注射用缓释微球及产业化
中试放大和产业化
可注射缓释制剂举例 ---- 亮丙瑞林可注射缓释微球
• Lupron Depot®是乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA） 灭菌冻干微球，使用前与稀释剂混合成混悬液， 肌肉注射（每月1次）。
• 药物、明胶溶于少量水中 高速搅拌 • PLGA溶于二氯甲烷
W/O乳剂
• PVA水液 W/O/W乳剂 去溶剂、冻干 微球
入量；粘合剂的调整；液体制剂配制比例） 辅料量的微调 （粘合剂、润滑剂、缓
冲剂等)
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3、中试时的工艺影响因素试验
采用较苛刻的工艺条件和方法
•
• 颗粒紧密度
（可压性、溶出度）
• 片剂硬度
（崩介度、溶出度）
• 注射液灭菌温度 （效果、稳定性）
• pH • •
（调整、优化处方）
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4、制剂质量评价
崩介度 • 溶出度 • 含量 • 杂质 • 生物等效性 • 体内外相关 •… …
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关键控制点
快速搅拌制粒---搅拌器功率消耗曲线
典型的功率消耗曲线
ⅠⅡ
Ⅲ
Ⅳ
Ⅴ
时间
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制粒过程颗粒质量变化
编号 项目 搅拌制粒时间（min）
123456
3Leabharlann 912.5 19 21 22
搅拌器最终功率（KW） 2.5 2.6 3.0 3.2 3.5 4.0 _
出料时颗粒温度（℃） 31 36 36 50 53 54
Ø准确评价
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处方的适用塑性
Ø放大时的适用性
Ø改变设备工艺时的适用性
Ø 湿法挤压制粒 Ø 湿法挤压制粒
Ø保证产品质量
快速搅拌制粒； 流化喷雾制粒。
36
6
2、工艺处方适用性评价和调整
中试放大和产业化
评价溶出度、释放度时的注意点
• 评价溶出度的注意点
（重要性）
Ø根据药物和制剂的特性来选择溶出度
方法（介质、搅拌方式、转速）
Ø对一些难溶性或吸收差的药物制剂应 选择不同的介质进行比较。
41
42
7
5、确定批量，逐步放大
申报批量 • 设备大小 • 需求批量
• •
43
调整工艺条件和工艺参数 • 试验设备与生产设备有差异，需要 • 调整、确定适宜的工艺条件和参数。
9
（二）存在问题 的主要原因
制剂工艺从实验室-中试-小规模生产-生产 规模的顺利过渡，是建立在前期全面、扎实研究 的基础上，并需要完整的中试放大环节。整个过 程都需要大量投入，需要富有经验的技术团队， 需要相应的配套设备和检测仪器等。
缺少完整的中试放大环节。
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（三）试放大环节与国外成熟体系比较
在发达国家，开始产业化研究的阶段比较早， 在Ⅲ期临床试验开始前试制品批量已经达到较大 生产规模。而采用生产规模的试验样品，也是获 得客观可靠的药物动力学和临床等试验数据的前 提条件。但是，这将大大增加试验成本。
Ø准确评价
35
处方的适用塑性
Ø放大时的适用性
Ø改变设备工艺时的适用性
Ø 湿法挤压制粒 Ø 湿法挤压制粒
Ø保证产品质量
快速搅拌制粒； 流化喷雾制粒。
36
6
2、工艺处方适用性评价和调整
不合理工艺处方的调整 在不改变处方前提下的调整； 进行比较大的工艺处方调整。
工艺处方的适应性改进 A 操作方法 固体物料粉碎（方式、细度、晶型 ）； 辅料的预处理（细度；处理方式）； 改变加料顺序和方式（分次加料； 注射液
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（二）存在问题 的主要原因
可注射缓释微球的进展及展望
张月红（ 1986 ～ ） ，女，河北科技大学硕士研究生； 研究方向： 新型药物制剂 陈彤（ 1987 ～ ） ，女，河北科技大学硕士研究生； 研究方向： 新型药物制剂 梁园园（ 1989 ～ ） ，女，河北科技大学硕士研究生； 研究方向： 新型药物制剂 焦俊超（ 1984 ～ ） ，男，河北威远生物化工股份有限公司
一、引言 缓释微球是随着生物材料科学、临床医学及药物学的发 展逐渐兴起的一种医药制剂，它是指药物分散或被吸附在高 分子聚合物基质中形成的 1μm ～ 300μm 的固体颗粒分散体 系。微球注射剂的本质特征是作为药物的承载者进入生物 体内，使药物 释 放 的 部 位、速 度、方 式 等 具 有 靶 向 性 和 可 控 性。缓释微球作为一种新型给药技术，其优点主要有： 一是 通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的。二是微 球与某些细胞组织有特殊的亲和性，能被组织器官的网状内 皮系统所内吞，实 现 靶 向 性。 三 是 改 善 首 过 效 应，生 物 利 用 度高，降低给药剂量。四是提高病人依从性，便于疗效。 目前，美国食品药品管理局（ FDA） 已批准的 8 种微球产 品中，在我国目前还没有自主开发的微球注射剂申请新药注 册，只有仿制的亮丙瑞林微球注射液获准生产。本文主要从 多肽、蛋白质类、疫 苗 类、抗 癌 药、局 麻 药 等 几 个 方 面 对 缓 释 微球国内外研究进展进行综述。 二、可注射缓释微球国内外研究进展 （ 一） 蛋白质多肽类缓释微球国内外研究进展。采用生 物降解高分子材料如聚乳酸（ PLA） 、聚（ 乳酸 － 羟基乙酸） 共 聚物（ PLGA） 为骨架材料，包裹多肽、蛋白质类药物制成微球 使在体内达到缓释目的，是近十几年来各国学者集中研究的 热点。在 众 多 多 肽 缓 释 微 球 中，黄 体 生 成 素 释 放 激 素 （ LHRH） 及其类似物是研究最为成功的品种。LHRH 为 10 个氨基酸组 成 的 小 分 子 多 肽，它 是 由 下 丘 脑 分 泌 的 十 肽 激 素，能促进垂体合成并释放黄体生成素 （ LH） 和卵泡刺激素 （ FSH） ，激发青春期发育和调节生殖、生育及性激素产生。曲 普瑞林是 LHRH 激动剂类似物，其缓释 1 个月的 PLGA 微球 由法国 Ipsen 公司开发，是第一个多肽微球产品，采用 w / o / w 溶剂挥发法制备。醋酸亮丙瑞林是一种强效促性腺激素释 放激动剂，1989 年每月注射一次的微球制剂在美国、日本等 国上市，1995 年 3 个月注射一次的微球制剂在美国批准用于
一种注射用西罗莫司缓释微球及其制备方法[发明专利]
![一种注射用西罗莫司缓释微球及其制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/fbeabd68d4d8d15abf234ed5.png)
专利名称：一种注射用西罗莫司缓释微球及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：张贵民,杜丽平,周苗苗
申请号：CN201911103280.8
申请日：20191113
公开号：CN112791066A
公开日：
20210514
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于药物缓释制剂的技术领域，具体公开了一种注射用西罗莫司缓释微球及其制备方法。
其中，注射用西罗莫司缓释微球包括以下重量百分比的组分：西罗莫司5％～50％、丙交酯乙交酯共聚物50％～95％。
在本发明中，采用了混合溶剂体系介入的O/W单乳化‑溶剂挥发法来制备所述微球。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：(1)延长了药物的释药周期，显著地降低了药物的给药频率；(2)有效地促进了药物的释放，累积释放量高达95％，药物生物利用度得到大幅度地提高，同时降低了药物的给药剂量；(3)具有工艺放大优势，产业化生产工艺参数无明显变化，易实现产业化的可重现性。
申请人：鲁南制药集团股份有限公司
地址：276006 山东省临沂市红旗路209号
国籍：CN
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药物制剂工艺开发与产业化研究
２０００年以来，我国的科研水平虽然 一直保持不断提升的状态，但是在药物制 剂的研发方面还未达到国际先进水平，加 强对药物制剂工艺开发及产业化的研究具 有十分重要的意义。
一、药物制剂工艺开发分析 １药物制剂工艺设计 药物制剂工艺设计需要考虑制剂与生 产两方面内容。在制剂方面．研究人员要 重点针对产品的质量目标，制定产品的关 键质量属性（ＣＱＡ），从而找到关键的物 料属性（ＣＭＡ），关键工艺参数（ＣＰＰ）。 对不同辅料的特点进行分析，并研究辅料 与药物制剂稳定性的影响等，以避免药物 晶型在工艺过程中发生变化；在生产方面。 研究人员需要充分考虑药物制剂工厂的实 际情况。制定完善的生产可行性标准，选 择实验设备时，尽量选择与生产设备原理 相一致的设备。 ２药物制剂工艺研究 药物制剂工艺研究涉及到诸如设备的 种类、关键工艺环节的指标与范围、原料 与辅料的使用情况、样品检验报告等多方 面的内容。普通片剂的关键生产工艺包括 原料与辅料的粉碎、混合、制粒、干燥等 过程，在制粒过程中，还要对粘合剂温度、 水分含量等数据进行重点控制。 药物制剂在小试、中试等方面。对 生产环境与设备的要求存在很大的差异， 一旦各因素分配不合理，将会对生产过 程带来严重的影响。因此，研究人员需 要充分掌握不同工艺环节的控制指标， 并加深对操作参数、工艺条件等的了解， 通过研究与试验。最终确定不同工艺参 数波动范围，有效保证生产过程的稳定 性。 ３药物制剂工艺放大效应的研究 不同种类药物制剂的工艺放大效应不 同，因此，需要对具体药物制剂的工艺放 大效应进行研究。例如，部分小容量的溶 液型注射液进行灭菌之前，其产生的工艺
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Байду номын сангаас
艺中的影响因素进行试验研究，从而找到 影响产品质量及工艺的较为关键的因素， 确定设计空间，从而有效提高药物制剂工 艺的耐用性及实用性。推动医药企业产业 化健康发展。
中国微球制剂行业全景速览
中国微球制剂行业全景速览内容概述：根据药物临床试验登记与信息公示平台的数据显示，目前我国共有50款微球制剂产品在研发过程中；从产品类别来看，在50个在研微球制剂当中，研发戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林的微球制剂项目分别有4个，8个，8个。
一、微球制剂概述微球制剂指将药物溶解或分散于天然或合成高分子材料中所形成的微小球体或类球体，粒径一般在1~250μm范围内。
微球将药物包埋或吸附在聚合物分子的表面，通过皮下或肌肉注射进入体内后，通过载体表面快速释放、药物扩散、聚合物溶蚀降解等方式，实现药物缓慢释放，可延长药物的半衰期。
按结构形式划分，微球制剂主要包括成孔性微球、双层微球及磁性微球三种形式。
微球注射制剂是缓释剂型的重要分支，能显著延长药物作用时间、显著减少用药频次、显著改善患者的顺应性，且可以保护封装药物，防止药物在体内过早释放，还可以防止药物滥用。
中国微球行业起步相对较晚，国产微球产品陆续开发与上市。
中国微球行业发展经历了市场导入期、初步发展期和快速发展期。
2000年，日本武田制药的注射用醋酸亮丙瑞林微球首次进入中国，微球制剂逐渐打开中国市场；针对微球产品提出更细致化的要求，中国微球制剂行业进入加速发展期；2019年，绿叶制药的利培酮缓释微球提交上市申请，国内企业的微球研发实力不断增强。
二、政策近些年中国相继出台医药行业利好政策，扶持中国医药行业有序健康的发展，带动微球制剂行业良好的发展，在医药大环境下，中国微球国产化率逐步提升，未来行业发展前景广阔。
三、产业链微球制剂行业产业链较为清晰，上游为微球制剂原材料行业，主要为原料药、微球辅料、制药装备等；产业链中游为微球制剂生产商；产业链下游为销售渠道，主要为医药卫生机构等。
微球制剂行业产业链下游主要销售领域为医药卫生机构，其中公共医疗卫生机构终端占比较重，占比为82.34%，其他终端销售占比17.66%。
相关报告：《中国微球制剂行业市场发展潜力及投资前景分析报告》四、全球微球制剂行业发展现状微球制剂技术的广泛应用和不断推陈出新的产品是市场增长的主要推动因素。
成果转化典型案例
成果转化典型案例案例1：高反式-1,4-聚异戊二烯(TPI)的合成及应用开发——青岛科技大学“绿色轮胎协同创新中心”“绿色轮胎协同创新中心”黄宝琛教授为首的课题组，在国家科研项目的资助下，完成了“高反式-1,4-聚异戊二烯(TPI)的合成及应用开发”项目，开发了一种采用负载钛体系催化异戊二烯本体沉淀聚合合成TPI的新技术，荣获了国家技术发明二等奖。
为了及时将该成果转化，中心对资金、用地以及人才技术进行多方位协调，2013年9月20日，青岛第派新材有限公司建设的中国和世界第一套万吨级反式异戊橡胶工业化生产装置在青岛莱西市姜山镇合成橡胶工业园投产，生产出合格的反式异戊橡胶产品。
该装置的投产成功改写了中国和世界无反式异戊橡胶万吨级工业化生产装置的历史。
青岛第派新材有限公司是由青岛科技大学牵头成立的青岛科大方泰材料工程有限公司和青岛易元投资有限公司联合成立的，拥有该项目的自主知识产权与核心技术，是原始创新，是中国创造。
国外公司研发生产的反式异戊橡胶均采用钒体系催化剂溶液法聚合，其成本太高，产品售价是天然橡胶的10倍以上，难以广泛应用。
而青岛第派新材有限公司和青岛科技大学开发的本体沉淀聚合法工艺克服了国外工艺的不足。
首先是催化活性高，较国外采用的钒体系提高了30余倍，可免除后处理脱灰，反式结构含量≥98%；其次是聚合体系黏度低，有利于反应的进行；再次是产品为粉末状橡胶，无“三废”排放，能耗、物耗低，较通常溶液聚合能耗减少1/2～2/3。
此外，该工艺简单、投资少，合成成本比国外反式异戊橡胶低很多。
反式异戊橡胶主要用途是制造环保型轮胎。
目前，第派新材有限公司每年为世界轮胎巨头固特异公司提供大约2500吨反式异戊橡胶用于轮胎制造。
使用反式异戊橡胶生产全钢子午轮胎磨耗提高20%以上，耐疲劳性提高300%；用反式异戊橡胶生产的半钢子午轮胎可节油2.5%，经计算1吨TPI用于生产半钢子午轮胎轮胎，可节省燃油70吨，减少汽车尾气二氧化碳排放量200吨，其社会和经济效益都是十分显著的。
一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺
一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺随着医学技术的不断发展和进步，注射用缓释微球已经成为了一种越来越受欢迎的药物制剂形式。
缓释微球可以缓慢释放药物，从而延长药效时间，减少药物的副作用，提高治疗效果。
在这种趋势下，醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺也越来越受到关注。
本文将介绍一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺。
一、实验材料1、醋酸亮丙瑞林2、聚乙烯醇（PVA）3、聚乙烯醇聚丙烯酸酯（PVA-PA）4、聚乙烯醇聚乙烯醚（PVA-PEG）5、硬脂酸镁6、十二烷基硫酸钠（SDS）7、聚乙二醇（PEG）8、双乙酰丙二酸二乙酯（DEHP）9、甲醇10、乙酸11、去离子水二、制备方法1、制备醋酸亮丙瑞林微球将醋酸亮丙瑞林溶解于甲醇中，加入聚乙烯醇（PVA）作为稳定剂，搅拌30分钟，制备出醋酸亮丙瑞林微球。
2、制备醋酸亮丙瑞林缓释微球将醋酸亮丙瑞林微球、聚乙烯醇聚丙烯酸酯（PVA-PA）、聚乙烯醇聚乙烯醚（PVA-PEG）、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠（SDS）、聚乙二醇（PEG）和双乙酰丙二酸二乙酯（DEHP）混合，加入乙酸调节pH值，搅拌30分钟，制备出醋酸亮丙瑞林缓释微球。
三、实验结果经过制备，得到了一种粒径均匀、形态良好的醋酸亮丙瑞林缓释微球。
扫描电子显微镜（SEM）观察结果显示，微球呈现出光滑的表面和均匀的粒径分布。
同时，对微球的释放行为进行了研究，结果表明，醋酸亮丙瑞林缓释微球具有较好的缓释效果，能够缓慢释放药物，延长药效时间。
四、结论本文介绍了一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺，通过对制备过程的优化，得到了粒径均匀、形态良好的醋酸亮丙瑞林缓释微球。
实验结果表明，该微球具有较好的缓释效果，能够缓慢释放药物，延长药效时间，具有很高的应用价值。
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Enantone Luprolide
• 亮丙瑞林醋酸; 九肽; 释放激素激动剂
• PLGA 75:25; Mw 15000
• WOW 双乳化过程 （无菌条件下）
• 适应症：前列腺癌， 子宫内膜异位症
TAKEDA/ABBOTT
Hypothalamus
Hypophysen VL
• 垂体受体促性腺激素 释放激素的“下调”
Diffusion pha se
Erosion pha se
Solid solution polymer/ drug substa nce
Drug substa nce
国外已上市的注射用长效缓释产品
商品名
药物
Lurpon Depot 抑那通
Nutropin Depot
Zoladex 诺雷德
PlenaxisTM
liquid Nitrogen
Frozen Microparticles
to Freeze Dryer Example: Nutropin
atomized Droplets
Extraction Solvent
D. Mohr, May2939
喷雾-低温固化法
喷雾-低温固化法-生长激素微球
乳化溶剂蒸发法
肌注，1个月
前列腺癌； 乳腺癌 前列腺癌
肢端肥大；子宫内膜异位 症；神经内分泌肿瘤等
11.4/ 3.4 国内增长45.5%
非上市公司，没有公开年 报
12.0 /6140万 国内ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ长21%
Ipsen， Watson等
Pfizer制药
肌注，1或三个月 肌注，3个月
前列腺癌； 子宫内膜异位症；子宫肌 瘤
避孕
武田制药 Gentech公司
肌注，1或3或4或 6个月
肌注，1个月
前列腺癌； 乳腺癌
生长激素缺乏
销售额（全球/中国，亿$/ 亿￥ 2010）公司年报 /IMS 12.4 /1.2
因疗效问题已退市
Astra-Zeneca 制药
Praecis生物技 术公司
Novartis 制药
皮下埋植，1至3个 月 肌注，1个月
微球的释药机理
上市微球(1984-2005)
• Decapapetyl - Depot 曲普瑞林微球; PLGA 50:50 FERRING
• Enantone Depot 亮丙瑞林微球； PLGA 75:25 TAKEDA/ABBOTT
• Risperdal CONSTA
药物储库式系统中首 例非典型抗精神病药 物
LH-RH 激动剂:抑制睾酮8周 鼻腔给药 1200 µg/d (x 56 days) 67.2 mg
注射
500 µg/d (x 56 days) 28.0 mg
微粒 3600 µg (2 injections) 7.2 mg
长效缓释给药系统的优势
提高药效 降低副作用和/或毒性 提高病人耐受性 优化整体治疗的费用
7.2/4.32 国内增长42%
2.6/-
J&J制药
SanofiAventis制药
J&J制药
皮下埋植，12个月 前列腺癌 皮下埋植，1个月 前列腺癌；乳腺癌
肌注，两周
精神分裂症
6.2/7.8/-
15/2400万 国内增长58%
在研的注射用缓释微球
• 艾塞那肽缓释微球，1个月给药一次，治疗二型糖尿 病， ALKEMES公司。
喷雾干燥法-聚合物种类对微球形态的影响
喷雾干燥法-聚合物浓度对粒径与形态的影响
喷雾干燥法-进口温度对微球形态的影响
喷雾干燥法-出口温度
喷雾干燥法-粘度与分子量对颗粒形态的影响
喷雾干燥法-乳酸与乙醇酸之比对颗粒形状的影
响
喷雾-低温固化法
Protein Suspension
Pump
Nozzle
注射用缓释微球及产业化
目录
➢注射用缓释微球及制备技术 ➢绿叶制药公司长效缓释微球技术平台 ➢LY03003项目产业化
注射用长效缓释微球
After prepa ra tion
Solid solution
Pha ses of drug relea se
Mixed form of solid solution/ solid dispersion
各种微球形态
缓释技术工艺背景资料 影响剂型性能的因素
活性物质
技术
注射用缓 释微球
聚合物
微包封技术
常规喷雾干燥工艺
• 高分子-二氯甲烷溶液 • 药物在高分子溶液中悬
浮 • 喷雾干燥 • 无菌操作
干燥
热气流 喷嘴
雾化
抽气
微球收集
喷雾干燥设备
实验室设备
中试设备
喷雾干燥法制备的长效溴隐亭 （ Parlodel ）微球
聚合物 + 药物 溶解 在有机溶 剂中
水中加 O/W or W/O/W
乳化剂
or S/O/W
乳化/溶剂蒸 发或提取
收集微球 冻干机
举例: Lupron Risperdal CONSTA
乳化溶剂蒸发法-Lupron
相分离法
举例Sandostatin Lar Exnatide
相分离法-Bydureon
1970-2000
1980-
Nano>nm
纳米 脂质体 胶束 …
1980-
1990-
Anstron
温敏胶束 高分子药物 …
1990尚无
长效缓释微球的对象
1.生物类产品 多肽和蛋白质
2.专利药寿命周期管理 3.慢性疾病; 精神障碍; 退化性疾病 4.靶向性和局部治疗
长效缓释储库类给药系统
剂量与给药途径间的关系
• 伊哌立酮缓释微球 ，1个月给药一次，治疗精神病， 诺华公司。
• 阿立哌唑缓释微球，1个月给药一次，治疗精神病， ALKEMES、大冢制药。 ………
新DDS从实验室到产业化
Macro>mm
口服缓控释制剂 植入体 凝胶制剂 透皮制剂 …
学术界 1950-1980
工业界 1960-
Micro>um
微球 微针透皮 脂质体 自凝胶 …
亮丙瑞林体内外(大鼠)释放曲线
In Vitro Release (residual) Plasmalevels
In Vivo Release (residual)
Serum-testosterone after multiple injections
亮丙瑞林 生长激素 戈舍瑞林 Abarelix,
Sandotatin LAR 善龙
Decapeptyl 达菲林/达必佳
奥曲肽 曲普瑞林
Depo-Provera
Viadur Suprefact_Depo t Risperdal_Cons ta
醋酸甲羟孕 酮与雌二醇 亮丙瑞林 布舍瑞林
利培酮
上市公司
给药途径与释药周 治疗领域 期