ESCERS《肺动脉高压诊断和治疗指南》解读之流行病学及遗传学(全文)
ESCERS《肺动脉高压诊断和治疗指南》解读之治疗策略(全文)
ESC/ERS《肺动脉高压诊断和治疗指南》解读之治疗策略（全文）肺动脉高压包括动脉性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)、左心疾病相关肺动脉高压、肺部疾病或低氧相关肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)以及未明机制的肺动脉高压等五大类。
各种类型的肺动脉高压治疗方法不同，如对于疾病相关肺动脉高压主要以治疗原发病为主，CTEPH首选肺动脉血栓内膜剥脱术。
对于PAH，由于对其发病机制的认识不断深入，开发了一系列针对不同作用机制的药物，因而，PAH的治疗在十年间发生了很大变化，其治疗药物不断增加，治疗方案较为复杂。
2015年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会(ESC/ERS)发布的《肺动脉高压诊断和治疗指南》[1]中对PAH的治疗策略进行了详细的推荐，现主要对PAH的治疗解读如下。
PAH的治疗策略可分为三个主要步骤：(1)一般措施：包括患者的健康指导和支持治疗等；(2)个体化治疗：包括予急性血管反应试验阳性患者高剂量钙通道阻滞剂(CCB)类药物治疗，以及对急性血管反应试验阴性患者使用靶向药物治疗；(3)联合治疗或终末期治疗：对于治疗反应不佳的患者，推荐批准药物的联合应用及肺移植。
一、一般措施对PAH患者日常生活进行合理建议和指导非常重要，因为在日常生活中的一些小细节可能会导致患者的病情加重。
一般措施的建议主要包括体力活动和康复锻炼，妊娠、生育控制、绝经后激素替代治疗，选择性外科手术，感染的预防，社会心理支持，治疗的依从性，遗传咨询和旅行等各方面。
简言之，PAH患者应该在不引起症状的范围内多运动，可在指导下进行运动康复锻炼。
妊娠是高死亡率相关的因素，需要告知患者妊娠的风险，一旦发生，还需要讨论终止妊娠等问题。
PAH患者进行手术的风险极大，确需手术时，采用硬膜外麻醉可能比全麻的安全性高[2]。
ESCERS《肺动脉高压诊断和治疗指南》解读之诊断思路与策略
ESCERS《肺动脉高压诊断和治疗指南》解读之诊断思路与策略本文原载于《中华医学杂志》2016 年第22 期肺动脉高压(PH) 是由已知或未知原因引起肺动脉压力异常升高的疾病或病理生理综合征[1] ，它既可来源于肺血管自身病变，也可继发于其他心肺疾患，病因广泛，早期临床表现缺乏特异性，诊断难度大。
病理、病因识别技术的提高促进了PH 的临床诊断水平。
欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会(ESC/ERS)于2015年8月发布了最新版《肺动脉高压诊断和治疗指南》[2]，并在一个独立的章节中阐述了更新的诊断流程。
在网络附录中展示了全新的筛查策略。
PH 的诊断需要心血管、呼吸、风湿免疫、影像等多个学科专家的综合评估与讨论，尤其是对于病因复杂患者，早期转诊、多学科专家的交流与协同诊疗更为重要。
一结合临床表现和危险因素，识别可疑PH 患者临床上如果出现不能解释的呼吸困难，都应考虑到PH 的可能。
PH 早期可表现为活动后气短、疲劳、乏力、心绞痛、晕厥，部分不典型患者还可表现为干咳和运动后恶心、呕吐，严重时静息状态下亦可出现症状。
随着右心衰的加重，患者可出现腹胀和下肢水肿。
如患者存在可引起PH 的其他相关疾病，也会出现相对应的临床表现。
PH 的部分临床表现与机械性并发症和肺血管床血流异常分布有关。
其中包括：支气管动脉过度扩张破裂引起的咯血(往往提示预后不佳)；肺动脉扩张引起的相关症状(如左喉返神经受压所致声音嘶哑、主气道受压引起的喘息以及冠状动脉左主干受压引起的心绞痛)；显著的肺动脉扩张可引起肺动脉破裂或夹层，导致心包填塞。
PH 的体征包括左侧胸骨旁抬举感、肺动脉瓣第二心音(P2) 亢进、分裂，剑突下心音增强；胸骨左缘第二肋间收缩期喷射性杂音；肺动脉明显扩张时，可出现肺动脉瓣关闭不全的舒张早期反流性杂音；右室扩张时，胸骨左缘第四肋间闻及三尖瓣全收缩期反流性杂音，吸气时增强。
晚期右心衰竭者可见颈静脉充盈、肝脏肿大、外周水肿、腹水及肢端发冷。
2022ESCERS肺动脉高压诊断和治疗指南(第一部分)
2022ESC/ERS肺动脉高压诊断和治疗指南（第一部分）8.1.定义、预后和病理生理学在左心疾病（LHD）患者中，经常出现PH 和RV 功能不全并与死亡率增高相关。
47这包括HFrEF、HFmrEF 或HFpEF、左侧瓣膜性心脏病以及导致毛细血管后PH 的先天性/获得性心血管疾病的HF 患者。
13，631–635可以说，PH-LHD 是最普遍的PH 形式，占病例的65–80%。
47与PH 的一般定义一致，PH-LHD的定义是mPAP >20 mmHg 和PAWP >15 mmHg。
在毛细血管后PH 的这种血流动力学条件下，独立的毛细血管后肺动脉高压（IpcPH）由PVR ≤2 WU 定义，毛细血管前后联合肺动脉高压（CpcPH）由PVR >2 WU 定义（表5）。
舒张压梯度(DPG)（计算为dPAP 和PAWP 之间的差异）不再用于区分IpcPH 和CpcPH，因为关于LHD 预后的数据存在矛盾。
142在整个LHD 范围内，PAP 和PVR 的增加与疾病负担的增加和较差的结局相关。
13 , 631 , 633 , 635在一项大型患者队列中——主要是毛细血管后PH——PVR ≥2.2 WU 与不良结局相关并被认为是异常的。
13然而，即使在这一LHD 和CpcPH 患者亚组中，随着PVR 的进行性升高，死亡风险也会增高。
在晚期HFrEF患者和在HFpEF或瓣膜性心脏病患者中，PVR > 5 WU 可提供额外的预后信息，并被认为具有临床意义。
142 , 450 , 631–639升高的PVR 似乎还与特殊情况下的生存率降低有关，例如在接受干预以纠正瓣膜性心脏病、634心脏移植、142、633或LVAD 植入的患者中。
142 , 637根据可用数据，PVR >5 WU 可能表明存在严重的毛细血管前成分，其存在可能促使医生将患者转诊至PH 中心进行专门护理。
LHD 患者的PH 患病率难以评估，取决于诊断测试方法（UCG或有创血流动力学）、用于定义PH 的临界值和研究人群。
肺动脉高压指南解读共43页文档
31、别人笑我太疯癫，我笑他人看不 穿。(名 言网) 32、我不想听失意者的哭泣，抱怨者 的牢骚 ，这是 羊群中 的瘟疫 ，我不 能被它 传染。 我要尽 量避免 绝望， 辛勤耕 耘，忍 受苦楚 。我一 试再试 ，争取 每天的 成功， 避免以 失败收 常在别 人停滞 不前时 ，我继 续拼搏 。
33、如果惧怕前面跌宕的山岩，生命 就永远 只能是 死水一 潭。 34、当你眼泪忍不住要流出来的时候 ，睁大 眼睛， 千万别 眨眼!你会看到 世界由 清晰变 模糊的 全过程 ，心会 在你泪 水落下 的那一 刻变得 清澈明 晰。盐 。注定 要融化 的，也 许是用 眼泪的 方式。
35、不要以为自己成功一次就可以了 ，也不 要以为 过去的 光荣可 以被永 远肯定 。
21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻蔑和嫉妒。——培根 22、业精于勤，荒于嬉；行成于思，毁于随。——韩愈
23、一切节省，归根到底都归结为时间的节省。——马克思 24、意志命运往往背道而驰，决心到最后会全部推倒。——莎士比亚
2021版中国肺动脉高压诊断与治疗指南要点（附原文下载）
2021版中国肺动脉⾼压诊断与治疗指南要点（附原⽂下载）肺动脉⾼压（PH）是指由多种异源性疾病（病因）和不同发病机制所致肺⾎管结构或功能改变，引起肺⾎管阻⼒和肺动脉压⼒升⾼的临床和病理⽣理综合征，继⽽发展成右⼼衰竭甚⾄死亡。
《中国肺动脉⾼压诊断与治疗指南（2021版）》的发布，旨在进⼀步规范我国肺动脉⾼压的诊断与治疗。
关于PH的诊断流程以及动脉性肺动脉⾼压（PAH）的治疗策略，指南主要涉及以下内容。
PH的诊断流程PH的诊断建议从疑诊（临床及超声⼼动图筛查）、确诊（⾎流动⼒学诊断）、求因（病因诊断）及功能评价（严重程度评估）四个⽅⾯进⾏。
这四个⽅⾯并⾮严格按照流程分步进⾏，临床操作过程中可能会有交叉，其中病因诊断贯穿于PH诊断的全过程。
诊断策略及流程见图2。
1疑诊通过病史、症状、体征以及⼼电图、X线胸⽚等疑诊PH的患者，进⾏超声⼼动图的筛查，以明确发⽣PH的可能性。
要重视PH的早期诊断，对存在PAH相关疾病和/或危险因素，如家族史、结缔组织病（CTD）、先天性⼼脏病（CHD）、HIV感染、门脉⾼压或能诱发PAH的药物或毒物摄⼊史者，应注意定期进⾏PH的筛查。
2确诊对于存在PAH相关疾病和/或危险因素的患者，如果超声⼼动图⾼度怀疑PH，需要做RHC进⾏诊断与鉴别诊断。
3求因对于左⼼疾病或肺部疾病患者，当合并重度PH和/或右⼼室功能不全时，应转诊到PH中⼼，进⼀步寻找导致PH的病因。
如果核素肺通⽓/灌注（V/Q）显像显⽰呈肺段分布、与通⽓不匹配的灌注缺损，需要考虑慢性⾎栓栓塞性PH（CTEPH）。
根据CT肺动脉造影（CTPA）、右⼼导管检查（RHC）和肺动脉造影进⾏最终诊断。
4 功能评价对于明确诊断为PAH患者，需要根据WHO功能分级、6分钟步⾏试验（6 minutes walkingtest，6MWT）及相关检查结果等进⾏严重程度评估，以利于制定治疗⽅案。
【推荐意见】推荐超声⼼动图作为疑诊PH患者⾸选的⽆创性检查（1C）。
（整理）欧洲心脏病学会肺动脉高压诊断和治疗指南（译）.
（整理）欧洲心脏病学会肺动脉高压诊断和治疗指南（译）.2009欧洲心脏病学会肺动脉高压诊断和治疗指南（译）阜外心血管病医院肺血管病诊治中心编译：朱锋董琳审校：熊长明何建国1.前言2009年8月在西班牙巴塞罗那召开的欧洲心脏病学会（ESC）年会发布了新的肺动脉高压诊断和治疗指南，该指南是欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会合作的结晶，同时也被国际心肺移植学会认可。
新指南提出了肺动脉高压的新定义，着重讨论了动脉型肺动脉高压的诊断、治疗和预后评估的策略，同时对其他类型肺动脉高压的定义、临床特点、诊断和治疗的建议进行了探讨。
为了尽快让国内医生了解肺动脉高压新指南的内容，我们选取指南中的精华部分译成中文，以飨读者，译文中难免有不妥之处，敬请谅解。
Pulmonary hypertension(PH)和Pulmonary arterial hypertension(PAH)的定义和范畴是不同的，在我国这两个英文术语的中文译法尚未统一，在本指南译文中为了以示区别，将PH译为肺动脉高压，PAH译为动脉型肺动脉高压。
2.定义跨肺压=肺动脉平均压-平均肺动脉楔压﹡在静息状态下测得的值﹟在运动机能亢进如体肺分流（仅在肺循环）、贫血、甲状腺功能亢进等条件下，可以出现高的心输出量。
目前所发表的临床资料不支持将运动状态下右心导管所获得的肺动脉平均压>30mmHg作为肺动脉高压的诊断标准。
其他一些可以增加肺动脉高压可疑程度的超声心动图参数包括肺动脉瓣反流速率的增加和右心射血时间的短暂加速；右心腔内径增大，室间隔形状和运动的异常，右心室壁厚度的增加和主肺动脉扩张都提示肺动脉高压，但这些参数均出现在肺动脉高压较晚期。
3.肺动脉高压的临床分类伴发肺动脉高压的临床疾病可以分为6大类，它们有着不同的病理学、病理生理学特点，诊断和治疗也各不相同（见表3）。
ALK-1= activin receptor-like kinase 1 gene (活化素受体样激酶1基因)BMPR2= bone morphogenetic protein receptor 2 (骨形成蛋白受体2)对先天性心脏病所致肺动脉高压进行再细化分类，需要综合临床、解剖、病理生理学等特点，以便于更好对患者进行个体化治疗。
肺动脉高压诊疗指南共67页文档
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
肺动脉高压诊疗指南
11、战争满足了，或曾经满足过人的 好斗的 本能， 但它同 时还满 足了人 对掠夺 ，破坏 以及残 酷的纪 律和专 制力的 欲望。 ——查·埃利奥 特 12、不应把纪律仅仅看成教育的手段 。纪律 是教育 过程的 结果， 首先是 学生集 体表现 在一切 生活领 域—— 生产、 日常生 活、学 校、文 化等领 域中努 力的结 果。— —马卡 连柯(名 言网)
13、遵守纪律的风气的培养，只有领 导者本 身在这 方面以 身作则 才能收 到成效 。—— 马卡连 柯 14、劳动者的组织性、纪律性、坚毅 精神以 及同全 世界劳 动者的 团结一 致，是 取得最 后胜利 的保证 。—— 列宁 摘自名言网
15、机会是不守纪律的。——雨果
66、节制使快乐增加并使享受加强。 ——德 谟克利 特 67、今天应做的事没有做，明天再早也 是耽误 了。——裴斯 泰洛齐 68、决定一个人的一生，以及整个命运 的，只 是一瞬 之间。 ——歌 德 69、懒人无法享受休息之乐。——拉布 克 70、浪费时间是一桩大罪过。——卢梭
2004年欧洲心脏病学会肺动脉高压指南解读
2004年欧洲心脏病学会( ESC)发布的肺动脉高压的诊断和治疗指南( European Heart Journal) 柳志红一．肺循环高压的临床分类肺循环高压(pulmonary hypertension, PH)是指在静息时平均肺动脉压(mPAP)>25mm Hg (1mmHg=0.133kPa) ,或运动时mPAP >30mmHg。
此外,诊断肺动脉高压，除了上述肺高压的标准之外，尚需包括PCWP≤15mmHg。
肺循环高压临床分类 2 威尼斯20031肺动脉高压( PAH) 111特发性( IPAH)112家族性( FPAH)113下列相关因素所致(APAH)11311结缔组织病11312先天性体2 肺循环分流11313门静脉高压11314H I V感染11315药物和毒物11316其他(甲状腺病、糖原过多症、Gauchers病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓组织增生性疾病、脾切除术)114因严重的肺静脉或毛细血管病变所致11411肺静脉闭塞症( PVOD)11412肺毛细血管瘤( PCH)115新生儿持续性肺动脉高压( PPHN)2与左心病变有关的肺循环高压211累及左房或左室的心脏病212左侧瓣膜性心脏病3与呼吸系统疾病和(或)低氧血症有关311慢性阻塞性肺疾病312间质性肺病313睡眠呼吸紊乱314肺泡低通气综合征315长期生活于高原环境316发育异常4慢性肺动脉血栓和(或)栓塞所致411肺动脉近端血栓栓塞412肺动脉远端血栓栓塞413非血栓性的肺栓塞(肿瘤、寄生虫、异物) 5混合性类肉瘤样病、组织细胞增多症、淋巴管瘤病、肺血管压迫(腺病、肿瘤、纤维性纵隔炎)二．诊断肺循环高压的诊断包括4个步骤: ( 1)临床怀疑PH。
(2)证实PH。
(3)对PH进行临床分类。
(4)对PH进行临床评估。
211临床怀疑PH临床上无基础心肺疾病的人出现呼吸困难,或患者出现不能单纯用心肺疾病来解释的呼吸困难,都应考虑到PH的可能。
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ESC/ERS《肺动脉高压诊断和治疗指南》解读之流行病学及遗传学(全文) 肺动脉高压的诊治相对复杂，常涉及多个学科,已成为一个国际性的医
疗保健问题。
全面提高对肺动脉高压的防治意识，规范其诊断和治疗方
法，加强对肺动脉高压的基础和临床硏究是提高其诊治水平的关键所在。
欧州D脏病学会/欧洲呼吸病学会(ESC/ERS)于2015年8月底发布了新版《肺动脉高压诊断和治疗指南》［1］,其中就流行病学、遗传学的前沿知识进行了介绍，现就这部分内容进行简要归纳与总结。
肺动脉高压因其诊断困难、就诊率低等原因,而导致流行病学统计资料较难获得［2］,所以全球发病率统计数据少见。
多年来对肺动脉高压病因
学的研究集中于血管收缩和舒张调控以及血管内皮细胞生长的调节等方
面。
但这些硏究工作难以解释部分特发性肺动脉高压(IPAH)患者呈家族性
发生的原因，因此，探讨肺动脉高压的流行病学和遗传学至关重要。
-流行病学
文献报道，肺动脉高压的患病率英国为97/100万,女/男比为1.8 , 美国年龄标准化的死亡率为(4.5 ~ 12.3)/10万［1 ］。
就不同类型而言,左心疾病(策2类)是导致肺动脉高压最常见的原因［3］。
1•第1类肺动脉高压动脉性肺动脉高压(PAH):
PAH的流行病学统计资料相对较多，McGoon等［4］统计了不同国家
和时期的一些注册硏究数据(表1)o从表中数据可见，成人PAH和IPAH 患病率至少分别为15/100万、5.9/100万，每年PAH发病率至少为
2.4/100万,IPAH占PAH的35%-48% ;在疾病相关的PAH中，首要原因是结缔组织病，占PAH的15%〜30% ,其中系统性硬化症(SSc)最为常见。
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表1
不同注册硏究对于PAH的流行病学统计［4］
PAH的发生、发展可能与患者使用过的一些药物、毒物相关，称之为PAH 危险因素，根据与肺动脉高压相关性或致病性的强弱，指南将危险因素分为明确的、很可能的、有可能的三大类［5］。
明确的危险因素是指经流行病学统计、或者多中心流行病学硏究认可的、与PAH相关的某种临床情况或者药物。
最常见的是厌食剂如阿米雷司、芬氟拉明及其衍生物、茏氟雷司等，它们是5 -轻色胺再摄取抑制剂，可以直接作用于5 -起色胺转运体［6］,增加血中5 -疑色胺的浓度，进而促进肺动脉平滑肌细胞的増生，造成肺动脉高压［7,8,9］。
很可能的危险因素指经单中心病例对照硏究、或多个病例系列分析显示停止暴露后PAH临床表现及血流动力学有改善的因素，如达沙替尼、安非他明等，其具体机制还不明确。
安非他明和脱氧麻黄碱对5-起色胺转运体影响小，主要作用于去甲肾上腺素及多巴胺转运体,去甲肾上腺素也可引起血
管收缩和调节平滑肌细胞生长，进而促进PAH的发生［10］。
有可能的危险因素包括跟前两类因素中药物作用机制类似，但尚无相关硏究的药物,其PAH相关性及作用机制还未经验证。
常见的药物及毒物风险分层汇总参见表2［11,12八3,14］。
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表2
导致肺动脉高压的药物/毒物的最新风险分级［11,12,13,14］
2・其他类肺动脉高压：
第4类肺动脉高压——慢性血栓栓塞性肺动脉高ffi(CTEPH)及其他肺动脉梗阻性疾病的流行病学数据较少，其中较大的是来自西班牙的注册登记硏究，CTEPH的患病率和发病率分别为3.2/100万、每年0.9/100万［15］,明显低于策1类肺动脉高压。
第2、3、5类肺动脉高压，由于并发疾病的复杂性、多样性，目前缺乏可靠的发病率或患病率等数据。
在第2类左心疾病相关肺动脉高压中可以明确，肺动脉高压的患病率随着心功能受损的严重程度而上升［1］。
二、遗传学
在PAH的病理遗传机制中，转化生长因子P(TNF - |3)家族起舂重要的作用，其可能是通过影响肺血管形成的完整通路造成PAH的发生［16］。
硏究发现75%的家族性PAH及25%的散发PAH病例可检测出杂合骨形态发生
蛋白受体2(BMPR2)基因突变存在［17］, BMPR2基因是转换生长因子家族中的一种，它通过参与间质细胞和上皮细胞的生长、分化和凋亡过程介导损伤应答，该基因突变后血管稳定性降低，导致肺动脉压升高［18］; 对于同时患有遗传性毛细血管扩张症或有该病家族史的患者,还可检测出激活素受体样激酶1(ALK1)及内皮素的基因突变，它们也属于TNF-P家族［17］。
此外,近十几年来随着检测方法的进步，也发现了一些新的杂合基因突变，如通过全外显子测序法在非BMPR2突变的家族性PAH患者体内，发现了编码对酸碱度敏感的钾通道的KCNK3基因及编码小窝蛋白的CAV1基因突变。
KCNK3突变通过降低钾通道活性促进钙通道介导的血管收缩，引发PAH ［19］ ; CAV1突变引发PAH的机制未知,—些硏究显示可能与BMPR2通路相关［20,21］,小窝蛋白同时还能降低内皮一氧化氮合酶的活性，促使肺血管收缩、使肺动脉压力升高［22］。
新近的研究也发现了遗传性肺静脉闭塞病/肺毛细血管瘤(PVOD/PCH) 特有的遗传学特性。
研究通过对患病家系分析显示，PVOD/PCH很可能符合隐性遗传［23］;而全基因组测序则发现，在所有家族性PVOD/PCH 及25%组织学确诊的散发PVOD/PCH中均可检出真核翻译起始因子2a 激酶
4(EIF2AK4)基因突变［23］，该基因又名GCN2，编码丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,负责在氨基酸缺乏时调节基因表达，但该基因突变如何导致内皮细胞增殖、肺血管重塑机制尚不明确。
但一些动物研究显示,EIF2AK4 基因可以保护机体免受氨基酸失衡时的氧化损伤，而该基因突变的小鼠体内蛋白质烦基化增加，即氧化应激严重,可能导致了肺动脉高压的形成[24,25]。
近年肺动脉高压遗传学硏究突破性进展，但目前仍需进一步努力寻找代
表性标志物、确定候选基因以及疾病修复基因，以阐明这一疾病的遗传学基础，为PAH早期诊断，表型分层以及特定治疗提供重要依据。
其余四类肺动脉高压的遗传学机制也尚有待进一步探索。
三、总结
近年来肺动脉高压的流行病学与遗传学的研究不断发展，进一步揭示了肺动脉高压的发病特点与病理机制,为肺动脉高压的诊断与防治提供了更多的依据。
然而，同时我们还应该看到，肺动脉高压的流行病学资料并不完善，而有些类型肺动脉高压虽具有家族遗传性,但遗传机制还处于探索阶段，这些不足最终有赖于更长时间的资料搜集、整理,以及更深入的研究来解决。