HLA基因与多发性硬化遗传易感性
hla复合体的遗传特征
hla复合体的遗传特征HLA（人类白细胞抗原）复合体是一组高度多态的基因和蛋白质，对于人类免疫系统的正常功能至关重要。
它们在免疫识别和免疫应答的过程中发挥着重要的角色。
HLA复合体的遗传特征包括其基因的多态性、等位基因频率差异以及等位基因对疾病易感性的影响。
首先，HLA复合体基因的多态性是其遗传特征的重要组成部分。
HLA基因是高度多态的，意味着存在多个不同的等位基因。
目前已经发现了数百种不同的HLA等位基因，包括A、B、C、DRB1、DRB3/4/5、DQA1、DQB1等等。
这种多态性源于基因的变异，如单核苷酸多态性（SNP），插入或缺失等。
每个人一般都有两个基因，一个来自父亲，一个来自母亲，这也意味着一个人可以携带多个HLA基因（如A1/A2、B1/B2）。
其次，HLA基因的等位基因频率在不同的人群中有显著差异，这也是HLA复合体的遗传特征之一。
由于历史、地理和环境等原因，不同人群在HLA基因的等位基因频率上存在差异。
这一差异导致了人群之间免疫应答能力的差异，进而影响个体对特定病原体的易感性。
例如，某些HLA等位基因与乙肝病毒感染的易感性相关，而其他等位基因则与免疫细胞介导的自身免疫病有关。
最后，HLA复合体的遗传特征还包括等位基因对疾病易感性的影响。
一些特定的HLA等位基因与特定疾病的发生风险增加或减少相关。
例如，HLA-B27等位基因与强直性脊柱炎的发病风险高度相关。
其他疾病如糖尿病、类风湿关节炎、银屑病等也与特定的HLA等位基因相关联。
通过研究HLA的等位基因组成和相关疾病之间的关系，我们可以更好地了解疾病的发病机制以及开发个体化的治疗方法。
此外，HLA复合体的遗传特征还涉及与移植排斥反应相关的HLA匹配。
在器官移植等临床过程中，HLA匹配是一个重要的考虑因素。
基因型的HLA匹配度越高，移植成功的概率越高。
因此，了解HLA复合体的遗传特征有助于更好地进行器官移植配型和预测患者的移植排斥反应风险。
多发性硬化
复发缓ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ型
继发进展型
原发进展型
进展复发型
多发性硬化 Multiple Sclerosis
定义
• 病因未明的以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘，临
床病灶多发、缓解复发为特征的自身免疫性疾病。
• 受累部位：视神经、脊髓、大脑为常见
流行病学
• MS是年轻高加索人种最常见的神经系统障碍，在全球影响250万患者
在北欧，美国，加拿大，澳大利亚和新西兰，60-140/10万人 在中南美洲多至 20/10万人 亚洲，每10万人5人
降低疾病严重程度
干扰素B、那他珠单抗、米托蒽醌、醋酸格拉默…
对症治疗
预后
• 取决于临床分型，大多遗留轻至重度功能障碍，存活期可达20-30年； • 疾病进展的年龄越小，首次发病后2-5年的致残程度越重，其预后越差； • 复发缓解型：高复发率、第一和二次复发的间隔时间越短、5年后致残程度越
重、或累及的系统越多，其预后越差； • 继发进展型：疾病进展的时间越短，其预后越差； • 原发进展型：第2-5年后的致残程度、或累及系统越多，其预后越差。
临床表现
亚急性或慢性起病 感染、过劳、接种疫苗、情绪紧张等诱发 病程波动：反复发作（时间上的多发）
>=2个部位的病灶（空间上的多发）
临床表现
急性－临床症状复杂多变: 体征多于症状
多发性硬化症的病因和治疗选项
除了EBV外，其他病毒如麻疹病毒、人类疱疹病毒6型（ HHV-6）等也可能与多发性硬化症的发病有关。
03
临床表现与诊断方法
临床表现
运动障碍
多发性硬化症患者常出现肢体无力、肌肉痉挛和 肌张力增高等运动障碍症状。这些症状可能导致 行走困难、步态异常和手部功能受限。
视觉障碍
多发性硬化症可影响视觉系统，导致视力模糊、 双视、视野缺损或眼球震颤等视觉障碍症状。这 些症状可能严重影响患者的日常生活和工作能力 。
患者教育及心理干预
患者教育
向患者及其家属提供多发性硬化症的 相关知识，帮助他们更好地理解和应 对疾病。
心理干预
针对患者可能出现的焦虑、抑郁等心 理问题，提供心理咨询和支持，改善 患者的心理状态。
05
药物治疗方案详解
免疫抑制剂类药物应用
甲基强的松龙（Methylprednisolone）
通过抑制免疫系统反应，减少炎症和神经损伤。大剂量冲击疗法常用于急性期治疗。
感觉异常
患者可能出现感觉过敏、麻木、刺痛或烧灼感等 感觉异常症状。这些症状通常呈对称性分布，并 可能涉及多个肢体或躯干区域。
自主神经功能障碍
多发性硬化症还可能影响自主神经系统，导致膀 胱功能障碍、性功能障碍、出汗异常和血压调节 障碍等症状。这些症状可能对患者的生活质量和 心理健康造成负面影响。
辅助检查手段
01
脑脊液检查
通过腰椎穿刺获取脑脊液样本，检测其中的免疫球蛋白和寡克隆带等异
常指标，有助于多发性硬化症的诊断。
02
磁共振成像（MRI）
MRI是多发性硬化症的首选影像学检查方法。它可以显示脑部、脊髓和
视神经的脱髓鞘病变，有助于确定病变的范围和严重程度。
hla风险基因
hla风险基因HLA风险基因HLA（人类白细胞抗原）是一组重要的基因，它们编码了人体的主要组织相容性复合体（MHC）分子。
MHC分子在人体内起着重要的免疫调节和识别作用，负责识别并清除侵入人体的病原体。
HLA基因的多样性使得不同个体对于病原体的免疫反应各不相同，从而导致不同人群中患病率的差异，其中就包括一些常见疾病，如自身免疫性疾病、肿瘤等。
在HLA基因中，有一些特定的基因型被认为与某些疾病的发生风险密切相关，称为HLA风险基因。
这些风险基因不仅与疾病的发生有关，还与疾病的严重程度和病程的长短有关。
因此，通过检测HLA 基因型，可以为人们提供更准确的疾病风险评估和预防措施。
已经发现了许多与不同疾病风险相关的HLA基因型，下面我们就来看看其中一些比较常见的HLA风险基因：1. HLA-B27HLA-B27是与类风湿性关节炎等自身免疫性疾病相关的风险基因。
研究表明，携带HLA-B27基因型的人群患上类风湿性关节炎的风险比一般人高出10倍以上。
此外，HLA-B27还与银屑病、强直性脊柱炎等疾病有关。
2. HLA-DRB1HLA-DRB1是与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病相关的风险基因。
研究表明，HLA-DRB1基因型与类风湿性关节炎的风险密切相关，尤其是HLA-DRB1*0401和*0404等亚型。
此外，HLA-DRB1还与系统性硬化症、多发性硬化症等疾病有关。
3. HLA-DQB1HLA-DQB1是与乳糜泻等自身免疫性疾病相关的风险基因。
研究表明，携带HLA-DQB1*02:01基因型的人群患上乳糜泻的风险比一般人高出20倍以上。
此外，HLA-DQB1还与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等疾病有关。
4. HLA-A*02:01HLA-A*02:01是与肝癌等肿瘤相关的风险基因。
研究表明，携带HLA-A*02:01基因型的人群患上肝癌的风险比一般人高出2倍以上。
此外，HLA-A*02:01还与结直肠癌、卵巢癌等疾病有关。
多发性硬化典型病例分析及概述
多发性硬化典型病例分析及概述全网发布：2011-06-23 19:35 发表者：黄德晖(访问人次：8895)（主诉）反复肢体麻木、无力、视力下降3年余，四肢无力加重3天。
（多发性硬化）（简介）多发性硬化是一种好发于青壮年女性的中枢神经系统炎性脱髓鞘病，病因不明，可能与遗传、环境因素、病毒感染等相关，通过自身免疫介导，导致脑白质脱髓鞘等病理改变。
病灶表现为时间和空间多发的特点。
本病在中国以至于在亚洲被认为是少见病，其发病率约为1~5/100,000。
然而随着诊疗技术的进步，尤其是核磁共振的发展，加之临床医生对本病的认识有所提高，近些年多发性硬化有逐渐增多的趋势。
由于本病可损害中枢神经系统不同部位，临床表现多样，易造成误诊。
以下介绍1例经典的多发性硬化患者的诊治经过。
一、病例介绍（一）主诉反复肢体麻木、无力、视力下降3年余，四肢无力加重3天。
（二）病史患者，女，39岁。
于2005年9月无明显诱因出现左上肢麻木，约6—7天后平脐处出现皮肤疼痛及束带感，并逐渐出现左下肢麻木无力，10月4日出现小便费力，来我院，经核磁共振检查发现颅内及上胸髓内多发片状长T2信号，脑脊液蛋白增高，寡克隆区带阳性，诊为“中枢神经系统炎性脱髓鞘病”，予激素（甲基强的松龙）、人免疫球蛋白等治疗，后症状渐缓解。
2007年1月感冒后出现左眼视力下降，进行性加重至完全失明，在外地医院诊为“视神经炎”给予激素及人免疫球蛋白等治疗，左眼视力恢复至0.7。
2007年5月感冒后出现右下肢无力，再次入我院确诊为“多发性硬化”予激素、人免疫球蛋白等治疗，后右下肢无力渐好转，此后应用β干扰素间断治疗，2008年2月出现右眼视力下降，入我院予激素、人免疫球蛋白等治疗后好转， 2009年4月6日无明显诱因双侧肢体无力，以左侧为著，伴麻木感，行走困难，步态不稳，尚能持物，无头痛、头晕，饮水呛咳，吞咽困难，尿便障碍，在外口服强的松、卡马西平，注射腺苷钴胺治疗，效果差，入院。
多发性硬化遗传性、易感基因及表达产物的研究进展
目前 国内外 关 于多 发 性硬 化 （ ｍｕ ｌ ｔ ｉ ｐ ｌ ｅ ｓ ｃ ｌ ｅ ｒ ｏ －
研 究热 点 ， 现 已发 现许 多 ＭＳ的易感 基 因 ， 但 因地 区、 种 族 等 因素 的影 响 ， 所得结论并不完全一致 。
的关 联分 析 这两 种 基 本 方 法［ ５ ］ 。在 已经 完 成 的家
族性 ＭＳ调 查测 序数 据 显示 ， ＭＳ有 关 的基 因可 能
现 就 ＭＳ的遗传 性 和 易感 基 因 的研究 进 展 做 一综
中国神经免疫学和神经病学 杂志 ２ ０ １ ４ 年１ 月第 ２ １ 卷第 １ 期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｉ ｍ ｍｕ ｎ ｏ ｌ Ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｌ
， １ ． ！ ：
多发性硬化遗传性 、 易感基 因及表达产物 的研究 进 展
于 宁 高燕 军 高雅 然
研究 多结合 统计 学 方 法 和 分 子 遗传 学 技 术 对 人 类
全基 因组 进行 筛 选 以确认 易 感 基 因 。常采 用 以多 发病 例家 族为对 象 进 行 的整 个 染 色体 区连 锁 分 析
以及 以适 当规模 的病 例 与 对 照 为对 象 的候 选 基 因
ｓ ｉ ｓ ， ＭＳ ） 是 否 是 一 种 遗 传 性 疾 病 及 其 可 能 的遗 传 方 式存 在很 多 争议 。易感 基 因 的研 究 是 近 年来 的
多发性硬化的诊断与治疗
病程分型
临床表现
复发-缓解型(R-R)
临床最常见，约占85%，疾病早期出现多次复发和缓解, 可急性发病或病情恶化, 之后可以恢复, 两次复发间病情稳定
继发进展型(SP)
R-R型患者经过一段时间可转为此型，患病25年后80%的患者转为此型，病情进行性加重不再缓解，伴或不伴急性复发
原发进展型(PP)
约占10%, 起病年龄偏大(40~60岁), 发病后轻偏瘫或轻截瘫在相当长时间内缓慢进展, 发病后神经功能障碍逐渐进展，出现小脑或脑干症状，MRI显示造影剂钆增强病灶较继发进展型少，CSF炎性改变较少
CNS散在分布的多数病灶 病程中缓解复发 症状\体征空间多发性 &病程时间多发性
概念
流行病学: MS与儿童期病毒感染有关, 如嗜神经 病毒(麻疹病毒), 但MS脑组织未分离出病毒
迄今不明, MS可能是T细胞介导的自身免疫病
用髓鞘碱性蛋白(MBP)免疫Lewis 大鼠, 造成MS 实验动物模型--实验性自身免疫性脑脊髓炎 (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) 将MBP多肽致敏的细胞系转输给正常大鼠, 也可 引起EAE
临床表现
不对称性痉挛性轻截瘫
01
添加标题
视力下降: 视神经可与脊髓先后或同时受累
02
添加标题
眼肌麻痹:特别是ห้องสมุดไป่ตู้间性眼肌麻痹
03
添加标题
眼球震颤
04
添加标题
感觉障碍:不对称性或杂乱性
05
添加标题
束带感,Lhermitte征,痛性肌痉挛
06
添加标题
共济失调
07
添加标题
Charcot三联征
多发性硬化
标
周围神经损害和自身免疫疾病
计算公式 CSF IgG/血清IgG
CSF清蛋白/血清清蛋白
IgG指数大于0.7提示有CSF内的IgG和MS的可能
4、IgG寡克隆带：鞘内合成的定性检测指标
-诊断MS 的CSF免疫学常规检查
诱发电位检查
视觉EP、脑干EP和体感EP可有一项或多项 异常。
03
周围神经损害和自身免疫疾病
03
不良反应 医源性库欣综合征如向心性肥胖、满月脸、类固醇性糖尿病（或已有糖 尿病加重）、骨质疏松、自周围发神性经损骨害和折自甚身免或疫骨疾病坏死（如股骨头无菌性坏 死）、女性多毛月经紊乱或闭经不孕等。
诱发或加重细菌、病毒和真菌等各种感染。
诱发或加剧胃十二指肠溃疡，甚至造成消化道大出血或穿孔。
精神症状如焦虑、兴奋、欣快或抑郁。
病情变化
5月16日
神志清，仍头晕，睡眠 差，焦虑评分6分，甲 功T3、T4高，TSH低
行MRI检查明确脑实质病变，行甲状 腺摄碘率检查明确甲亢，行脑脊液 检查明确多发性硬化，给0予3 营养神 经，改善循环治疗。
5月20日 神志清，头咋晕周减围轻神经，损睡害和自考身虑免疫多疾发病性硬化，亚急性甲状腺炎，
疼痛感可能与脊神经根部的脱髓鞘有关。
共济失调
由本体感觉、前庭迷路、小脑系统损害所引起的机体维
持平衡和协调不良所产生的临床综合征
03
典型的Charcot三主征：
眼球震颤、意向性震颤和吟诗样语言
辨距不良、肌张力减弱以及复杂运动协调障碍。
自主神经功能障碍
常伴肢体运动和感觉障碍
03
常见症状： 尿频、尿失禁、便秘或便秘与腹泻交替出现，也可出现 半身多汗和流涎等。
健康教育
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HLA基因与多发性硬化遗传易感性
关键词：多发性硬化编码人类白细胞抗原HLA基因
多发性硬化是一种病因未明，以中枢神经系统炎症性脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病，具有广泛免疫病理学基础，血、脑脊液和中枢神经系统相应病变部位都具有细胞免疫所必需的一切条件，包括CD＋4和CD＋8T淋巴细胞，巨噬细胞以及白介素-1，白介素-2，肿瘤坏死因子，干扰素等细胞因子，表明MS是以细胞免疫为主的自身免疫性疾病。
流行病学研究发现：人群中有部分种族个体对MS易感，这种易感性反映在南北半球离赤道越远越明显的趋势；家系调查约15%患者有家族史，MS一级亲属患病风险增高，同卵双生子得MS的一致性高于异卵双生子，说明MS是一种具有免疫病理学基础的多基因遗传病，参与特异性免疫反应的各种基因都可能与MS易感性有关［1～3］。
编码人类白细胞抗原的基因复合体位于6号染色体6p21,至少有三类，其中HLA Ⅱ类基因位于HLA-D区，主要包括HLA-DR，DQ，DP，其编码的抗原主要分布于免疫B淋巴细胞，巨噬细胞，树突状细胞，血管内皮细胞和上皮细胞表面，CD ＋4T细胞须先识别此Ⅱ类抗原才能识别外来抗原。
免疫遗传学研究表明：疾病若与HLA基因连锁或关联，均有一共同特点：即慢性、复发病程，炎症性质，免疫功能异常以及遗传
倾向［4］。
因此，探究HLA与疾病相关性，尤其是免疫障碍性疾病，不但可以阐明疾病免疫遗传易感性的病因问题，了解遗传因素在发病机理中的作用，而且还可望通过基因工程发现HLA及其附近异常的疾病易感基因，对于疾病的预测诊断和早期干预，预后判断均有重要意义。
HALⅡ类基因与MS遗传易感相关性研究表明：HLA-D区某些复合等位基因编码的抗原分子在中枢神经系统星状细胞，血管内皮细胞异常表达，参与将外来抗原呈递给T淋巴细胞，在其它免疫细胞及细胞因子的共同作用下造成自身免疫脱髓鞘反应。
Tiwari和Terasaki曾综合1977～1982年间欧美、日本等地学者发表的约26篇研究报告发现：白人、黑人、日本人MS患者中HLA-DR2或-DW2的基因频率比同族正常人群显著增高。
近年国外学者采用分子生物学方法对英、美、澳、意等国人群研究表明MS与HLA-DR亚区某些等位基因的频率异常增高相关［5～10］。
HLA-DR血清特异性抗原由α链和β链组成，其差异主要由β链氨基酸组成不同所致，编码DR抗原β链的HLA-DRB基因多态性也主要集中在其亚型DRB1，DRB3和DRB4上，而一些与自身免疫障碍有关的疾病如MS又主要地与HLA-DRB1的某些等位基因相关联。
研究表明MS还与HLA-DQA1 0102，HLA--DQB1 0602的基因频率增高相关联。
意大利的一项研究还发现MS与HLA-DPB1相关联［9］，而冰岛的研究则发现HLA-DRB1 1302和DQB1
0604与MS发病呈负相关［8］。
虽然MS患者的HLA基因DNA序列与正常人无异，但其不同位点特定等位基因及其等位基因间的不同组合可能在MS遗传易感性中起着关键性作用，MS患者存在一种特定的DR-DQ连锁不平衡，两种等位基因相互作用产生一种可能有与特定抗原肽相结合能力的二聚体，在MS遗传易感性中发挥重要的作用。
综上所述，目前多数学者倾向HLA-DRB1的某些等位基因与MS遗传易感相关联，但不同种族人群，有时即使同一国家，同一人种，运用不同的研究方法也会带来不同的结果，一方面，MS是个多基因疾病，群体调查发现的关联基因并不是其唯一的易感基因，有时可能只是一种与易感基因有连锁不平衡的遗传标记，另一方面，从以往的血清学、细胞学方法到近年来的分子生物学技术，尤其是PCR联合技术的运用虽然使基因诊断大大前进了一步，但各法均有利弊。
总之，研究HLA与MS遗传易感相关性有其坚实的科学理论基础，加上与现代先进技术相结合，对HLA尤其是对等位基因或单倍型的深入研究正方兴未艾，且大有从基因分型转向功能研究趋势，但是可靠而快捷的基因分型仍是研究HLA与MS遗传易感关系的基础。
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