中药眼用制剂研究中建议关注的几个问题

发布日期20061129栏目中药药物评价>>中药质量控制标题中药眼用制剂研究中建议关注的几个问题作者马秀朱家谷刘炳林宁可永部门正文内容审评一部马秀朱家谷刘炳林宁可永安全、有效、质量可控是药品的基本要素。

中药眼用制剂因用药部位特殊，其安全、有效和质量可控性较其他剂型（注射剂除外）显得更加重要。

本文对中药眼用制剂的名称演变和含义、对质量控制的一般要求进行了探讨，重点关注了原辅料的质量、附加剂（主要是抑菌剂）的合理选择、渗透压和无菌检查、刺激性试验等方面的问题，以期对中药眼用制剂研究与评价予以关注。

不妥之处，请批评指正。

一、“眼用制剂”的名称演变及含义眼用制剂在历版《中国药典》、《中国医院制剂规范》及《药剂学》教材中一般表述为“滴眼剂”。

随着眼用制剂的快速发展，滴眼剂已不能涵盖眼部用药的实际剂型和使用状况。

《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2005年版首次将“滴眼剂”改为“眼用制剂”，并且中国药典2005年版一部和二部均以“眼用制剂”命名。

中国药典2005年版一部将“眼用制剂”定义为由药材提取物、药材制成的直接用于眼部发挥治疗作用的制剂。

并将眼用制剂分为：眼用液体制剂（滴眼剂）、眼用半固体制剂（眼膏剂）等。

也有以固态药物形式包装，另备溶剂，临用前配成溶液或混悬液的制剂。

未对滴眼剂、眼膏剂等作进一步解释。

中国药典2005年版二部将眼用制剂分为三大类，即液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶剂）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）等。

并进一步对滴眼剂、洗眼剂、眼膏剂、眼用凝胶剂、眼内插入剂等逐一定义，并均明确为无菌制剂。

其中“滴眼剂”定义为：系指药物与适宜辅料制成的无菌水性或油性澄明溶液、混悬液或乳状液，供滴入的眼用液体制剂,也可将药物以粉末、颗粒或片状形式包装，另备溶剂，在临用前配成澄明溶液或混悬液。

可见，从现行版药典收载的剂型来看，中药眼用制剂的剂型明显少于化学药。

主要原因是由于中药本身的复杂性，加之眼用制剂对质量控制的要求较高，中药眼用制剂的研制有一定难度。

随着中药眼用制剂申报品种的不断增加，中药新药的申报剂型不断丰富，目前常见的中药新药眼用剂型有滴眼剂、眼用凝胶及眼用即型凝胶等。

二、质量控制的一般要求眼睛属肌体的娇嫩器官，对眼用制剂质量控制的考虑不应等同于一般的外用制剂。

并且在《中国医院制剂规范》及国外药典（如欧洲药典和美国药典）中将滴眼剂定义为供滴眼用的灭菌液体制剂。

在《药剂学》教材中，通常将注射液与滴眼剂同列于一章，滴眼剂附在注射剂之后。

并明确滴眼剂（即眼用制剂）的生产工艺和质量要求类似于注射剂，在pH值、渗透压、无菌、澄明度作了相应要求。

当然，眼用制剂剂型不同、用药部位不同，对质量控制的要求也不同，如眼用凝胶除要满足眼用制剂的一般质量要求外，还需要符合药典附录凝胶剂制剂通则项下的有关规定等，需要根据具体品种，制订合理的质量控制方法。

三、建议关注的几个问题1、原药材及原料药中药眼用制剂一般可以是药材提取物，也可以是药材（如：珍珠、牛黄、冰片、珍珠层粉等）制成。

在研究时，除关注原药材及原料药是否符合法定标准外，对于药材原粉入药的粉碎方法及粉末的粒度需要重点关注，并在质量研究和质量标准中进行粒度的检查。

还应关注原药材、原料药及辅料是否实施了药品批准文号管理，需要使用符合批准文号管理的原辅料，并提供购货商、批准文号、执行标准（包括标准号）及检验报告、购货发票复印件等相关证明性文件。

中药眼用制剂中常用的人工牛黄、冰片、薄荷脑均为实施批准文号管理的药材。

2、附加剂的合理选择眼用制剂中可加入调节渗透压、pH值、黏度以及增加药物溶解度和制剂稳定性的辅料，并可加适宜浓度的抑菌剂和抗氧剂。

所用辅料不应降低药效或产生局部刺激。

配制眼用制剂的溶剂和附加剂应符合注射剂项下对溶剂和附加剂的规定。

国内外药典对滴眼剂中附加剂的要求有明确规定:眼内注射、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤的眼用制剂，均不应加抑菌剂、抗氧剂或不适当的缓冲剂，且应密封于无菌单剂量容器内供一次性使用。

目前,有关滴眼剂中抑菌剂的毒性反应及对眼组织的损害的报道日益增多。

国外学者研究比较了含抑菌剂与不含抑菌剂的抗青光眼滴眼剂对眼组织的毒性,结果显示,在所有使用不含抑菌剂滴眼剂的患者中,疼痛、不适,痒,烧灼感,异物感,干眼症,流泪等症状和体征的发生率均显著低于使用含有抑菌剂滴眼剂的患者。

有研究表明,长期使用含抑菌剂的抗青光眼滴眼剂可导致明显的结膜组织变化,并可使青光眼滤过手术的成功率下降。

可见, 长期局部点用含抑菌剂的滴眼剂,会对眼组织细胞,如结膜,角膜上皮,角膜内皮,及小梁组织等造成损害,且有些损害是不可逆的,给原发病的治疗带来不利影响。

故对抑菌剂的选择合理性及依据应重点关注。

抑菌剂的种类很多,包括:（1）尼泊金类。

国内滴眼剂中使用最广泛的是尼泊金乙酯,即对羟基苯甲酸乙酯,另外还有尼泊金甲酯,尼泊金丙酯;（2）醇类有苯甲醇,乙醇,苯乙醇,三氯叔丁醇等;（3）有机酸类常用的包括苯甲酸,山梨酸,脱氢醋酸等;（4）酚类常用的有苯酚,麝香酚,氯甲酚等;（5）铵类常用的有新洁而灭(苯扎溴铵),洁而灭(苯扎氯铵)等;（6）其他常用的有洗必泰,硫柳汞等。

合理选择抑菌剂是合理使用的关键。

抑菌剂原则上应具有有效性、安全性及稳定性。

即：选择的抑菌剂应有广谱抗菌能力,能杀灭滴眼剂中的细菌与霉菌等,特别是铜绿假单胞菌;作用必须持久，可联合应用二种或三种抑菌剂。

应在临床规定的使用浓度和频次内，不对眼组织产生毒副作用，尽量避免刺激性,对角膜上皮不应产生损伤；与滴眼剂中的主要成分不可发生理化反应,无配伍禁忌，对pH值及渗透压无明显影响等。

目前眼用制剂中使用的抑菌剂，几乎都难以完全满足上面这些要求。

因此，需要从抑菌剂和主要有效成分以及其他成份的相容性、灭菌的影响及稳定性等角度出发，选择尽可能满足以上要求的抑菌剂。

基于以上认识，在眼用制剂研究时建议尽量避免使用抑菌剂，可通常单剂量包装、制成供一次使用的眼用制剂。

当多剂量眼用制剂需要加入抑菌剂时，必须通过充分的制剂处方筛选，关注抑菌剂种类和浓度否有充分的安全性依据，尽量选用毒副小的抑菌剂，并严格控制抑菌剂的用量等。

还应特别关注所用附加剂的质量是否符合法定标准要求，抑菌剂应并建议对抑菌剂建立定量控制方法，并在稳定性考察中对抑菌剂的含量和抑菌作用进行考察，以保证制剂在有效期内的质量。

3、生产过程中的质量控制中药眼用制剂与中药的其他剂型一样，对原药材、工艺过程的控制至关重要。

对于需要按照注射剂工艺生产的眼用制剂来说，工艺过程的控制更为重要。

眼用制剂应在无菌环境下配制，各种用具及容器均需用适当方法清洗干净并进行灭菌，在整个操作过程中应注意避免污染，必要时可加抑菌剂等附加剂。

4、渗透压检查为减少刺激性、避免对眼睛的伤害，滴眼剂的渗透压应与泪液等渗。

因此，在工艺研究时，需要根据处方组成对调节渗透压的辅料及用量进行研究。

同时在眼用制剂的质量研究和质量标准中对渗透压进行检查。

渗透压的计算方法与注射剂相同，采用冰点下降数据法或氯化钠等渗当量法。

5、无菌检查一般认为，眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限。

用于伤口的眼用制剂要求绝对无菌，成品要经过严格的灭菌，不允许加入抑菌剂，一经打开，不能放置再用，常采用单剂量包装。

对于一般用于无眼外伤的滴眼剂要求没有致病菌，不得含有绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌。

中国药典2005年版一部要求对用于伤口的眼用制剂照无菌检查法检查应符合规定。

中国药典2005年版二部要求眼用注射液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤用的眼用制剂，照无菌检查法检查应符合规定。

尽管中国药典2005年版一部未对其它剂型或不同用途的制剂明确无菌检查，事实上，对于眼用制剂的无菌要求中药和化学药是一致的。

6、眼部刺激性试验为了保障眼用制剂临床用药的安全性，眼用制剂需要进行动物眼部刺激性试验来考察对眼局部有无刺激性。

在进行刺激性试验中需要关注以下问题：（1）注意试验给药方案与临床用药方案的一致性。

主要是在给药次数（频率）和单次给药剂量和/或浓度与临床用药实际应一致。

（2）为保证客观评价受试品，眼刺激性试验一般应以溶媒或赋形剂作为阴性对照，以便在出现阳性结果时，有助于分析判断到底制剂的刺激性是药物还是辅料引起的。

（3）注意观察方法和观察指标的客观科学性。

一般采用裂隙灯（或手持裂隙灯）进行眼刺激反应检查，不能只有肉眼观察的结果，并应进行荧光素染色检查等。

至于眼用制剂的刺激性检查是否列入质量标准，什么情况下列入质量标准，是否与注射剂的刺激性试验列入质量标准的原则一致，有待进一步探讨。

四、结语保证药品的安全、有效和质量可控性是我们研究和评价的目标。

中药眼用制剂由于用药部位特殊，尤其应该关注其安全性问题。

如何保证眼用制剂的质量，需要结合具体品种的临床用药实际，综合考虑原料药、辅料、工艺过程、质量研究及质量标准等方面进行。

当然，中药眼用制剂中还存在诸多值得关注的问题，如适应症定位、一日最多用药次数是否限定、哪些抑菌剂对眼组织有什么样的不良反应、中药眼用制剂的特点在疗效评价中如何体现等等，均有待进一步探讨。

备注。