缺血性脑卒中的病理生理及药物治疗现状
脑卒中的病理生理机制解析
脑卒中的病理生理机制解析脑卒中（Cerebrovascular Accident，简称CVA）是指由于脑血管病变引起的脑功能障碍。
常见的脑卒中类型包括缺血性脑卒中（Ischemic Stroke）和出血性脑卒中（Hemorrhagic Stroke）。
脑卒中是一种严重的疾病，对患者的脑功能和生活质量造成了严重影响。
了解脑卒中的病理生理机制对于预防和治疗脑卒中具有重要意义。
一、缺血性脑卒中的病理生理机制缺血性脑卒中是由于脑血流供应不足导致脑部组织缺氧而引起的。
最常见的原因是脑动脉阻塞，主要包括动脉粥样硬化和栓子形成。
下面简要介绍缺血性脑卒中的主要病理生理机制：1. 动脉粥样硬化：动脉粥样硬化是导致脑卒中最常见的病因之一。
它是由于血管壁发生结构性变化，形成斑块（atheroma），导致血管狭窄和阻塞。
斑块中的胆固醇、钙质和纤维蛋白堆积会引起血管内皮损伤并激活凝血系统。
最终，血小板聚集和血栓形成引起血流堵塞，导致脑组织缺血。
2. 栓子形成：栓子是脑卒中的另一个常见病因。
栓子的形成通常是由于原发病灶（如心房颤动、动脉瘤、动脉炎等）中血栓的脱落或形成，从而堵塞脑部动脉供血。
栓塞是缺血性脑卒中的主要机制之一。
3. 脑缺氧和能量代谢紊乱：脑缺血会导致脑部组织缺氧，因为脑组织对氧气的需求量非常高。
缺氧会导致细胞内能量代谢紊乱，细胞无法正常进行氧化磷酸化反应从而产生ATP，这将导致ATP供应不足，影响细胞功能。
二、出血性脑卒中的病理生理机制出血性脑卒中是由于脑血管破裂造成的脑出血，是脑卒中的另一种常见类型。
出血性脑卒中可以分为蛛网膜下腔出血、脑实质内出血和脑室内出血。
下面介绍出血性脑卒中的主要病理生理机制：1. 高血压：高血压是出血性脑卒中最主要的危险因素之一。
长期高血压会导致脑部血管壁变薄和弹性降低，易于破裂。
此外，高血压还会增加血管通透性和破坏血液-脑屏障，从而促进出血的形成。
2. 血管畸形：血管畸形是出血性脑卒中的另一个重要原因。
缺血性脑卒中治疗指南ppt课件
关注患者心理需求，提供全面关怀服务
重视患者心理支持
建立心理干预团队，为患者提供心理疏导和支持，减轻焦虑、抑 郁等负面情绪。
加强患者教育
开展缺血性脑卒中健康讲座和宣传活动，提高患者对疾病的认知 和自我管理能力。
完善随访制度
建立定期随访制度，及时了解患者病情变化和生活质量，为患者 提供个性化的指导和帮助。
02
急性缺血性脑卒中治疗策略
溶栓治疗
溶栓药物
通过静脉注射溶栓药物， 如重组组织型纤溶酶原激 活剂（rt-PA），以溶解血
栓并恢复血流。
适应症与禁忌症
溶栓治疗适用于发病时间 短、症状严重的患者，但 需排除禁忌症如近期手术、创来自、脑出血等。并发症与风险
溶栓治疗可能引发颅内出 血、再灌注损伤等并发症 ，需密切监测患者病情变
注意事项
避免过快、过度降压，以免引起脑血流灌 注不足；注意药物副作用及相互作用。
调脂药物在缺血性脑卒中预防中作用
调脂药物种类
他汀类药物是缺血性脑卒中预防的主要调脂药物。
调脂目标
根据患者具体情况，制定个体化的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） 降低目标。
注意事项
注意监测肝功能、肌酸激酶等指标，及时发现并处理药物副作用。
危害程度
缺血性脑卒中可导致不同程度的神经 功能缺损，严重影响患者的生活质量 ，甚至危及生命。
临床表现与诊断依据
临床表现
缺血性脑卒中的症状因病变部位和范围而异，常见症状包括头痛、头晕、恶心 、呕吐、偏瘫、失语、感觉障碍等。
诊断依据
根据患者的病史、症状、体征及影像学检查（如CT、MRI等）进行综合判断， 确诊缺血性脑卒中。
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缺血性卒中诊疗进展PPT课件
脑脊液
多正常
压力增高，含血
压力增高，血性
பைடு நூலகம்CT检查
脑内低密度灶
脑内高密度灶
蛛网膜下腔高密度影
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七、治疗 1、急性期治疗原则 （超早期治疗）： （1）首先要提高全民的急救意识，认识到脑 卒中同样是一种急症，为获得最佳疗效力争超早期溶栓治疗； （2）针对脑梗死后的缺血瀑布及再灌注损伤 进行综合保护治疗； （3）要采取个体化治疗原则；
1、 概述 缺血性脑卒中（CIS），是指由于脑部血液供应障碍、缺血、缺氧引起的局限性脑组织的缺血性坏死或脑软化。其中脑血栓形成（即动脉粥样硬化性脑梗死）占14%～40%，脑栓塞占20%～30%，腔隙性梗死占15%～30%，其他为血流动力学（分水岭）梗死及其他原因引起等。
*
缺血性卒中
高血压、糖尿病、高血脂、 吸烟、高龄、代谢综合征
大动脉粥样硬化
心源性
小动脉闭塞
其他病因
病因不明
病因
动脉到动脉 栓塞
载体动脉 堵塞穿支
低灌注/ 栓子清除下降
混合型
发病机制
危险因素
缺血性卒中
、、、 、、
大动脉粥样硬化
心源性
小动脉闭塞
其他病因
病因不明
动脉到动脉 栓塞
载体动脉 堵塞穿支
低灌注/ 栓子清除下降
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缺血性卒中的病因
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缺血性卒中的病因
与梗死病灶相对应的颅内或颅外动脉闭塞或狭窄(≥50%或<50%但有易损斑块证据) 在狭窄或闭塞动脉外无急性梗死灶 有至少一个以上卒中危险因素或有至少1个以上的系统性动脉粥样硬化证据
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缺血性卒中的病因
大面积脑梗死或多发梗死，符合栓塞病灶特点 有高危或低危心源性栓塞的心脏病变 不存在与急性梗死灶相对应，并能解释病灶分布的颅内外大动脉粥样硬化性狭窄或闭塞
缺血性脑卒中后神经功能重塑机制及神经功能缺损治疗方法的研究进展
山东医药2020年第60卷第21期•综述・缺血性脑卒中后神经功能重塑机制及神经功能缺损治疗方法的研究进展高翔宇，罗鹏，岳康异，曹源，蒋晓帆空军军医大学第一附属医院西京医院，西安710032摘要:缺血性脑卒中是临床上致死率和致残率最高的疾病之一，其预后一般，神经功能恢复差。
通过脑缺血后病理机制的研究发现，大脑可通过神经保护、血管再生男申经元再生、突触再生、轴突出芽男田胞调节等机制促进损伤后的神经功能重塑，并以这些机制为突破口寻找新的干预靶点和治疗方法，最终通过神经保护药物、干细胞疗 法男申经调节、运动康复等治疗方法达到治疗缺血性脑卒中后神经功能缺损的目的。
关键词：脑卒中;缺血性脑卒中；神经功能重塑；神经功能缺损doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2020.21.026中图分类号:R338.2文献标志码:A文章编号；1002-266X(2020)21-0096-04缺血性脑卒中是临床上致死率和致残率最咼的疾病之一，该疾病的防治极为重要［］。
临床上常使用静脉注射组织型纤溶酶原激活剂和取栓术等治疗方案，其预后一般，神经功能恢复差。
近年来，研究人员通过脑缺血后病理机制的研究，发现中枢神经系统具有可塑性和潜在的可再生能力，大脑可以通过血管再生男申经元再生,突触再生等神经功能重塑机制实现大脑神经功能的恢复。
目前，研究人员试图以这些机制为突破口,寻找治疗神经功能缺损的新靶点。
现将缺血性脑卒中后神经功能重塑的机制及缺血性脑卒中后神经功能缺损的治疗方法综述。
1缺血性脑卒中后神经功能重塑的机制点［2］为,神元生神功能恢复困难的主要原因，但随着研究的深入展开弓研究人员发现神经元具有可塑性和损伤后的修复能力,可重塑缺血性脑卒中后的神经功能。
研究［］发,通过神、血生、神元生、突触再生、轴突出芽男田胞调节等机制增强受损组织的自然防御，恢复损伤区域神经系统血流供应，从而促进损伤后的神经功能重塑，为缺血性脑卒中的治疗提供了新思路，将成为治疗缺血性脑卒中后神经功能的靶点。
急性缺血性脑卒中合理用药思考丁苯酞讲课
需求
需要研发更安全、更有效的药物，同时探索 新的治疗策略和方法，以满足临床的需求。
04
丁苯酞在急性缺血性脑卒中治疗中 的应用与优势
丁苯酞在急性缺血性脑卒中治疗中的应用现状
丁苯酞是一种人工合成的消旋体，在急性缺 血性脑卒中的治疗中具有重要的作用。
丁苯酞可以抑制花生四烯酸的聚集，从而抑 制了炎症反应，有助于改善脑部缺血情况。
急性缺血性脑卒中合理用 药思考丁苯酞讲课
汇报人： 2023-12-01
目录
CONTENTS
• 急性缺血性脑卒中概述 • 丁苯酞概述 • 急性缺血性脑卒中药物治疗现状与挑战 • 丁苯酞在急性缺血性脑卒中治疗中的应用与优势 • 丁苯酞在急性缺血性脑卒中治疗中的合理用药建
议 • 展望与总结
01
急性缺血性脑卒中概述
02
丁苯酞概述
丁苯酞的化学结构与药理作用
丁苯酞的化学结构
丁苯酞是一种人工合成的消旋正丁基苯酞，其化学结构与天然的芹菜籽中的苯酞 类似。
药理作用
丁苯酞可以抑制缺血性脑卒中引发的脑损伤，保护线粒体功能，改善能量代谢， 减轻脑水肿，改善神经功能缺损。
丁苯酞在急性缺血性脑卒中的临床应用
临床应用范围
丁苯酞主要用于治疗急性缺血性脑卒中，可以改善患者的神 经功能缺损，提高日常生活能力。
病理生理
急性缺血性脑卒中会导致脑组织缺血 、缺氧，引起脑细胞变性、坏死和凋 亡，进而导致神经功能缺损。
临床表现与诊断
临床表现
急性缺血性脑卒中主要表现为突发的一侧肢体无力、感觉障碍、面瘫、失语等 症状，严重者可出现意识障碍。
诊断
根据患者的病史、临床表现和影像学检查（如CT、MRI等），可以确诊急性缺 血性脑卒中。
纳米载药系统应用于缺血性脑卒中的研究进展
纳米载药系统应用于缺血性脑卒中的研究进展目的：了解纳米载药系统在缺血性脑卒中领域的研究现状，为新型药物制剂的研发提供参考。
方法：以“Nanoparticles”“Ischemic stroke”“Brain”“Nanomedicine” “Liposome”“Imaging”等为关键词，在PubMed、Elsevier等数据库检索2010-2017年的相关文献，对纳米载药系统应用于缺血性脑卒中领域的研究进展进行总结。
结果：共检索到相关文献1 115篇，其中有效文献49篇。
神经保护剂类等药物用于治疗缺血性脑卒具有较好的效果，但血脑屏障的存在使得大部分药物无法入脑发挥疗效，而纳米载药系统可作为递送药物入腦的有效方法。
用于缺血性脑卒中的纳米载药系统主要有脂质体、纳米粒、纳米凝胶、树状大分子胶束以及基于无机纳米材料的载药系统等类型，不同类型的载药系统各有不同的优缺点。
其中，脂质体的载药率、入脑效率高，但稳定性和分散性较差；聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒稳定性好，但存在突释问题；壳聚糖纳米粒缓释性、靶向性较好，但分散性较差，可能有潜在的有机溶剂毒性；纳米凝胶缓释性能良好，但生物相容性还需提高；树状大分子载药系统包载性能良好，但有潜在的生物毒性；基于无机纳米材料的载药系统仍存在生物相容性问题。
超顺磁性氧化铁与胆碱等已制成纳米系统用于脑缺血成像研究。
结论：纳米载药系统在缺血性脑卒中领域的应用大多处于实验室研究阶段，今后需进一步重点解决现有纳米载药系统的稳定性、缓释性及生物相容性等问题。
关键词纳米载药系统；缺血性脑卒中；治疗；脑靶向；血脑屏障；研究进展脑卒中是一种由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的疾病，主要分为缺血性脑卒中（又称为“脑梗死”）和出血性脑卒中，临床上以缺血性脑卒中为多见，其发病率约占脑卒中的80%以上[1]。
目前，缺血性脑卒中的临床最佳治疗方法是溶栓治疗，即在发病后4.5 h的最佳治疗时间窗内静脉注射抗血栓药物以溶解血栓，从而恢复脑部血流灌注[2]。
急性缺血性脑卒中合理用药思考丁苯酞讲课()
05
急性缺血性脑卒中合理用药的思考与建议
探索更加精准的个体化治疗方案
根据患者病情和身体状况，针对不同病因、病程、年龄、性别等因素，制定个体化的药物治史、体格检查、影像学检查等，以确定最适合的治疗方案。
加强多学科联合诊疗，包括神经科、药学、影像学、康复医学等，以提高治疗方案的科学性和针对性。
联合用药可以作用于不同的病理生理机制，起到协同治疗作用，提高治疗效果。
丁苯酞与其他药物的联合应用
丁苯酞治疗急性缺血性脑卒中的安全性和副作用较小，不良反应主要表现在胃肠道反应、过敏反应等方面，但发生率较低。
丁苯酞不适用于妊娠期妇女和严重肝肾功能不全的患者，同时需注意与其他药物的相互作用。
丁苯酞治疗的安全性和副作用
物理性质
丁苯酞的结构与性质
改善脑缺血区微循环
保护线粒体功能
抑制细胞凋亡
丁苯酞的作用机制
急性缺血性脑卒中治疗
丁苯酞可以用于急性缺血性脑卒中的治疗，改善患者神经功能缺损，提高患者的生活质量。
联合治疗
丁苯酞可以与其他药物联合使用，提高治疗效果，减少不良反应。
丁苯酞的临床应用
03
急性缺血性脑卒中的药物治疗现状
04
丁苯酞在急性缺血性脑卒中的治疗地位
丁苯酞在急性缺血性脑卒中的治疗效果显著，能够明显改善患者的神经功能缺损程度和日常生活能力。
丁苯酞能够抑制细胞凋亡、保护线粒体功能、抑制炎症反应、抗血小板聚集等，从而发挥治疗作用。
丁苯酞在急性缺血性脑卒中的治疗效果
丁苯酞可以与其他药物联合应用，如阿司匹林、氯吡格雷、胞磷胆碱等，增强治疗效果，减少药物的不良反应。
定义
根据发病时间可分为超急性期（＜6小时）、急性期（6-24小时）和恢复期（＞24小时）。
急性缺血性脑血管病药物治疗的现状与进展
急性缺血性脑血管病药物治疗的现状与进展摘要：急性缺血性脑血管病有较高的患病率，发病率、残疾率、病死率高，通常此类疾病患者预后较差，3/4的脑卒中患者留有不同程度的残疾，且疾病发生率逐年升高，虽然有较多的临床治疗方法，但患者生存质量普遍较低。
目前药物治疗方法较多，比如抗血小板药物、他汀类药物、溶栓治疗等方法，特异性溶栓药物有明显的时间依赖性及严格的适应症，溶栓率较低。
其次因疾病发生机制、影响因素较多，单一药物并不能逆转全程，故需要根据患者病情、病理变化，及时选用更为合理的综合治疗方法。
现本文就分析本病药物治疗进展，旨为药物治疗提供参考。
关键词：急性缺血性脑血管病；抗血小板药物；他汀类药物；溶栓药物急性缺血性脑血管病占全部脑血管病的85%，主要是因颅脑供血动脉阻塞，堵塞血管血流中断，造成供血区脑组织因发生缺氧、缺血而坏死。
同时血栓或栓塞一旦发生，诱发一系列的“瀑布级联反应”，即神经元去极化、自由基生成、兴奋性氨基酸释放等，导致神经细胞凋亡。
目前此病药物治疗方法较多，其共同目的是要挽救缺血部位的神经细胞、恢复通畅血流及纠正神经功能。
抗血小板药物、他汀类药物、溶栓治疗等药物是治疗本病的重要方法，但仍缺乏合理、有效的药物。
因此，本文就简单综述药物治疗进展，旨为临床治疗提供思路，报道如下。
1抗血小板药物1.1阿司匹林与氯吡格雷阿司匹林或氯吡格雷是缺血性脑血管病患者的首选抗血小板药物。
2019中国脑血管病临床管理指南推荐阿司匹林（50-325 mg/d）或氯吡格雷（75 mg/d）单药治疗均可以作为首选抗血小板药物（I类推荐，A级证据）[1]。
但是仍没有明确缺血性脑卒中急性期饱和量阿司匹林的必要性及安全性。
马福兴等[2]报道双联药物（阿司匹林、氯吡格雷）治疗效果96.36%高于单纯氯吡格雷70.91%（P<0.05），且药物双联能够改善血糖血脂，降低神经缺损程度。
陈勇等[3]证实氯吡格雷的效果93.48%高于阿司匹林的82.22%，出血率4.34%低于阿司匹林的24.44%，且能降低动脉狭窄程度，增加动脉内径，并优于阿司匹林（P<0.05）。
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缺血性脑卒中的病理生理及药物治疗现状冯亦璞(中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所,北京100050) 目前脑血管病已成为我国3大病死原因之一[1]。
对脑卒中病理生理的深入研究加深了对其预防和治疗的认识,并推动和加速对新型抗脑缺血药物的研制开发。
脑卒中大体可分成两大类:(1)缺血性脑卒中,约占(70～80)%;(2)出血性脑卒中,约占(20～30)%。
这两类病变在治疗上完全不同。
本文着重介绍缺血性脑卒中的病理生理和药物治疗。
1 脑缺血病理生理改变的因素[2]虽然近年来,由于钙超载,毒性氧自由基和兴奋毒等学说的出现,为解释脑缺血的病理生理奠定了基础,一些治疗脑缺血的药物如钙通道阻滞药、自由基清除剂和兴奋性氨基酸(EAA)拮抗剂也应运而生,但迄今尚无较理想的治疗药物。
因此,对脑缺血病理生理的深入研究仍是艰巨任务。
Siesjo[3]认为全脑缺血时钙通过谷氨酸受体门控性和电压依赖性通道进入胞内。
钙超载后触发了一系列影响再灌期神经元存活的反应,引起神经元存活后数小时乃至数日后继发性死亡。
始初的损伤可能引起细胞膜钙处理能力的持续变化,导致线粒体持续、缓慢的钙超载。
另一种可能是细胞内的信号转导通路持续紊乱而引起转录和翻译水平上的改变,及某些细胞(如产生应激蛋白的细胞,产生营养因子或对存活必需酶的细胞)的丢失。
而在这一变化过程中,并未见微血管或线粒体功能障碍。
与此相反,局部脑缺血虽然也会引起钙超载而触发一系列反应,但对脑细胞死亡的作用是次要的,而起主要作用的是在继发性损伤中产生的调质所引起的反应。
这些调质可能是花生四烯酸(AA)代谢物,NO,自由基或其它活性代谢物。
在缺血期或缺血1～3h后的再灌期,这些调质可诱导内皮细胞和多形核白细胞(PMNLs)上粘连分子的表达或氧化关键蛋白质,还可触发炎性细胞收稿日期: 1998211210联系人 Tel:(010)63165173,Fax:(010)63017757,E2mail:fengyp@ 因子如白介素(IL)21,26,28,γ2干扰素,或肿瘤坏死因子(TNF)的合成和释放,引起缺血阴影区微血管阻塞。
此外可产生由于持续缺血所引起的线粒体功能衰竭。
因此局部脑缺血时微循环和线粒体功能衰竭是引起缺血继发性损伤的主要原因。
近年来,在对继发性脑损伤中细胞因子和炎症反应所起的作用也已受到重视,以下就脑缺血后病理生理改变的多种因素,特别是对近年来一些新的看法作重点介绍。
细胞凋亡[4] 是指细胞按自身程序主动死亡的过程,而细胞坏死则是被动死亡过程。
细胞凋亡在形态学和生化特徵上表现为细胞皱缩,细胞核染色质浓缩,DNA片断化,而细胞的膜结构和细胞器仍完整。
研究发现,脑缺血后迟发性神经元损伤过程出现细胞凋亡,有人认为迟发性神经元损伤主要是由细胞凋亡所致,但对此仍有不同看法。
在缺血缺氧时有几种因素调节细胞的生、死命运。
一般认为,在抑制细胞凋亡过程有信号转导,如神经营养因子和应激蛋白等,它们分别激活抑制凋亡的基因如bcl2/bclX L等的表达,使细胞凋亡受到抑制,从而改善脑损伤;而在促进细胞凋亡过程中出现bax/bad 和p53等基因的表达,激活某些蛋白水解酶,使修复DNA的酶如PARP(poly(ADP2ribose)polymerase)和DNA2P K cs(DNA2dependent protein kinase)等降解,最后导至细胞凋亡。
由此可见,探讨凋亡与相关基因或相关因素(线粒体功能受损如A TP合成受阻、膜电位失衡、氧化损伤以及蛋白水解酶的激活等)之间的关系是很重要的,这为寻找治疗脑损伤药物提供线索。
自由基 脑缺血再灌期,当细胞内Ca2+浓度升高时,胞内依赖于Ca2+的蛋白水解酶被激活,黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶(XO)。
与此同时, A TP降解代谢物如次黄嘌呤(HP Y)和黄嘌呤(Xan)增加。
在XO作用下,产生大量毒性氧自由基。
此外,花生四烯酸(AA)经环氧酶代谢途径产生O・2,在铁蛋白存在下,O・2转变为・OH,攻击膜结构和DNA,使细胞组织结构和功能均遭到破坏。
此外,NO途径所产生的氧自由基也起重要作用[5]。
在生理情况下,NO与O・2的反应速度比超氧物歧化酶(SOD)清除O・2的速度快3倍,但由于体内NO浓度(10～100nmol・L-1)比体内SOD的浓度大约低100倍,此时产生的NO很难与SOD竞争O・2,而主要作为信使传导分子行使其功能。
在病理情况下如脑缺血/再灌时,细胞内NO的浓度显著升高,以至于达到能与SOD竞争超氧化物的水平,因为NO含有一个未配对电子,有O・2存在时,迅速与其反应生成硝基过氧化物(ONOO—),后者质子化后进一步生成过氧亚硝酸(ONOOH),并在酸性环境中进一步分解为・OH和NO2。
过去认为,・OH是NO引起脑损伤的最重要的氧自由基,现在则认为硝基过氧化物的直接氧化作用的毒性远大于・OH的毒性,因为硝基过氧化物不仅是一种很强的氧化剂,更重要的是它对反应有很高的选择性,如过氧化亚硝基能够直接氧化脂质、DNA以及蛋白质的巯基、锌/硫中心及铁/硫中心等,上述反应的速率大约是过氧化亚硝酸分解产生・OH速率的1000倍。
由此可见,硝基过氧化物可能是NO途径中产生的一种非常重要的氧自由基,以致严重损伤神经元。
有关从抗氧自由基的途径去研究抗脑缺血药物也受到重视。
据报道,维生素E和21位氨基类固醇化合物U74006F (商品名tirilazad)具有强的抗实验性脑缺血作用。
对U74006F进行了多中心、随机、双盲和安慰剂对照临床试验,于脑卒中后413h给药(6mg・kg・d-1×3),未见神经功能改善[6]。
一氧化氮[7～10] 它是一个能扩散的有高度化学活性的气体分子,半衰期短,可在细胞间自由地传递信使。
而与经典的神经介质不同,它能在神经元之间或神经元与胶质细胞之间进行顺向和逆向的信息传递。
它在心脑血管,神经系统和免疫系统有很广泛的功能。
已经证明内皮细胞、神经元和神经纤维末稍(非肾上腺和非胆碱神经纤维,NANC)以及神经胶质细胞内均有NO合酶(NOS)。
现已克隆出3种重要的NOS(nNOS,eNOS和iNOS),在脑和内皮细胞中的NOS很相似,差别在于脑内的nNOS存在于细胞浆内,内皮的eNOS则与细胞膜相结合。
从功能上NOS可分为原生型NOS(constitutive NOS,cNOS)和诱导型NOS(inducible NOS,iNOS)两类,前者包括nNOS和eNOS。
NO在脑循环和脑损伤过程中起重要作用。
(1)对脑循环作用:NO是很强的血管扩张剂,抑制血小板聚集和白细胞粘连。
在生理状态下,由内皮、神经元和胶质细胞生成的NO作用于平滑肌细胞内的乌苷酸环化酶,生成c GMP,引起脑血管扩张,脑血流(CBF)增加。
生成的NO还可通过负反馈限制NO的生成。
持续的NO生成,使脑血管保持正常张力。
在病理条件下,如在脑缺血时,脑缺血后2～3min,NO迅速增加,6min达高峰,60min降至正常水平,若继续缺血,NO逐惭下降,当再灌时NO 又增加。
因此在缺血超早期,内皮产生NO超过神经元产生的有毒性的NO,能增加侧枝循环,阻止血小板和白细胞对微血管的阻塞,改善脑循环,这是其有利的一面。
(2)对脑损伤作用:NO有利和弊双重作用,其有利一面,除对改善CBF外,还能阻滞NMDA受体,这是由于NO氧化产生亚硝基离子,对NMDA受体亚硝基化,从而减轻兴奋毒对神经细胞的损伤。
其有害的一面是在脑缺血数小时后,NO 对血管不再有保作护用,而变为有害的了。
在脑缺血超过6h,iNOS在脑缺血后的炎症细胞部位表达,产生大量NO,引起迟发性损伤,过量NO对细胞有不利的影响,如NO与O・2作用能生成过氧化硝基产物(peroxynitrite),发挥细胞毒作用。
NO还可引起能量耗竭,产生DNA损伤,抑制DNA合成,而且触发细胞凋亡。
因此NO在脑缺血中的利和弊取决于脑缺血后的不同时间段和NO是由那种细胞所产生的。
过去对NOS抑制剂和NO生成剂对脑缺血的作用有矛盾报道。
最近发现,NOS抑制剂如精氨酸类似物L2NMMA(L2甲基精氨酸),L2NNA(N G2硝基2L2精氨酸)和L2NAM E(N G2硝基2L2精氨酸甲酯)等在低剂量或者治疗给药,使不抑制早期NO,则对脑缺血有保护作用,如用预防给药或大剂量治疗给药,由于抑制了早期NO则无保护作用,表现为脑梗塞体积增加。
说明缺血早期NO增加是有利的因素,如被抑制,则对脑缺血不利。
NOS的底物L2精氨酸能增加rCBF,降低梗塞体积。
NO供体如硝普钠等也能降低脑梗塞体积。
对NO供体和NOS抑制剂都能产生相同的脑保护作用则很难解释。
最近有人用缺乏nNOS表达(用基因敲除技术)的突变小鼠或用选择性nNOS抑制剂72N I进行实验,均能降低大脑中动脉阻断(MCAO)动物的梗塞体积。
说明nNOS产生的NO在脑损伤中是不利的因素。
相反,用缺乏eNOS表达的突变小鼠则能增加梗塞体积,说明内皮细胞产生的NO具保护作用。
由此可见,有关影响NO药物的治疗前景,取决于是否能找到一个对NO产生过程有选择性作用的药物。
如能选择性增加缺血早期NO生成或选择性抑制晚期NO生成的药物,或选择性抑制nNOS和iNOS作用的药物。
细胞因子和炎症反应[11,12] 脑缺血后白细胞参与微血管功能紊乱是继发性脑损伤的重要原因。
在缺血脑区的微血管中血小板释放炎性介质PAF,它激活了多形核白细胞(PMNLs),PMNLs与内皮细胞粘连,促使内皮细胞皱缩,破裂,凝集坏死,使血脑屏障(BBB)破坏。
粘附在内皮细胞上的PMNLs 在趋化因子吸引下,通过内皮细胞层进入损伤脑区。
产生急性炎性反应。
由于BBB破坏,损伤脑区出现渗出液,发生水肿,坏死或有疤痕组织形成。
在损伤脑区神经元释放细胞因子如TNF,IL21和IL26等,激活了巨噬细胞,它吞噬坏死神经元碎片,使轴突变性,出现类似外周组织的痊愈过程,如星形胶质细胞增生等现象。
在脑缺血后一些具有免疫活性的细胞如内皮细胞,PMNLs和巨噬细胞,小神经胶质细胞和星形胶质细胞均能产生细胞因子和粘连分子。
而这些细胞因子反过来又能激活上述细胞,这种正反馈作用,增加了内皮损伤,加强炎性反应。
由于缺血脑区白细胞浸润结果,免疫细胞如内皮细胞和巨噬细胞释放化学趋化因子(chemokine),其作用是特异性地吸引单核细胞进入缺血脑区。
总之,激活的吞噬细胞如小神经胶质细胞,游走的中性白细胞,血源性转换形成的巨噬细胞,免疫活性的淋巴细胞都可杀死脑细胞。
从不同脑缺血动物模型和人脑卒中的缺血脑区均发现有免疫细胞如中性白血球和巨噬细胞的浸润。
受刺激的脑细胞通过一种复杂的细胞因子网络(cytokine network)进行细胞间的信息传递,以调节每个细胞的功能状态。