情况比较少见。 2）对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异。 与靶标具有较高亲和力的对映体，称为活性体 (eutomer) ;而与靶标亲和力较低的对映体是非活性 体(distomer) 。 异构体活性比( eudí smic ratio, ER)
3.拆分参数 一个拆分剂的拆分能力可以用拆分参数S表示， S等于产物的化学收率K(收率50%时，K=1)和 光学纯度t(光学纯度100%时，t=1）的乘积
式中，Kp和Kn分别是p和n盐的溶解度，C0是 起始浓度。
(三)结晶法拆分非对映异构体的新技术 1.特制的拆分剂 例如手性磷酸类拆分剂
2.相互拆分 早在19世纪末，Marckwald首次提出一种拆分 剂的两个对映异构体对同一外消旋体 具有相同的作用。如果拆分剂的两个对映异构体 均可以得到，那么可以运用Mamkweld 原理，向第一次拆分后的母液中加入拆分剂的另 一个对映异构体，即可得到另一个异构体产物。
手性药物分离的研究及其在药物生产中的应用
手性药物分离的研究及其在药物生产中的应用手性药物是指具有手性结构的药物，其分子的左右手构型对于生物活性和药效具有重要的影响。
因此手性药物的制备和纯化成为药物生产过程中的关键环节。
本文将从手性药物产生的原因、分离方法以及手性药物在药物生产中的应用三个方面进行阐述。
一、手性药物产生的原因手性药物的“左右手”构型产生的原因主要有两种，一种是由于反应方式不对称所造成的合成失手，另一种是由于环境因素的影响导致的。
比如左右对称的病毒感染人体，因为人体中的分子结构本身就有选择性，只有一种手性的病毒才能够侵入人体细胞并且繁殖。
二、手性药物的分离方法手性药物纯化的难度一直是制约药物生产的一个不可忽视的问题。
通常有以下几种方法：1. 晶体分离法：该方法是基于手性晶体形成的现象，可实现高效分离，但其操作比较繁琐，适用范围仅限于分子之间的非共价相互作用。
2. 液相分离法：包括手性色谱、手性毛细管等方法，能够应对化学结构更为复杂的药物分子，但是由于需要使用手性填料，成本高昂且寿命有限。
3. 表面活性分离法：是利用手性胶束分离的方法，其操作简单方便，对药物结构和物理属性的要求较低，但分离效率较低。
三、手性药物在药物生产中的应用手性药物分离技术的研究和发展，为药物生产带来了广阔的应用前景。
比如在药物研发阶段，纯化手性药物可允许科学家更准确地研究药物的药理学效果，从而得出更精确的药用剂量范围。
同时，在药物生产过程中，由于左右手构型差异较大，其药效也可能出现差异，因此纯化出左手构型或右手构型的药物，可以使药物治疗效果得到最大化。
举例来说，麻醉药匹莫卡因存在左右结构异构体，左构体的麻醉效果比右构体高出4倍以上，为了最大限度地提高药效，生产匹莫卡因时需要分离出左构体。
而对于其他的手性药物，如参芎净、左旋多巴等等，同样需要采用手性药物分离技术，从而提高其药效和安全性。
总之，随着手性药物分离技术的不断完善，手性药物在药物生产中的应用前景十分广阔。
手性药物药学研究技术指导原则
手性药物药学研究技术指导原则手性药物指的是具有手性的化学结构的药物，即分子中存在手性中心。
手性药物由于其分子结构的对称性差异，其对生物体的效果可能会有差异。
因此，在药学研究中对手性药物的研究技术需要遵循一些指导原则。
下面将介绍手性药物药学研究技术的指导原则。
首先，对手性药物进行制备时，应该尽量合成纯异构体或者特定的单一异构体。
由于手性药物的两个异构体可能具有不同的药效和药代动力学性质，同时可能产生不同的副作用和毒性。
因此，在药学研究中应该尽量制备纯异构体或者特定的单一异构体，以确保药物的安全性和有效性。
其次，在手性药物的分析过程中，应该对其进行手性分析。
手性分析是用来确定手性药物中两个异构体的相对含量和化学结构差异的方法。
常用的手性分析方法包括手性色谱、手性质谱、核磁共振等。
通过手性分析可以了解手性药物的药理学和药代动力学性质，为药物的优化设计提供依据。
此外，在手性药物的体内代谢研究中，应该考虑手性药物的代谢途径和代谢产物的手性。
手性药物在体内往往经历酶催化的代谢反应，例如氧化、还原、水解等。
代谢产物的手性可能不同于母药，因此需要对药物代谢产物进行手性分析，了解其影响药物活性的机制。
另外，手性药物的药效和毒性研究也需要考虑其对手性异构体的选择性。
手性药物的二异构体可能具有不同的药效和毒性。
在药效研究中，需要通过体内和体外实验确定不同手性异构体的活性差异。
在毒性研究中，需要考虑不同手性异构体的毒性差异，以及可能的药物-手性异构体间的相互作用。
最后，对于手性药物的制剂研究，需要考虑拆分和搭桥剂型的选择。
一些手性药物具有类似的药代动力学性质，但在药效上可能存在差异。
在制剂研究中，可以通过拆分和搭桥剂型来调节手性药物的药效。
拆分剂型是将手性药物分开使用，搭桥剂型是将两个手性异构体组合在一起使用。
通过选择合适的剂型，可以调节手性药物的药效，提高治疗效果。
总结起来，手性药物药学研究技术的指导原则包括尽量制备纯异构体或特定单一异构体、进行手性分析、考虑手性药物的代谢和代谢产物的手性、考虑手性异构体对药效和毒性的影响，并在制剂研究中选择合适的剂型。
十、药品安全与药物的手性..
scandens)，图中以A标出 ，桑科，也叫拉拉秧，叶 酷似啤酒花的叶。 右手性者为牵牛(Pharbitis nil)，以B标出，被缠绕的 植物为杨树。
September 27, 2018
3
穿龙薯蓣（左手性）
常青油麻藤 （右手性 ）
在植物界许多藤本植物的茎是右手性的， 少量是左手性的，一部分则不显现手性。
September 27, 2018 8
CO2
CO2
H H H3C NH2 H2N CH3
L-(+) alanine
September 27, 2018
D-(-) alanine
9
rotation = configuration
R – rectus or D S – sinister or L
Thermodynamic equilibrium – 50:50 mixture
September 27, 2018 18
When racemic mixtures are used, complications arise 1。Association of adverse events with one
enantiomers
2。Differences in enantiomers to drug metabolism, pharmacokinetics, toxicity 3。Enantioselective drug-drug interactions（ Effects of one enantiomer on the PK of the
Result is: nonsuperimposable mirror images rotate polarized light
手性药物的合成与药理学研究
手性药物的合成与药理学研究
手性药物是指分子具有手性结构，即分子中存在对映异构体。
由于其对映异构体的结构差异，导致其生物学活性和药理学效应也不同，因此在合成和药理学研究中需要特别注意。
手性药物的合成是一项复杂的工作，需要精确的化学合成技术和分离技术。
在合成过程中，需要特别注意对映异构体的选择性，以避免产生混合物或单一对映异构体的过量产生。
同时，还需要考虑合成成本和工艺可行性等因素。
在药理学研究中，手性药物的研究也是一项重要的工作。
由于对映异构体的结构差异，导致其生物学活性和药理学效应也不同。
因此，对映异构体的选择性和药效学研究是手性药物研究中必不可少的环节。
在药效学研究中，需要进行对映异构体的分离和纯化，并进行药效学评估和比较。
同时，还需要考虑对映异构体的代谢和毒理学研究等方面，以保证药物的安全性和有效性。
手性药物的研究是一项复杂而重要的工作，需要多学科的协作和专业技术的支持。
在未来，随着技术的不断进步和人们对健康需求的不断提高，手性药物的研究将会变得更加重要和有意义。
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附件二手性药物质量控制研究技术指导原则手性药物质量控制研究技术指导原则一、概述三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。
具有手性的化合物即称为手性化合物。
手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。
作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。
手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。
在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。
手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。
不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】：1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。
如S-萘普生在体外试验的镇痛作用比其R异构体强35倍。
2）两个对映体具有完全相反的生物活性。
如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。
3）一个对映体有严重的毒副作用。
如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。
4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。
如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。
进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。
5）两个对映体具有完全相同的生物活性【3】。
如普罗帕酮的两个对映体都具有相同的抗心率失常作用。
正是由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差异，美国FDA在其关于开发立体异构体新药的政策【4】中要求在对手性药物进行药理毒理研究时，应分别获得该药物的各立体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一步开发的药物。
所以手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步研究提供足够数量与纯度的立体异构体。
本指导原则是在一般化学药物药学指导原则的基础上，并充分考虑手性药物的特殊性而起草的，其目的是为手性药物的药学研究提供一般性的指导。
本指导原则中所说的手性药物主要针对单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体组成的不等量混合物。
由于手性药物的研发是一项探索性很强的工作，情况也比较复杂，所以在使用本指导原则时，还应具体问题具体分析：在遵循药品研发的自身规律以及手性药物一般要求的基础上，根据所研制药物的特点，进行针对性的研究。
如采用本指导原则以外的研究手段与方法，则该方法或手段的科学性和可行性必须经过必要的验证。
二、手性药物药学研究的基本思路手性药物药学研究的基本思路为：除了要遵循已有的各项药学研究指导原则外，还需要针对手性药物的特点进行研究。
各项研究的具体要求如下：在原料药制备工艺研究时，应根据手性中心的引入方式，采取有效的过程控制手段，严格控制手性原料与每步反应产物的光学纯度；在结构确证时，需根据化合物本身的结构特点，并结合其制备工艺、结构确证用对照品及文献数据等已有的研究基础，选择合适的方式来证明该药物的绝对构型；在选择制剂的剂型、处方与工艺时，应注意保持手性药物构型的稳定，不产生构型变化；质量研究时，应结合工艺与各手性中心的稳定性确定需研究控制的立体异构体杂质，并注意验证各种手性分析方法的立体专属性；在制订质量标准时，应综合各方面的研究数据，合理有效地监控产品的光学特性与光学纯度；在稳定性研究时，应设立灵敏、立体专属性的光学纯度检测指标，以监测构型的稳定性。
各项药学研究之间也是紧密联系、相互印证的，需要随时参考其它研究的结果，以使整个药学研究工作更为全面与准确。
下面分别论述各药学研究间的关系：（一）结构确证研究与原料药制备工艺间的关系对于通过化学合成制备的手性药物来说，在确证其构型时，应充分利用从制备工艺中所获取的信息，为结构确证提供必要线索，从而使结构确证研究更容易进行。
当原料药中的某一个手性中心是从起始原料或试剂中引入的，并且在后续的反应过程中，该手性中心并未受到影响，或对手性中心构型的影响是明确而定量发生的，此时，如果该起始原料或试剂的立体结构是已知的，根据已知的原材料立体结构及相关的制备工艺，通过经典的化学相关法即可确证原料药中该手性中心的构型。
在鉴定立体异构体杂质的结构时，也可以结合制备工艺中各步反应的机理与可能的副反应来综合分析，确定杂质的可能结构范围后，再选择针对性强的结构确证方法加以验证，以减少杂质结构确证研究的工作量，降低其难度。
分析确定了在工艺中产生的立体异构体或其它杂质的结构后，还可以帮助我们进一步了解反应的机理，优化工艺条件，尽量减少反应副产物的生成。
所以杂质的结构确证反过来又可以指导工艺的优化。
（二）质量研究及标准制订与其它研究间的关系1.与制备工艺间的关系质量研究时应结合制备工艺，分析工艺中可能产生的手性杂质，确定须在质量研究中分析检测的目标杂质，然后根据这些杂质是属于非对映异构体还是对映异构体，选取合适的分析方法，并且有针对性地对这些杂质的检测方法进行验证。
质量标准的控制必须与原材料的源头控制及生产的过程控制相结合才能切实控制上市产品的质量，尤其对于含多个手性中心的药物更是如此。
因为立体异构体的数量与手性中心的数目成指数关系，在手性中心较多（一般大于或等于3）时，仅通过终产品的质量标准来控制所有的立体异构体杂质，在技术上有一定的难度，有时甚至做不到。
这时一定要根据工艺中手性中心的引入方式，合并采用源头控制及生产的过程控制，来全面控制产品的光学纯度。
这样既能有效地控制产品的光学纯度，又能合理地降低终产品质控的难度。
其次，通过了解制备工艺，可以帮助我们全面掌握产品的质量控制情况，分析可能产生的工艺杂质，从而在标准中进行合理的控制。
对于手性药物来说，我们可以通过了解手性中心的引入方式，分析各种手性杂质产生的可能性，在采用科学合理的分析方法获取足够数据的基础上，才能明确在质量标准中需控制的各种立体异构体杂质。
2.与稳定性研究间的关系首先，质量研究应对稳定性研究中采用的手性分析方法进行全面的验证工作，以保证分析方法的立体专属性。
其次，根据稳定性研究中手性杂质的变化情况，判断手性药物的构型在各种环境因素的影响下，以及放置过程中是否稳定，是否有构型变化现象的产生，从而确定是否需在质量标准中控制这些手性杂质。
三、原料药的制备单一的立体异构体的制备方式主要有两种：一是在动植物体内天然生成或生物转化产生的，再通过分离提取得到；二是合成或半合成的方式，其中也包括某一步或几步反应采用生物催化方式。
由于第一种方式的机制比较复杂，且除分离提取外，对其工艺的控制与通常情况下所采用的合成的方式不同，故在本节内容中主要针对第二种方式进行阐述，第一种方式也可参考本节的主要原则。
手性药物作为一类特殊的化学药物，对其制备工艺的研究首先需要遵循化学药物制备工艺研究的指导原则，然后才能考虑其特殊性。
在进行制备工艺研究时，手性药物的一个特殊点在于：在研究与制备过程中需要随时关注手性中心的变化，并控制其光学纯度。
基于手性药物的这一特点，在研究其制备工艺时，应遵循的一个重要原则是：对所有的手性原料与试剂均应控制其光学纯度，引入手性中心后的各反应中间体也应结合反应机理，对可能产生的立体异构体杂质进行有效的分离、控制。
这样就能与终产品的质量控制相结合，达到全面控制产品光学纯度的目的。
由于手性中心的引入方式不同，在工艺中控制光学纯度的方式也各有不同，所以下面将根据手性中心的引入方式分别进行阐述：（一）直接从起始原料或试剂中引入在此情况下，终产品中的手性中心是从光学纯的起始原料或试剂中引入的，在后续的制备过程中，不再涉及手性中心的构型改变，或涉及到的构型改变是可控的。
因此，终产品的光学纯度主要取决于以下两个方面：起始原料或试剂的光学纯度；后续反应过程是否会影响到已有的手性中心，从而产生构型变化的可能性及程度。
所以在进行工艺研究时，首先要采用立体专属性的分析方法严格控制起始原料或试剂的光学纯度，制定合理可行的手性杂质的限度。
其次要根据后续反应的机理，充分分析后续反应是否会影响已有手性中心的构型，如可能会产生影响时，应研究与优化工艺条件，尽量避免或减少构型变化的产生。
由于在后续反应中存在构型变化的可能性，所以，在制备工艺中仅控制起始原料或试剂的光学纯度是不充分的，尤其是当终产品中存在多个手性中心，且难以对终产品中的所有立体异构体杂质进行有效控制时，就需要结合工艺中的过程控制来综合控制终产品的光学纯度。
这就要求在进行工艺研究时，对引入手性中心后的每步反应的中间体中的立体异构体杂质进行检测，分析与监测构型变化的可能性。
如没有发生构型变化，则只需根据工艺优化与验证的结果，在制备工艺中严格控制工艺操作参数即可；如可能会发生部分构型变化，则除了需严格控制工艺操作参数外，还需采用可靠的指标对中间体的光学纯度进行控制，即对该步反应中间体中的立体异构体杂质进行严格的控制。
总之，在此种情况下，除了需对手性中心引入的源头——起始原料或试剂进行光学纯度控制外，还需根据终产品质控的难度分别采用上述不同的过程控制方式，以切实控制终产品的光学纯度。
（二）不对称合成此种情况是指采用立体选择性或专属性的反应（包括酶催化反应）在分子中引入所需构型的手性中心，所以终产品的光学纯度直接取决于该步反应的立体选择性。
为保证所采用方法的立体选择性，首先应尽可能查阅相关的文献资料，充分了解所用不对称合成反应的反应机理、反应条件、立体选择性等，以选取合适的反应；其次，在工艺研究中应对该步不对称反应的工艺操作参数进行筛选优化，并对产物的立体异构体进行严格的监测，确定该步反应的工艺条件与反应产物的光学纯度控制指标。
引入手性中心后，进行后续反应时仍可能产生构型变化，故同样需要根据终产品质控的难度分别采用不同的过程控制方式，来综合控制终产品的光学纯度。
此外，不对称合成中有可能使用一些毒性较大的催化剂，在后处理过程中应注意控制其残留。
在质量研究中对这些催化剂的检测方法进行研究与验证，并在质量标准中对其残留量进行控制。
两个以上（含两个）立体异构体组成的不等量混合物的合成主要是通过不完全的立体选择性反应得到的，此时在进行制备工艺研究时，其主要任务是确定合适的工艺参数，保证能稳定地获得组成固定并符合要求的混合物。