基因组拷贝数变异及其突变机理与人类疾病
基因拷贝数变异与遗传疾病
基因拷贝数变异与遗传疾病基因拷贝数变异是指人类基因组中某个基因的拷贝数量出现差异，即有些人拥有的基因拷贝数可能比其他人多或少，这种变异可以导致基因功能的改变，从而影响人体的生理、代谢过程，甚至会导致遗传疾病的发生。
基因拷贝数变异的发现基因拷贝数变异的发现得益于基因芯片技术的发展。
基因芯片是一种高通量的分子生物学工具，可以对数万个基因进行同时检测，同时具有高灵敏度和高精度的优点。
利用基因芯片技术，科学家们可以在人类基因组中鉴定出大量基因拷贝数变异，并对其进行深入的研究。
基因拷贝数变异与遗传疾病基因拷贝数变异在人类疾病中的作用被越来越多地关注。
根据研究，基因拷贝数变异可导致某些常见遗传疾病的发生，例如唐氏综合症、自闭症、精神分裂症等。
这些疾病的发生与具体基因的拷贝数增加或减少有关，因此可以通过检测某些基因的拷贝数变异来判断患者是否存在遗传疾病的风险。
除了对某些特定的遗传疾病的作用，基因拷贝数变异还可能是一些复杂性疾病的发病因素。
复杂性疾病是指由基因和环境共同作用引起的一类疾病。
目前已知的复杂性疾病包括糖尿病、高血压、肥胖症等。
研究发现，基因拷贝数变异可能与一些复杂性疾病的发生密切相关，例如肥胖症患者中常见的一种基因拷贝数变异，已经被证明和肥胖症的发生有关。
未来的研究方向未来的研究方向可能是探索基因拷贝数变异和健康之间更为微妙的关系。
目前，虽然已经可以通过检测某些基因的拷贝数变异来判断患者是否存在遗传疾病的风险，但是对于一些复杂性疾病的发病机理，研究仍处于初级阶段。
因此，未来需要进行更多的科学研究，以期探索基因拷贝数变异与健康之间的更为微妙的关系，为人类解决疾病问题提供更为可靠的依据。
结语基因拷贝数变异是基因变异的一种，这种变异可能导致基因功能的改变，从而导致遗传疾病的发生。
虽然目前已经可以通过检测某些基因的拷贝数变异来判断患者是否存在遗传疾病的风险，但是对于一些复杂性疾病的发病机理，研究仍处于初级阶段。
随机基因突变和拷贝数变化对人类复杂疾病的贡献
随机基因突变和拷贝数变化对人类复杂疾病的贡献人类复杂疾病涉及许多基因的相互作用，其中一些遗传变异可能在疾病风险中发挥重要作用。
其中包括随机基因突变和拷贝数变化，这些变化已成为人类复杂疾病研究的热点和难点。
随机基因突变指的是不依赖于遗传物质的环境因素导致的基因序列的变异。
这些突变可能是单核苷酸变异，即使一个碱基序列发生错配。
此外，它还可能是缺失或插入一些核苷酸，或者复杂的结构变异，如基因倒位、基因重复和转座元件插入等。
随机基因突变是普遍存在的，与人类复杂疾病的产生密切相关。
拷贝数变化指的是某个基因或某些基因重复拷贝的数量变异。
这些重复拷贝可能是高度可变的，同时受许多环境和遗传因素的影响。
拷贝数变异的重要性在于它们被证明与人类疾病的发生密切相关，尤其是精神障碍和神经发育异常。
随机基因突变和拷贝数变化不仅在遗传水平上影响人类组织和器官系统的正常功能，而且还影响了人类的认知和行为。
例如，近年来有研究表明，随着癌症的发展，肿瘤基因变异随机发生的速度变化非常迅速。
这使得维持正常的遗传稳态和避免维持恶性细胞群体变异的挑战变得非常困难。
在人类精神障碍研究中，拷贝数变异也被证明与某些疾病类型相关。
例如，17q21.31的微小删除和重复被发现与孤独症、智力障碍和精神分裂症的发生有关。
虽然基因变异的作用还有待进一步研究，但它们被普遍认为是与人类疾病的发生紧密相关的。
此外，某些随机基因突变和拷贝数变化也可能是治疗人类复杂疾病的目标。
例如，近年来，研究人员已经开始探索一种称为CRISPR的新型基因编辑技术，它可用于改变基因序列的特定部分，以治疗某些疾病。
这种新型技术被广泛研究，几乎可用于治疗各种人类疾病。
总之，随机基因突变和拷贝数变化对人类复杂疾病的贡献是非常重要的。
虽然它们在疾病研究中的作用还需要进一步探索和理解，但这些变异的获得很可能是影响人类疾病风险的关键因素。
遗传学中的人类基因组变异
遗传学中的人类基因组变异人类基因组是由数十亿个碱基对组成的，每个碱基对决定了一个基因，而每个基因又决定了一个特定的生物学特征。
然而，在人类基因组中，存在着大量的变异。
这些变异包括了单核苷酸多态性（SNP，单一核苷酸多态性）、插入缺失（InDel）、复制数变异（CNV，拷贝数变异）等几种类型的变异，这些变异对人类的进化、疾病和基因治疗等各方面都有着重要的影响。
单核苷酸多态性（SNP）单核苷酸多态性是指在基因组上，两个不同的个体之间存在着单一核苷酸差异。
这种差异可能会改变基因的表达、蛋白质结构和功能，影响基因的功能和表现。
因此，SNP是解释基因将表现为特定生物学特征的重要因素之一。
同时，SNP也是人类基因疾病研究的重要基础。
插入缺失（InDel）插入缺失是指在人类基因组中，一个个体与参考基因组（如人类基因组计划中的参考基因组hg19）之间存在着一个或多个核苷酸的不同之处。
与SNP不同的是，插入缺失通常包含多个核苷酸差异，因此它们对基因的表达和功能的影响也更为广泛。
同时，插入缺失可以帮助解释在人类中存在着的某些特定表型，如视觉缺陷、神经系统疾病等。
复制数变异（CNV）复制数变异是指人类基因组中某个区域的拷贝数与参考基因组之间存在差异。
这种差异可能影响基因的表达和功能，同时也与人类疾病的发生有关。
目前已确认存在的复制数变异有数百种，其中有些与自闭症、糖尿病、身高和体重等表型有关。
基因变异与人类进化基因变异是人类进化的重要因素之一。
基因通过随机变异和选择来适应环境变化。
定向选择与性选择是影响人类基因变异的两个主要因素。
定向选择是指环境因素对个体存活和生殖的影响，如致死病毒和其他病原体的流行。
在这些情况下，基因变异会增加生存的机会。
性选择是指伴侣之间的选择。
性选择通常与身体健康和合适性有关，并直接影响基因在人类种群中的分布。
随着人类基因组测序技术的不断进步，越来越多关于基因变异的信息被揭示出来。
这些信息有助于我们更好地了解人类进化历史、人类疾病的发生机制，并为现代医学研究提供基础。
基因组拷贝数变异及其突变机理与人类疾病
综 述
基 因组拷 贝数 变异 及其 突变机 理 与人 类疾病
杜仁骞 ， 力 １， 金 ， ，张锋 ２ ３ ，
１ ．复 旦大 学生命 科学 学 院现代人 类 学教育 部重 点实 验室 ，上海 ２ ０ ３ ０４ ３
２ ．复 旦大 学生命 科学 学 院遗传 工程 国家重 点实 验室 ，上海 ２ ０ ３ ； ０４ ３
Ａｂ ｔ ａ ｔ Ｃ ｐ ｕ ｅ ａｉｔ ｎ（ＮＶ）ｓ ｈ ｉ ｐ ｆ ｔ ｃ ｒ ａｉｉｎ（ｖ ｃｕｅ ｙｇｎ ｍｉ ｒａｒｎ ｅ ｎ， ｓｒ ｃ ： ｏ ｙｎ ｍｂ ｒ ｒ ｉ Ｃ ｖ ａｏ ｉｔｅｍａｎｔ ｅｏ ｒ ｔ ｅｖｒ ｔ ｓ ） ａ ｓｄｂ ｅｏ ｃ ｅｒ ｇ ｍｅｔ ｙ ｓｕ ｕ ａｏ ａ
ｒｃ ｇ ｉ ｄａ ｎ ｆ ｈ ｉ ｇ ｎ ｔ ａ ｔｒ ｕ ｄ ｒ ｉｇ ｈ ｍａ ｉ ａｅ ． ｈ ｔ ｉｎｒｔ ｐ ｒｌ Ｕ ） ｆ ＮＶ ｉ ｍｕ ｈ ｅ ｏ ｎｚ ｓｏ ｅｏ ｅ ｅ ｔ ｍａ ｅ ｅ ｃｆｃ ｓ ｎ ｅｌ ｎ ｕ ｎｄ ｓ ｓ ｓ Ｔ ｅｍｕａ ｏ ｅ（ｅ Ｃ Ｓ ｏ ｎ ｉ ｏ ｙ ｅ ｔ ａ Ｏ Ｃ ｃ Ｓ
２ Ｓａｅ ｙ ａ ｏａｏ Ｇ ｎ ｔ ｇｎ ｅｉｇ Ｓ ｈ ｏ Ｌ ｅＳ ｉ ｃｓＦｕａ ｎｖｒｉ ， ｈ ｎ ｈ ｉ ０ ４ ３ Ｃ ｉａ ．ｔｔ Ｌ ｂ ｒ ｔｒ ｏ ｅ ｅｉＥｎ ｉｅｒ ，ｃ ｏ ｌ ｉ ｃｅ ｅ， ｄ ｎＵ ｉ ｓｙ Ｓ ａｇ ａ ０ ３ ， ｈｎ ； Ｋｅ ｙｆ ｃ ｎ ｆ ｏ ｆ ｎ ｅ ｔ ２ ３ Ｉｓｉ ｔｓｆＢｏ ｄｃ ｌ ｃ ｎ ｅ， ｄ ｎＵ ｉｅｓｔ， ｈ ｎ ｈ ｉ ０ ０ ２ Ｃ ｉａ ．ｎｔｕｅ ｉｍｅ ｉ ｉ ｃｓＦｕａ ｎｖｒｉ Ｓ ａ ｇ ａ ０ ３ ， ｈｎ ｔ ｏ ａＳｅ ｙ ２
生物信息学研究进展之人类基因组拷贝数变异与复杂疾病
2008年8月的一项研究发现，克罗恩病和IRGM基因 （与对抗侵入性细菌有关）上游区域20,000碱基对的缺 失之间存在相关。
2008年9月的一项研究证实了早先的发现，表明在 22号染色体的一个区域有长度为3百万碱基对缺失的人三 成患有精神疾病，像自闭症和精神分裂症。
2009 年 1 月 另 有 研 究 发 现 ， 体 重 指 数 和 一 个 称 为 NEGR1的基因中45,000个碱基对缺失具有很高的相关性， 这个基因影响调节饥饿感和代谢的下丘脑的神经生长。
What makes humans unique?
美国科学家对比研究了人类和其它灵 长类动物的基因组，发现这可能是因为 人类某些基因的拷贝数与其它动物有很 大不同。
这一发现将有助于人们对疾病、寿命 等展开更深入的研究。相关论文发表于 2007年7月31日的Genome Research上。
以前的报道认为，CNVs之所以普遍存在是因为它对人 类的健康和进化有益。
生物信息学研究进展
拷贝数变异(CNVs)
(1860-1902年)
安妮-琼斯是美国一位长 有大胡子的女子，她是巴尔 努穆杂技团的亮点人物。
成年之后，她成为美国 最著名的“胡须女子”，并 作为杂技团“畸形人”的代 言人。她曾在俄罗斯进行巡 回表演，并以耶稣形象作为 绘画模特。
后期琼斯成为一位音乐家， 1902年，琼斯死于肺结核。
典型地，假如一个基因组含有某个基因的三份拷贝， 而不是正常的两份（分别来自父母），那么细胞就会用三 份拷贝都来生产、达并非总是如此，细胞不管怎样 还是维持正确的量；CNVs对调控另外的基因表达的DNA 区域有影响，使问题更加复杂。
尽管如此，科学家们已经将CNVs和一些复杂的疾病联 系起来。
基因组拷贝数变异与人类疾病的关系
基因组拷贝数变异与人类疾病的关系近年来，随着科技的不断发展和基因组研究的深入，一个新的概念——基因组拷贝数变异（Copy Number Variations，简称CNV）逐渐被科研工作者所重视。
基因组拷贝数变异指的是DNA分子中基因的复制数目发生变化。
这种变异会引起基因水平的变化，进而导致个体表型差异的产生。
就如同基因突变一样，基因组拷贝数变异在人类的起源和进化过程中具有重要意义。
同时，这种变异形式在人类疾病的发生和发展过程中也扮演了重要的角色。
在人类基因拷贝数变异的研究中，基因组大片段拷贝数变异是其中一个研究的重点。
人类基因组大片段拷贝数变异是指时长数千到数万个碱基对的连续DNA序列在基因组中的拷贝数出现变异。
这种变异与单基因疾病、复杂疾病和某些疾病易感性具有关联。
例如一些孟加拉国家庭患有先天性弯曲症，就被证实是由于基因组拷贝数变异的存在所造成的。
此外，基因组拷贝数变异与智力、性格、行为、心理疾病等有关。
例如，精神分裂症的发生就与体细胞CNV有关。
由于基因组拷贝数变异在个体表型表达的影响可能会加重或减轻疾病的临床表现，因此其在临床诊断和治疗中也具有重要的意义。
基因组拷贝数变异的诊断对疾病的研究有着重要的意义。
以高通量基因芯片为例，它能够在一个芯片上分析至多60000种基因组拷贝数变异，帮助医生诊断疾病。
临床领域发现，许多的某些病人伴随有所谓的“未知原因”的疾病，基因组拷贝数变异的研究有助于寻找新的遗传基础。
如此，对基因组的拷贝数变异的研究和理解，对于人类疾病的检测、预防和治疗具有重要意义，也有助于揭示人间遗传和生命的奥秘。
总的来说，基因组拷贝数变异对人类的影响极大。
基因组拷贝数变异的研究，已然成为基因组学和遗传学中的一个崭新和热门领域，在人类起源、进化以及疾病研究中具有重要地位。
作为科学家和医学人员，我们需要深入理解这种变异形式，进而在临床诊断和治疗等方面加以应用和引用。
仅此，才能为人类的生命健康和健康的未来发展作出更具体的贡献。
拷贝数变异(CNV)的概念和影响
拷贝数变异（CNV）的概念和影响拷贝数变异（CNV）是指基因组中在一些个体中重复或缺失的DNA片段，它们通常大于1 kb，可以涉及一个或多个基因。
CNV是一种常见的基因组变异，它们在人类基因组中占据约12%的区域，影响约4400个基因。
CNV可以通过不同的机制产生，如不对称的同源重组、非同源末端连接、转座等。
CNV可以影响基因的表达水平、功能和相互作用，从而导致不同的表型和性状。
CNV与许多人类疾病有关，如癌症、神经退行性疾病、自闭症等。
CNV的检测方法和挑战CNV的检测方法主要有两类：基于芯片的方法和基于测序的方法。
基于芯片的方法是利用微阵列芯片或SNP芯片对基因组进行杂交分析，根据信号强度的变化推断CNV的存在与否。
基于测序的方法是利用高通量测序技术对基因组进行测序分析，根据覆盖度或连接信息推断CNV 的位置和大小。
CNV的检测方法面临着一些挑战，如：•基于芯片的方法只能检测到比较大的CNV（>10 kb），而且受到芯片设计和分辨率的限制。
•基于测序的方法需要大量的计算资源和复杂的算法，而且受到测序深度和质量的影响。
•不同方法之间存在一定的差异和不一致，需要进行标准化和整合。
•CNV与性状之间的关联分析需要考虑多种因素，如遗传背景、环境因素、表观遗传修饰等。
CNV在英国生物数据库中的新发现在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所、布莱根妇女医院和哈佛医学院的研究人员开发出一种计算方法，在英国生物数据库（UK Biobank）中检测到1500万个CNV，比以前对相同数据的分析结果多出六倍。
英国生物数据库是一个包含了50万名志愿者的健康和遗传信息的大型数据库，它为研究人员提供了一个研究人类性状和疾病风险的宝贵资源。
研究人员使用了一种名为cnv-scan（copy-number variant scan）的计算方法，它可以利用英国生物数据库中已有的SNP芯片数据来检测CNV。
cnv-scan方法具有以下几个特点：•它可以检测到比较小的CNV（<10 kb），并且可以区分单拷贝变异（SCN）和多拷贝变异（MCN）。
基因拷贝数变异的病理机制及其与疾病的关系
基因拷贝数变异的病理机制及其与疾病的关系近年来，基因拷贝数变异（CNV）成为了各大科学研究领域热门话题之一。
它既是人体基因组的重要组成部分，也与多种疾病密切相关。
人类基因组中拥有大量CNV，其引发的基因失衡可导致许多疾病的发生。
本文将着重探讨CNV的病理机制及其与疾病的关系。
一、基因拷贝数变异是什么？基因拷贝数变异是指基因组中含有重复拷贝（repetitive copy）的情况。
通俗地说，就是一个基因在同一基因组中有多于一个的拷贝。
CNV通常由DNA的非同源有交换机制引起，包括等位基因间的交换、基因片段的重组、转座子和复制错误等。
CNV范围很广，有可能覆盖多个基因，引起基因型和表型的变异。
CNV的频率比SNP（单核苷酸多态性）高得多，也更加多样化。
教科书上记载的几个重复次数的范围可能并不是针对某个CNV来确定的，CNV的大小和碱基数量非常多，不同区域的大小和不同个体的变异性都有很大差别。
据研究，人类基因组中可能包含上万个CNV，其中一些CNV更加常见；而另一些CNV则很罕见。
二、基因拷贝数变异的病理机制CNV引起疾病的病理学机制是多种多样的。
CNV可能导致基因副本数增加或减少，从而导致不同类型和程度的基因失衡。
1、基因拷贝数增加导致的疾病基因拷贝数的增加是CNV最常见的病理机制之一，它涉及到基因表达和基因功能的增强，导致多种疾病的发生。
（1）神经系统疾病CNV的拷贝数增加可能导致神经系统疾病。
例如，三体综合征（Trisomy 21， Down综合征）是常见的由21号染色体上的CNV 引起的神经系统疾病，该疾病会导致智力低下、异常颅面部特征和其他系统发育异常。
此外，CNV的拷贝数增加也与自闭症、注意力缺陷多动障碍（ADHD）和精神分裂症等神经和心理障碍有关。
（2）肿瘤CNV的拷贝数增加在很多恶性肿瘤中都是常见的遗传学改变。
例如，HER2基因在许多黑色素瘤和乳腺癌中出现CNV增加而过度表达，导致肿瘤细胞增殖和侵袭。
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HEREDITAS (Beijing) 2011年8月, 33(8): 857―869 ISSN 0253-9772 综 述收稿日期: 2011−04−07; 修回日期: 2011−06−03基金项目:国家自然科学基金项目(编号: 30890034, 31000552), 教育部新世纪优秀人才支持计划项目(编号: NCET-09-0322)和上海市浦江人才计划项目(编号: 10PJ1400300)资助作者简介:杜仁骞, 在读博士研究生, 研究方向: 基因组拷贝数变异。
E-mail: renqian.du@通讯作者:张锋, 博士, 副教授, 博士生导师, 研究方向: 人类遗传学和医学遗传学。
E-mail: feng.fudan@DOI: 10.3724/SP.J.1005.2011.00857基因组拷贝数变异及其突变机理与人类疾病杜仁骞1,2, 金力1,2,3, 张锋1,21. 复旦大学生命科学学院现代人类学教育部重点实验室, 上海200433;2. 复旦大学生命科学学院遗传工程国家重点实验室, 上海200433;3. 复旦大学生物医学研究院, 上海200032摘要: 拷贝数变异(Copy number variation, CNV)是由基因组发生重排而导致的, 一般指长度为1 kb 以上的基因组大片段的拷贝数增加或者减少, 主要表现为亚显微水平的缺失和重复。
CNV 是基因组结构变异(Structural variation, SV)的重要组成部分。
CNV 位点的突变率远高于SNP(Single nucleotide polymorphism), 是人类疾病的重要致病因素之一。
目前, 用来进行全基因组范围的CNV 研究的方法有: 基于芯片的比较基因组杂交技术(array-based comparative genomic hybridization, aCGH)、SNP 分型芯片技术和新一代测序技术。
CNV 的形成机制有多种, 并可分为DNA 重组和DNA 错误复制两大类。
CNV 可以导致呈孟德尔遗传的单基因病与罕见疾病, 同时与复杂疾病也相关。
其致病的可能机制有基因剂量效应、基因断裂、基因融合和位置效应等。
对CNV 的深入研究, 可以使我们对人类基因组的构成、个体间的遗传差异、以及遗传致病因素有新的认识。
关键词: 拷贝数变异; 突变机理; 疾病; 人类基因组Copy number variations in the human genome: their mutational mechanisms and roles in diseasesDU Ren-Qian 1,2, JIN Li 1,2,3, ZHANG Feng 1,21. MOE Key Laboratory of Contemporary Anthropology , School of Life Sciences , Fudan University , Shanghai 200433, China ;2. State Key Laboratory of Genetic Engineering , School of Life Sciences , Fudan University , Shanghai 200433, China ;3. Institutes of Biomedical Sciences , Fudan University , Shanghai 200032, ChinaAbstract: Copy number variation (CNV) is the main type of structure variation (SV) caused by genomic rearrangement, which mainly includes deletion and duplication of sub-microscopic but large (>1 kb) genomic segments. CNV has been recognized as one of the main genetic factors underlying human diseases. The mutation rate (per locus) of CNV is much higher than that of single nucleotide polymorphism (SNP). The genome-wide assays for CNV study include array-based comparative genomic hybridization (aCGH), SNP genotyping microarrays, and next-generation sequencing techniques. Various molecular mechanisms are involved in CNV formation, which can be divided into two main categories, DNA re-combination-based and DNA replication-based mechanisms. CNVs can be associated with Mendelian diseases, sporadic diseases, and susceptibility to complex diseases. CNVs can convey clinical phenotypes by gene dosage, gene disruption, gene fusion, and position effects. Further studies on CNVs will shed new light on human genome structure, genetic varia-tions between individuals, and missing heritability of human diseases.Keywords: copy number variation; mutational mechanism; diseases; human genome858 HEREDITAS (Beijing) 2011 第33卷人类基因组上广泛存在着多种遗传变异形式与DNA 多态性。
单个核苷酸的变异早已被熟知, 其中那些频率大于1%的被称为单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism, SNP)。
国际单倍体图谱计划(International HapMap Project)已经在人类群体中发现了数百万计的SNP(表1)[1]。
随着新的千人基因组计划(1000 Genomes Project)[2]对更多个体进行全基因组的序列测定, 还将有更多的SNP 被发现。
尽管一部分的SNP 被发现与人类疾病相关, 但只能解释疾病遗传因素中的一小部分, 仍有较多的未知遗传因素(Missing heritability)[3]没有被揭示。
除了DNA 的点突变, 基因组上还可以发生涉及大片段DNA 序列的变异, 包括亚显微结构(Sub-microscopic)的微重复(Microduplication)和微缺失(Microdeletion)[4]。
此类基因组片段的拷贝数变异(Copy number varia-tion, CNV)和SNP 类似, 除了一部分会致病以外, 也可以作为一种遗传多态性存在于人类及其他物种的基因组上[4~6]。
“拷贝数变异”, 顾名思义就是会产生拷贝数的量变; 除此以外, 基因组上也会发生涉及大片段DNA 、但不会改变DNA 片段拷贝数的变异, 例如倒位(Inversion)和平衡易位(Balanced trans-location)等。
此类不改变DNA 片段拷贝数的变异和CNV 一起被统称为基因组结构变异(Structural variation, SV)[7]。
表1 CNV 与SNP 的对比CNV SNP数量 a(NOV 02, 2010) b (Build 132) 大小 1 kb~3 Mb 绝大部分为1 bp 类型缺失、重复、 复杂变异 转换、颠换、 短缺失、短插入 作用方式 基因剂量、 基因失活等错义突变、无义突变、移码突变、 剪接位点突变基因组上的覆盖率 5%~10% <1%注:a参考了Database of Genomic Variants (http://projects.tcag.ca/variation/); b 参考了dbSNP (/SNP/)。
2004年是CNV 研究中具有里程碑意义的一年。
借助于能够覆盖整个人类基因组的新的研究技术, 有两个研究小组几乎同时发现了大片段的CNV 不仅可以导致出生缺陷等重大疾病, 还可以作为一种遗传多态性在人类基因组中广泛分布[8,9]。
随着基因组分析技术的继续进步, 已经有超过66 000个SV 被报道(表1), 其中主要是CNV 。
人类基因组上大量的CNV 是如何产生的？其中一类已知的机制是DNA 重组, 包括非等位同源重组(Nonallelic homologous recombination, NAHR)和非同源末端连接(Nonhomologous end-joining, NHEJ)等[10]。
最近, 一种新的基于DNA 错误复制的机制被发现, 即“复制叉停滞与模板交换”(Fork stalling and template switching, FoSTeS)模型。
此种机制可以解释那些不符合NAHR 、NHEJ 等突变机制的具有复杂结构的CNV [11,12]。
除了和人类罕见疾病以及单基因疾病相关, CNV 也与复杂疾病也相关, 比如对艾滋病病毒(HIV)、孤独症和精神分裂症的易感性[4~6]。
对CNV 这类遗传变异的研究, 或将可以促进对相关人类疾病的发病机制的认识, 指导疾病的分子诊断和新的治疗手段的开发。
1 CNV 和SV 的发现2004年, Sebat 等[9]使用ROMA(Representational oligonucleotide microarray analysis)技术, 应用85 000个平均间隔为35 kb 的探针分析了20个正常个体的基因组DNA 片段的拷贝数情况, 结果在76个位点上发现了221个大于100 kb 的CNV 。
同时, Iafrate 等[8]通过使用分辨率为1 Mb 的基于细菌人工染色体(Bacterial artificial chromosome, BAC)探针的比较基因组杂交芯片(array-based comparative ge-nomic hybridization, aCGH), 分析了55例个体的大片段CNV 情况, 鉴定了255个重复和缺失。