ICH Q1A 新原料药和制剂的稳定性试验

ICH-Q1A 新原料药和制剂的稳定性试验

ICH 三方协调指南

1993 年10 月27 日，在ICH 进程第四阶段首次

1999 年10 月7 日，在ICH 进程第二阶段修订，

并于2000 年11 月8 日在ICH 进程的第四阶段被推荐使用。

本指南已第二资助修订并于2003 年2 月6 日达到ICH 进程的第四阶段，被推荐给三方的药政管理机构采用。

1．序言

1．1 指南的目的

本指南是ICH Q1A 指南的修订版本，定义了新原料药或制剂在欧盟、日本和美国三个地区注册申请所需

要的稳定性资料。它不包括到世界其它地区注册或出口所需要的检验的要求。

本指南寻求建立新原料药和制剂的核心稳定性数据的例示，但是留有充足的灵活性，以便包括由于特定的

科学考虑和被评估产品的特性而产生的各种不同的实际情况。在有科学正当理由的情况下，替代方法可以使用。1．2 指南的使用范围

本指南描述了新分子实体和相关制剂在注册申请时所需要递交的信息。本指南通常不寻求包括简略申请、

变更申请或临床试验申请等所递交的信息。

本指南不包括对具体剂型在其提交的包装系统中所要求的取样和检验的特定细节。有关新剂型和生物技术产品/生物制品的后续指南，可以分别在ICH 指南Q1C 和Q5C 中获得。

1．3 一般原则稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光照等条件影响下，其质量随时间

是如何变化的，并且由此建立原料药的复验期或制剂的有效期和推荐的贮存条件。本指南中定义的试验条件的选择是根据对欧盟、日本和美国三个地区的气候条件影响分析的基础上。世界

上任何一个地区的平均动力学温度可以从气象数据中获得，世界可划分为I-IV 四个气候带。本指南描述了I 和

II 气候带。下列原则已经确立，只要数据符合本指南和标签符合国家或地区的要求，在欧盟、日本和美国三个

地区中的任何一个地区获得的稳定性数据将被其它两个地区相互承认。

2．指南

2．1 原料药

2．1．1 通则

原料药稳定性的资料是稳定性评价系统性方法的一个主要组成部分。

2．1．2 强制降解试验强制降解试验有助于鉴别可能的降解产物，它能帮助建立降解途径和分子内在的稳定性，并验证所用分析

方法的稳定性指示能力。强制降解试验的特性依据具体原料药和有关制剂的类型。强制降解试验可用单批原料药完成。试验应包括在温度（以10℃为单位增加到加速试验温度之上，如50℃、

60℃等）、适当的湿度（如75%的相对湿度或更高）、氧化和光照作用下对原料药的影响。试验还应通过在溶液

或悬浮液情况下，在较宽的pH 值范围，评估原料药对水解的变化情况。光稳定性应该是强制降解试验主要的

组成部分。光稳定性试验的标准条件在ICH Q1B 中有描述。

在强制降解试验条件下，检测降解产物对建立降解路径和开发、验证适当的分析方法是有用的。但是，如

果已经证明降解产物不会在加速或长期贮存条件下形成，那么对它的鉴别检查可能是没必要的。

来源于这些研究的结果构成了提交给药政管理机构信息的主要组成部分。

2．1．3 批号的选择正式的稳定性研究数据至少包括最初的三批原料药。这些批至少应在试生产阶段，其合成路线与正式生产

批相同，生产方法和流程与生产批最终使用的工艺相似。放入正式稳定性研究的原料药批号的全部质量应能代表按照生产规模制造的产品质量。

其它支持性的数据也可以提供。

2．1．4 容器密闭系统稳定性研究应在原料药按照相同的或模拟的拟提交贮存和销售的

包装形式下进行。

2．1．5 质量规格

质量规格已在ICH Q6A 和Q6B 中规定，是参考分析方法，由一系列检测和递交的可接受标准组成。此外，原料药中降解产物的规格在ICH Q3A 中讨论。

稳定性研究包括那些在贮存时易变化，且有可能影响质量、安全性和（或）有效性的测试项目。如适当，稳定性试验应当包括物理、化学、生物和微生物特性。应使用已验证的、有稳定性指示性的分析方法。是否重复和重复的程度取决于方法验证研究的结果。

2．1．6 检测频次

对于长期研究，检测频次应当足够，以建立原料药的稳定性档案。对于至少有12 个月提议复验期的原料药，长期贮存条件下的检测频次通常应当是，第一年每三个月，第二年每六个月，此后在提议的复验期内每年一次。

在加速贮存条件下，建议进行6 个月的试验，其中至少在三个时间点，包括起点和终点（如0、3、6 月）。当加速研究的结果表明很可能接近显著的标准改变时（根据开发经验），应增加检测，包括要么在终点增加样品，或在研究设计中增加第四个时间点。

在加速贮存条件下，当检测结果有显著变化时，而需要中间贮存条件的试验时，建议在为期12 个月的试

验中至少包括4 个时间点，包括起点和终点（如0、6、9、12 月）。

2．1．7 贮存条件通常，原料药的评估应当在贮存条件（有适当的误差）下进行，测试其热稳定性和对湿度的敏感性。贮存

条件和研究时间的长度应足以包括贮存、运输和以后的使用。

在递交文件时长期试验至少应包括三个起始批号、为期至少12 个月的数据，此后应继续试验一段时间，足以包括提议的复验期。如果需要，在注册申请期间所积累的数据也应向主管当局提交。加速贮存条件下的数据，有时是中间贮存条件下的数据，可以用来评估短期内超过标签贮存条件的影响（如运输过程中可能发生的）。

原料药的长期、加速和适当情况下的中间贮存条件，都在下面章节中详细描述。如果原料药在后续的章节中没有特殊提到，应该遵守一般条件。如有充足正当的理由，可以用其它贮存条件。

2．1．7．1 一般条件

**如果长期稳定性试验在30℃±2℃/65%RH±5%RH 条件下进行，则不再需要中间条件。如果长期稳定性试验在25℃±2℃/60%RH±5%RH 进行，并且在加速条件下的6 个月的试验过程中任何时间

有“显著变化”时，应当在中间条件下增加试验，并与显著变化的数据比较。在中间贮存条件下的试验应包括所有检验，除非有其它正当理由。初次申请至少应包括中间贮存条件下12 个月研究中的6 个月的数据。

一般，原料药的“显著变化”是指不能满足它的规格。

2．1．7．2 拟订在冰箱中贮存的原料药