原料药稳定性试验报告

L-腈化物稳定性试验报告

一、概述

L-腈化物就就是L-肉碱生产过程中得第一步中间体(第二步中间体:L-肉碱粗品；第三步中间体:Ｌ-肉碱潮品),由于L-肉碱生产工艺为间歇操作,即每生产一步中间体,生产完毕并出具合格检测报告后,存入中间体仓库,以备下一步生产投料所需。根据本公司L－肉碱产品得整个生产周期,L-腈化物入库后可能存放得最长时间为4周（约２8天)。以此周期为时间依据制定了L-腈化物稳定性试验方案,用于验证L-腈化物在再试验期限内得各项质量指标数据得稳定性,并且能否符合L-腈化物得质量标准,此次稳定性试验得整个周期为28天，具体得稳定性试验方案以ICH药物稳定性指导原则为基础制定,以确保Ｌ-腈化化物稳定性试验得可操作性。

二、验证日期

201０年1月1３日-－--20１0年２月１0日

三、验证方案

1）样品储存与包装：

考虑到Ｌ-腈化物今后得贮藏、使用过程,本次用于稳定性试验得样品批次与最终规模生产所用得Ｌ-腈化物得包装与放置条件相同。

2）样品批次选择:此次稳定性试验共抽取三批样品，且抽取样品得批次与最终规模生产时得合成路线与生产工艺相同

3）抽样频率与日期:从2010、1、１3起,每隔７天取样一次,共取五次,具体日期为:20１0、１、13、2010、１、20、２0１0、1、2７、２01０、2、

３、2010、２、10,以确保试验次数足以满足L-腈化物得稳定性试验得

需要。。

4）检测项目：根据L-腈化物得质量标准得规定，此次稳定性试验得检测项

目共五项,分别为外观、氯含量、熔点、比旋度、干燥失重。这些指标在

Ｌ－腈化物得储存过程中可能会发生变化，且有可能影响其质量与有效

性。

5）试样来源与抽样:Ｌ－腈化物由公司1０2车间生产,经检测合格后储存于中间体仓库,本次稳定性试验得L-腈化物均取自于该中间体仓库,其

抽样方法与抽样量均按照L-腈化物抽样方案进行抽样。抽样完毕后直接

进行检测分析，并对检测结果进行登记,保存，作为稳定性数据评估得依

据。

四、稳定性试验数据变化趋势分析及评估

通过对三批L-腈化物得稳定性试验,对其物理、化学方面稳定性资料进行评价,旨在建立未来相似情况下,大规模生产出得L－腈化物就就是否适用现有得再试验期(２8天）。批号间得变化程度就就是否会影响未来生产得L-腈化物在再试验期内就就是否仍符合其质量规范。本次试验数据以表格、图解得形式给出,从而对L－腈化物得稳定性数据进行有效得评估。

1)外观评估

评估:三批L-腈化物得外观在整个再试验期内未发生变化，实际目视法鉴别后均为黄色粉末,说明得L-腈化物得物理性质比较稳定。现有得贮存方式与贮存条件对其外观影响不大

２）氯根得稳定性试验数据分析评估

评估:通过对趋势图得分析,该批号得氯根稳定性数据变异非常小，从数据上可以明显瞧出在所制定得再试验期就就是合理得。

评估:通过对趋势图得分析，该批号得氯根稳定性数据变异非常小,从数据上可以明显瞧出在所制定得再试验期就就是合理得。

评估:通过对趋势图得分析,该批号得氯根稳定性数据变异非常小，从数据上可以明显瞧出在所制定得再试验期就就是合理得。

总评估:三批L－腈化物得氯根含量变化在再试验期内得变异较小,且都符合氯根检测标准，从批与批之间来瞧,氯根含量变化范围较小,总体范围在1９、6%～2２、2之间，说明在整个再试验期内，现有得贮存方式与贮存条件对氯根影响不大。

３)熔点得稳定性试验数据分析评估

评估：由于实测熔点为区间数值，故不做分析趋势图，从表格上来瞧,熔点稳定性数据变化范围非常小,可以明显瞧出在所制定得再试验期就就是合理得。

评估:

从表格上来瞧,熔点稳定性数据变化范围非常小，可以明显瞧出在所制定得再试验期就就是合理得。 评估:从表格上来瞧,熔点稳定性数据变化范围非常小,可以明显瞧出在所制定得再试验期就就是合理得。

总评估：三批Ｌ-腈化物得熔点变化在再试验期内得变异较小,且都符合熔点检测

标准,从批与批之间来瞧，熔点变化范围较小,总体范围在２4０、3~２4１.7

℃之间，说明在整个再试验期内,现有得贮存方式与贮存条件对熔点影响不大。 4)比旋度得稳定性试验数据分析评估

评估:通过对趋势图得分析,该批号得比旋度稳定性数据变异非常小,从数据上可以明显瞧出在所制定得再试验期就就是合理得。

评估:通过对趋势图得分析,该批号得比旋度稳定性数据变异非常小，从数据上可以明显瞧出在所制定得再试验期就就是合理得。

评估:通过对趋势图得分析,该批号得比旋度稳定性数据变异非常小,从数据上可以明显瞧出在所制定得再试验期就就是合理得。

总评估:三批Ｌ-腈化物得比旋度变化在再试验期内得变异较小,且都符合比旋度检测标准,从批与批之间来瞧,比旋度变化范围较小,总体范围在-24、9~26、８º之间，说明在整个再试验期内，现有得储存方式与储存条件对比旋度影响不大。

5）干燥失重得稳定性试验数据分析评估

评估:从趋势图上分析,L-腈化物得干燥失重随着贮存时间得变长而降低,且变化量较大，由干燥失重得定义可知,干燥失重降低,说明L－腈化物在现有得储存方式与条件下存在水分挥发与有机溶剂挥发得可能性。通过对现有得Ｌ-腈化物正常批号得生产工艺得研究,最终生产出得L-腈化物潮品不经干燥直接包装贮存,其水分相对较高，确实存在挥发现象,而且L-腈化物生产所用得原料其中一个为三甲胺水溶液，三甲胺水溶液易挥发,所以最终生成得L－腈化物潮品中同样存在着胺挥发得现象,

综上所述, L-腈化物得干燥失重随着贮存时间得变长而降低就就是正常现象,且每

个抽样时间间隔内得挥发量不固定。

评估：从趋势图上分析,Ｌ-腈化物得干燥失重随着贮存时间得变长而降低，且变化量较大,由干燥失重得定义可知,干燥失重降低，说明Ｌ－腈化物在现有得储存方式与条件下存在水分挥发与有机溶剂挥发得可能性。通过对现有得Ｌ－腈化物正常批号得生产工艺得研究,最终生产出得L-腈化物潮品不经干燥直接包装贮存，其水分相对较高，确实存在挥发现象，而且Ｌ-腈化物生产所用得原料其中一个为三甲胺水溶液，三甲胺水溶液易挥发,所以最终生成得L－腈化物潮品中同样存在着胺挥发得现象,综上所述, L-腈化物得干燥失重随着贮存时间得变长而降低就就是正常现象,且每个抽样时间间隔内得挥发量不固定。

第21天抽样所测干燥失重数据轻微异常,偏高,排除贮存方式与贮存条件得变化,在测定过程中存在着一定得人为操作误差或系统误差,误差产生得原因主要有:

1、称量得误差

2、样品未干燥至恒重所产生得误差。

3、干燥温度未达到设定值所产生得误差。

4、样品未冷却至室温便进行称量。

采取得纠正措施主要为:

1、提高称量得准确性,若发生数据异常,则应进行复称测量。

２、严格按照L-腈化物质量标准规定得条件干燥至恒重。

３、干燥时应检查干燥温度有无达到预设值。