GSTM1基因多态性与肿瘤遗传易感性研究进展

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的标记等位基因发生率的显著性改变（增加或降低），它代表与疾病性状（表现型）相关的等位基因在随机发生中的偏差。

当一遗传标记的频率在患者中明显超过非患者时，即表明该标记与疾病相关。

１９９７年Ｃｏｌｌｉｎｓ等提出了“常见疾病，常见变异”（ｃｏｎｎｎｏｎｄｉｓｅａｓｅ，ｃｏｎｌｎ３０ｎｂａｒｉａｎｔ，ＣＤ—ＣＶ）的假说，认为常见疾病的易患性是由于人群中某些位点，特别是在基因编码区或调控区的常见变异引起的，在某一恶性肿瘤人群和正常对照人群中进行ＳＮＰ对比研究时，可以确定ＳＮＰ位点和（或）其邻近变异与肿瘤发病风险的关系，因而可应用于肿瘤遗传易感性的研究。

２００１年ＳＮＰ协会（ｅＳＮＰＣｏｎｓｏｒ－ｔｉｕｍ）构建了含１．４２Ｘ１０６个ＳＮＰ、密度达１个ＳＮＰ／１．９ｋｂ的人类遗传图谱，这对开展致病基因定位的研究非常重要。

据估计，大约有１０５个ＳＮＰ分子标记将被用于基因功能及与疾病相关性的关联研究ＨＪ。

３ＧＳＴＭｌ的功能
ＧＳＴ（谷胱甘肽ｓ转移酶）是１种多功能的体内生物转化第Ⅱ时相重要的转移酶，几乎在所有的细胞和组织中都有表达，以肝脏、结肠和生殖腺中表达最高，主要存在细胞液中ｐｏ。

编码ＧＳＴ的人类ＧＳＴ基因是１个超基因家族，已分离出Ａｌｐｈａ（Ａ）、Ｍｕ（Ｍ）、Ｔｈｅｔａ（Ｔ）和ｐｉ（Ｐ）４个亚家族。

目前研究最多的是ＧＳＴＭ家族，它包括有５个基因（ＧＳＴＭＩ—Ｍ５），均定位于人类染色体ｌｐｔ３，能催化还原型的谷胱苷肽（ＧＳＨ）的巯基（一ＳＨ）结合到疏水的化合物上，使亲电子的化合物变成亲水的物质，易于从胆汁或尿液中排泄”Ｊ，通过这种方式将体内各种致癌物和断裂剂产生的亲电子试剂、有潜在毒性的物质及亲脂性化合物降解排出，因此ＧＳＴｓ在机体代谢有毒化合物、保护细胞免受急性毒性化学物质攻击和抑制细胞癌变中起着重要的作用Ｍ］。

４ＧＳＴＭｌ基因的单核苷酸多态性在肿瘤发生中的作用Ｍｕ家旅成员位于人类基因组中ｌｐｌ３上的一段长达２０ｋｂ的基因簇中，其排列顺序如下：５’ＧＳＴＭ４一ＧＳＴＭ２一ＧＳＴＮｌ一ＧＳＴＮ５一ＧＳＴＭ３３名ＧＳＴＭｌ位点有两个活性等位基因变异型ＧＳＴＮｌ木Ａ、ＧＳＴＮｌ｛Ｂ和一个无活性的ＧＳＴＮｌ・０空白等位基因（即ＧＳＴＮｌ等位基因缺失）。

ＧＳＴＭｌ・Ａ和ＧＳＴＮｌ￥Ｂ等位基因的差别仅仅在于第七外显子中的一个碱基，等位基因的差异在氨基酸组成上表现在第１７２残基上，一个为天门冬酰胺，一个为赖氮酸，但这两种酶的催化作用相似，它们所编码的单体可以构成有活性的纯和型或杂和型的酶；ＧＳＴＮ１・０等位基因则是基因的完全缺失。

有文献表明＂４Ｊ：若个体为ＧＳＴＭｌ・０等位基因的纯合子携带者，则其体内没有ＧＳＴＮｌ酶的表达，就不能对相应的致癌物进行有效的代谢，导致致癌物在体内积聚，从而使得个体患癌症的风险大大增加。

５ＧＳｌＭｌ基因多态性与肿瘤遗传易感性
５．１肝癌
邬洪梁等¨驯的研究表明：病例组ＧＳＴＭｌ空白基因型频率为７０．３７％，对照组则为４５．５９％，两者有非常显著性差异（Ｐ＜Ｏ．０１），但２组均不存在性别、年龄差异（Ｐ均＞０．０５）；ＯＲ值为２．８３（９５％ｃＩ值为１．４３—５．４２），ＥＦ值为０．５３，具有ＧＳＴＭＩ空白基因型的个体患肝癌危险性增加１．８３倍。

说明ＧＳＴＭｌ基因多态性与肝癌有密切的关系。

另外，ＯＲ值与ＥＦ值表明ＧＳＴＮｌ基因多态现象可作为肝癌遗传易感性判断的１个有用指标，提示其空白基因型是肝癌中等强度的
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危险因子，它对于筛检肝癌高危人群，探讨肝癌发生的遗传因素，具有一定的实用价值和理论意义。

朱曼华等¨¨对肝癌病例组和对照组的研究显示：采用病例一对照流行病学研究方法正常组ＧＳＴＭｌ基因缺失率（４６．９２％）与ＨＣＣ组（６１．５３％）差异有显著性（Ｐ＜０．０５），携带ＧＳＴＭｌ空白基因型者比非空白基因型者患原发性肝癌的风险高１。

．８１倍（ＯＲ＝１．８１，９５％ＣＩ＝１．０５—３．１２），也提示ＧＳＴＭｌ空白基因型与肝癌易感性有关。

５．２肺癌
罗晨玲等¨２１采用基于家庭和医院病例的病例对照研究方法，探讨ＧＳＴＭｌ基因单核苷酸多态性与肺癌的关系，结果显示：肺癌组ＧＳＴＩⅥＩ基因缺失率为７１．４３％（４５／６３），肺癌亲属组为７４．１９％（４６／６２），住院对照组为５３．３３％（１６／３０），健康体检组为５１．０６％（２４／４７）。

肺癌组、肺癌亲属组ＧＳＴＭｌ基因缺失率均显著高于健康对照组（Ｐ＝０．０３和０．０１）；与健康体检组相比肺癌组的ＯＲ为２．４（９５％ＣＩ＝１．０９—５．２９）：肺癌亲属组的ＯＲ为２．７６（９５％ＣＩ＝１．２３—６．１８）。

肺癌亲属组的ＧＳＴＭｌ基因缺失率也显著高于住院对照组（Ｐ＜０．０５），ＯＲ为２．５１（９５％ＣＩ＝１．０１—６．２４）。

表明，ＧＳＴＭｌ基因多态性可能与肺癌家庭聚集性有关，进一步支持肺癌有遗传性以及ＧＳＴＭｌ基因可作为肺癌遗传易感标志物的观点。

但也有学者研究表明ＧＳＴＭｌ基因多态性与肺癌易感性之间无直接关系，而有饮酒习惯者发生肺癌的危险性升高（ＯＲ＝３．３３，Ｐ＜０．０１），有饮酒习惯及其ＧＳＴＮｌ缺陷型的个体，与无饮酒习惯及其ＧＳＴＮＩ正常个体相比，明显增加了患肺癌的易感性（ＯＲ＝５．８９，Ｐ＜０．０１）。

从而显示饮酒和ＧＳＴＭｌ缺陷型对肺癌有协同作用¨３１。

５．３直肠癌
国内外已有多项研究探讨了ＧＳＴＭｌ和ＧＳＴｒｌ联合基因多态性与直肠癌的关系，Ｇｅｒｔｉｇ等¨４ｏ报道，ＧＳＴＮｌ、ＧＳＴｒｌ缺失基因型均不能增加直肠癌的危险性，患者的发病年龄、肿瘤的发生部位等均无显著差异，且ＧＳＴＭｌ或ＣＳＴｒｌ空白基因型的吸烟、不吸烟个体比较，其患直肠癌的危险性也无差异，认为ＧＳＴＭｌ、ＧＳＴｒｌ缺失基因型与直肠癌之间缺乏关联。

陈坤等¨纠在研究浙江省嘉善县人群后报道，相对于不吸烟者，过去吸烟者和现在吸烟者，ＧＳＴＭｌ、ＧＳＴｒｌ缺失基因型不会增加患直肠癌的风险。

付全航等¨州以多重ＰＣＩｔ技术检测ＧＳＴＭｌ和ＣＳＴｒｌ基因缺失，以探讨谷胱苷肽转硫酶Ｍ１、Ｔｌ、Ｐ１（ＧＳＴＭｌ、ＧＳＴｒｌ和ＧＳＴＰＩ）基因多态性和吸烟饮酒习惯与直肠癌易感性的关系，显示ＧＳＴＭｌ，ＧＳＴＩ＇Ｉ和ＧＳＴＰｌ基因多态性与直肠癌易感性无关。

５．４乳腺癌
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，为激素依赖性肿瘤Ⅲ１，内源性激素在乳腺癌的发生发展中起着重要的作用。

而ＧＳＴ家族在人体内存在的４种基因型，其中至少有３种能在正常的乳腺组织中提取出来¨“。

因此，ＧＳＴＭｌ和ＧＳＴｒｌ的无效纯合子等位因是否能促使乳腺癌的发生引发了众多研究者的兴趣。

ＺｈｅｎｇＩｌ列和崔壮等啪。

的研究均显示ＧＳＴｒｌ、ＧＳＴＭｌ基因的缺失增加了乳腺癌的发病危险。

提示由ｃＳＴｒｌ、ＧＳＴＭＩ基因无效多态性引发的致癌物代谢能力降低可能是导致乳腺癌发生的危险因素。

但亦有相反报道，一项在新加坡进行的膳食和肿瘤的调研瞳１１，在不考虑绝经因素的前提下，通过对乳腺癌患者组和正常对照组的比较，发
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