腓骨肌萎缩症临床表现_基因分型和分子发病机制研究进展
腓骨肌萎缩症的治疗研究进展
临床医学研究与实践2021年2月第6卷第6期综述DOI :10.19347/ki.2096-1413.202106068作者简介：贺慧芬（1995-），女，汉族，陕西榆林人，硕士在读。
研究方向：神经内科疾病的治疗。
*通讯作者：王丙聚，E -mail :wangbingju888@.腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease,CMT ）由Charcot 、Marie 和Tooth 于1886年首次提出，其发病率约为1/2500[1]。
儿童期、青少年时期为CMT 主要发病期，患者主要表现为肢体远端进行性肌无力和肌萎缩。
目前临床治疗该病主要采取对症支持疗法，尚无特殊疗法。
从第1个CMT 基因在1991年被确定以来，临床关于CMT 治疗方法的研究从未停止，随着越来越多的致病基因被明确，靶向分子治疗成为了CMT 治疗新的研究方向，CMT 最终治疗可能围绕着靶向分子进行。
本文总结了CMT 的靶向分子治疗和传统治疗方法，旨在为CMT 的临床治疗提供参考依据。
1CMT 临床特征及分型1.1临床特征CMT 一般发病较早，患者临床表现为肢远端肌肉进行性无力和萎缩，伴感觉减退、腱反射减弱及足部畸形等，且随着年龄的增长症状会逐渐加重。
CMT 一般先累及双侧下肢，且双侧受累程度均衡，仅少数患者表现为一侧先起病。
足部肌肉和腓骨肌通常最先受累，该处肌肉的无力、萎缩可能导致患者出现“马蹄内翻”，对称性双下肢远端肌无力和/或肌萎缩，呈“鹤腿”样改变、“弓形足”等典型表现。
多数患者疾病进展缓慢，虽出现轻至中度功能损害，但不影响预期寿命。
1.2分型根据神经电生理、病理特点，CMT 可分为脱髓鞘型（CMT1型）、轴索型（CMT2型）和中间型（ICMT 型）。
近年来发现一些脱髓鞘与轴突变性共存的中间型常染色体显性遗传CMT （DI-CMT ）[2]，各型可根据相关基因及特异表现再分为若干亚型。
目前已经发现90多个基因与CMT 疾病的发生相关。
腓骨肌萎缩症
腓骨肌萎缩症腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth Disease, CMT），又称遗传性运动感觉神经病（hereditary motor and sensory neuropathy, HMSN）,是一组最常见的具有高度临床和遗传异质性的周围神经单基因遗传病，分别由Charcot、Marie及Tooth于1886年首先报道。
其临床特征为儿童或青少年期发病，进行性对称性远端肌无力和萎缩、轻到中度远端感觉减退、腱反射减弱或消失和高弓足。
CMT患病率约为 40/10万，遗传方式可为常染色体显性遗传（AD-CMT），常染色体隐性遗传（AR-CMT）和X连锁遗传（CMTX）。
根据临床和电生理特征，CMT分为两型：CMT1型（脱髓鞘型）， NCV减慢（正中神经运动传导速度<38m>38m/s)，神经活检示轴索变性，而极少有脱髓鞘改变。
【入院评估】（一）病史询问要点1．肌无力和肌萎缩发生的时间、受累范围、顺序和进展速度，对生活工作和体育运动的影响。
2．感觉障碍的部位和程度。
3．有无高弓足、脊柱侧弯等骨骼畸形。
4．有无复视、视力下降、眼球震颤、耳聋、声音嘶哑、行走不稳等其他症状。
5．家族成员中有无类似患者或高弓足者。
（二）体格检查要点1．肌无力和肌萎缩足部、小腿肌肉和大腿下1/3肌肉无力和萎缩，形成“鹤腿”或倒置的酒瓶样畸形。
后期手部出现骨间肌和大小鱼际肌无力和萎缩，出现爪型手或猿手畸形，萎缩一般不超过肘关节以上。
2．腱反射改变受累肢体腱反射减弱或消失，跟腱反射通常消失，半数患者四肢腱反射均消失。
4．感觉障碍可有手套-袜子型分布区域内痛觉、温觉和振动觉减退。
5．有无自主神经功能障碍和营养障碍体征，部分病例可在皮下触摸到粗大的神经干。
6．有无高弓足、脊柱侧弯等骨骼畸形。
7．其他部分患者可出现视力下降、眼外肌麻痹、眼球震颤、共济失调、肢体震颤等体征。
（三）门诊资料分析1．血液常规、生化、免疫学检查一般无异常发现。
腓骨肌萎缩症相关致病基因初步研究
腓骨肌萎缩症相关致病基因初步研究腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth Disease，CMT) 又称遗传性运动感觉神经病，是一种最常见的周围神经遗传病。
根据神经病理生理特征，遗传方式可分为脱髓鞘型(CMT1)，轴突型(CMT2)和特异性中间型周围神经病(DI-CMT)，常染色体隐性遗传CMT1(AR-CMT1，又称CMT4型)。
临床主要表现为进行性对称性远端肌无力和肌萎缩、健反射减弱或消失、轻到中度远端感觉减退等[1]。
腓骨肌萎缩症临床和遗传学异质性很广泛，其发病率约为1/2500，是最常见且重要的一组遗传性神经肌肉病。
据报道，约40多个致病基因，部分CMT遗传位点被定位，致病基因被克隆使准确的基因诊断成为可能，从而为患者提供正确的疾病预后和遗传咨询信息。
本文根据文章报道对几种主要亚型作简要叙述。
1.CMT1型CMT1A占CMTl的70%～80%,致病基因为pmp22，定位于17p11．2；CMT1B占CMT1的5%～10%，与定位于lq22的MPZ基因突变有关；CMT1C占CMTl的l%～2%,与定位于16p13.1-p12.3的LITAF(SIMPLE)基困突变有关；CMT1D在CMT1中不到2%，与定位于lOq21.1-q22.1的EGR2基因突变有关；CMT1E在CMT1中不到5%，与PMP22基因点突变有关；CMT1F/ CMT2E在CMT1中不到5％，与因定位于8p21的NEFL基因突变有关。
临床表现多见起始于下肌远端的无力萎缩，伴感觉缺失，可累及上肢，神经系统检查可见小腿肌肉明显萎缩，呈“鹤腿样”表现[2]。
2.CMT2型CMT2A1与定位于1p36的KIFlB基因突变相关；CMT2A2在CMT2中占20％以上，是目前最常见的CMT2亚型，与定位于1p36.2的MFN2基因突变相关；CMT2B与RAB7A基因突变相关；CMT2D可能是GARS基因突变导致；CMT2I/2J型和MPZ突变的家系；CMT2F与HSP27/HSPB1突变相关，CMTL与HSP22/HSPB8，Benndorf等研究表明HSP22与HSP27存在相互作用；AR-CMT2A与LMNA基因相关；临床症状与CMTl相比，运动系统受累较感觉系统更明显。
腓骨肌萎缩症家族遗传与疾病风险关系
帮助患者及其 家庭了解疾病 遗传方式和风 险
提供生育指导 和遗传咨询， 降低疾病遗传 风险
协助制定家庭 健康管理计划， 提高生活质量
促进医患沟通， 增强患者对医 生的信任与合 作
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遗传咨询的目的：帮助患者及其家庭了解疾病风险，制定合适的生育计划和预防措施
遗传咨询的步骤：收集家族病史，进行基因检测，分析基因突变，评估疾病风险，制定 生育计划和预防措施
汇报人：
定义：指受一对等 位基因控制的遗传 方式，杂合子表现 为显性性状。
特点：即使只有一 个基因拷贝的突变， 也能导致腓骨肌萎 缩症。
遗传规律：患者的 子女有50%的机率 遗传该病，且男女 发病机会均等。
家族遗传风险：由 于常染色体显性遗 传的特点，家族中 存在多个患者，且 发病年龄较早。
定义：指致病基因位于 常染色体上，且基因性 质为隐性，即只要人体 的成对染色体中，只要 有一个携带致病基因， 就不会发病。
预防措施的有效性： 针对家族遗传因素， 采取有效的预防措 施，如基因检测和 遗传咨询
控制策略的效果： 针对疾病风险因素， 制定有效的控制策 略，如定期筛查和 早期干预
评估方法：采用定 性和定量评估方法 ，对预防与控制的 效果进行科学评估
评估结果：根据评 估结果，及时调整 和优化预防与控制 策略，提高疾病防 控效果
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预防措施：对于携带 者，可以通过基因检 测和遗传咨询来预防 疾病的发生
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遗传方式：腓骨肌萎缩症 多为常染色体显性遗传， 也有常染色体隐性遗传和
X连锁遗传。
基因突变：腓骨肌萎缩症 是由基因突变引起的，特 别是SMN1和SMN2基因
腓骨肌萎缩症疾病研究报告
腓骨肌萎缩症疾病研究报告疾病别名：遗传性运动感觉神经病,CMT综合征所属部位：下肢就诊科室：骨科病症体征：腓骨肌对称萎缩逐渐向上发展，跨阈步态，腱反射消失，营养障碍疾病介绍：什么是腓骨肌萎缩症？腓骨肌萎缩症亦称为遗传性运动感觉神经病，具有明显的遗传异质性，临床主要特征是四肢远端进行性的肌无力和萎缩伴感觉障碍，是最常见的遗传性周围神经病之一症状体征：腓骨肌萎缩症有什么症状？腓骨肌萎缩症的临床表现主要分为两型。
1、 I型(脱髓鞘型)：是典型的腓骨肌萎缩症。
双下肢呈倒立酒瓶状，或称鹤立腿，同时出现足弓高耸、爪形趾、马蹄内翻畸形等，行走时表现特殊的跨越步态。
表现肌无力、肌萎缩、肌束颤、腱反射减退或消失。
首发于手部肌、前臂肌萎缩，而后下肢远端肌萎缩者仅见于少数病例。
四肢末梢可出现手套状、袜状深浅感觉障碍和一系列植物神经与营养代谢障碍。
局部皮肤呈青紫色、皮肤温度低、溃疡形成等。
2、II型(轴突型)：发病晚，成年开始有肌萎缩，部位和症状与I型相似，但程度较I型为轻。
临床上按症状组合。
有多种变异型，如肩胛腓骨肌萎缩型、视神经萎缩型。
弗里德赖希共济失调若伴有腓骨肌萎缩。
则称腓骨肌萎缩型共济失调，即ROUSSY-LEVY综合征。
化验检查：腓骨肌萎缩症要做什么检查？腓骨肌萎缩症的检查主要为以下三种：1、脑脊液检查：CMTⅠ型半数患儿脑脊液蛋白含量增高。
2、肌活检检查：肌活检显示为神经源性肌萎缩。
神经活检CMTⅠ型的周围神经改变主要是脱髓和SCHWANN细胞增生形成洋葱头样改变;CMTⅡ型主要是轴突变性。
3、神经电生理检查。
鉴别诊断：腓骨肌萎缩症的诊断方法有哪些？腓骨肌萎缩症主要需与下面的疾病进行鉴别：1、远端型肌营养不良：四肢远端逐渐向上发展的肌无力、肌萎缩，该病成年起病、肌源性损害肌电图、运动NCV正常等可资鉴别;2、慢性进行性远端型脊肌萎缩症：该病的肌萎缩和肌无力以及病程经过类似CMT病，但感觉功能不受累，EMG显示为前角损害。
A型腓骨肌萎缩症(综述)
其中与MFN2 基因（编码线粒体融合核蛋白）突变相关的CMT2A 为最常见的CMT2 亚型。
在本文中，作者共报道了43 名MFN2 突变患者的表型与分子特征。
方法：1. 患者：本综述共纳入43 名患者（23 名男性，20 名女性），17 名患者为孤立案例，另外26 名患者来自8个常染色体显性遗传家系。
研究者分析了这43 名患者的临床以及电生理数据。
CMT 临床诊断标准源于文献“Hereditary motor and sensory neuropathies”。
所有患者均接受完整神经系统检查。
采用英国医学研究委员会制定的标准量表，进行肌力评估。
通过CMT 神经病学得分（CMTNS）评估身体残疾程度与神经病变的严重度：轻度<10 分，中度10-20 分，重度>20 分。
为进一步评估临床演变过程，使用CMTNS 梯度（CMTNS-G）测定CMTNS 比率（疾病检查期间/ 疾病持续期间）。
通过听力、耳鼻喉科检查，检测患者的语音、听力问题。
对24 名患者进行肺功能检查以及脑/ 脊髓的核磁共振成像。
2. 电生理数据：对所有患者进行四肢肌电图以及神经传导研究。
当无法记录复合肌肉动作电位时，使用脊髓以及面部神经的研究进行脱髓鞘型/ 轴突型分类。
3. 遗传分析：获得患者知情同意书后，绘制患者全血基因组DNA。
研究者首先通过Sanger 测序技术，排除GJB1（没有男性之间的遗传），PO 以及GDAP1 基因型。
MFN2 基因的19 个外显子以及侧翼区通过聚合酶链式反应，进行扩增。
随后，使用DNA 测序试剂盒对每个片段进行测序。
对显示有视神经萎缩的患者或家系，进行OPA1 以及Leber 遗传性视神经病变基因的研究。
结果汇总：患者1. 发病年龄以及首发症状：纳入的43 名受试者，平均CMT2A 发病年龄（AAO）为14.5 岁（1-66 岁间）。
根据AAO，将受试者分为组1/ 早发组（AAO<10 岁），平均发病年龄为3.9 岁，共25 名患者；以及组2/ 晚发组（AAO≥10 岁），平均发病年龄为29.2 岁，共18 名患者。
X-连锁遗传性腓骨肌萎缩症的研究进展
·新进展·X -连锁遗传性腓骨肌萎缩症的研究进展张楠楠，潘晓丽 基金项目：辽宁省教育厅科研基金资助项目（20060941）；沈阳市科技局科研基金资助项目（2005-45） 作者单位：110004辽宁省沈阳市中国医科大学附属盛京医院神经功能检查室 【摘要】 腓骨肌萎缩症（CMT ）是一组具有高度遗传异质性的周围神经系统单基因遗传病，多数呈常染色体显性遗传，X -连锁遗传性腓骨肌萎缩症（CMTX ）是第二常见类型。
多数为儿童或青年起病，表现为缓慢进展的上、下肢远端肌肉尤其是双下肢远端肌肉进行性无力和萎缩，可呈典型的“鹤腿”样畸形。
临床上CMTX 患者男性受累程度比女性重，肌电图改变为神经源性损害，表现为插入电位延长，出现纤颤电位、正相电位，运动单位电位的时限增宽、波幅增高，电压显著增高，出现巨大电位（4000UV 以上），以及多相电位增多等。
目前认为CMTX 是由缝隙连接蛋白32（Cx32）基因突变引起的，因此诱导Cx32基因正常水平的表达将有可能成为CMTX 基因治疗的关键。
【关键词】 肌疾病，萎缩性；周围神经系统疾病；基因 【中图分类号】R 746.4 【文献标识码】A 【文章编号】1007-9572（2010）08-2776-03X -linked Inheritance Charcot -Marie -Tooth Disease ZHANG Nan -nan ，PAN Xiao -li.Neurological Examination Room ，Shengjing Hospital of China Medical University ，Shenyang 110004，China 【Abstract 】 Charcot -Marie -Tooth disease （CMT ）is a group of peripheral nervous system single gene inheritance dis⁃ease with high genetic heterogeneity ，most being autosomal dominant inheritance.X -linked inheritance Charcot -Marie -Tooth （CMTX ）is the second common type ，most starting from childhood or youth ，presenting slowly progressive asymmetric muscle weakness and atrophy of far -end upper or lower limb ，especially of far -end lower limbs ，manifesting as typical "crane -leg -like "malformation.Clinically ，the extent of involvement is greater in male CMTX patients than in female ，and electromyo⁃gram （EMG ）presented with prolonged insertion potential ，fibrillation potential and positive phase potentials appeared ，motor u⁃nit potential time frame ，amplitude ，voltage increased ，showing great potential （above 4000UV ）and increased polyphasic po⁃tential ，etc.So far ，it is considered that CMTX is induced by connexin 32（Cx32）gene mutations ，so inducing the normal ex⁃pression of Cx32gene may be the key of CMTX gene treatment. 【Key words 】 Muscular diseases ，atrophic ；Periphral nervous system diseases ；Genes 腓骨肌萎缩症（charcot -marie -tooth disease ，CMT ）又称遗传性运动感觉神经病（hereditary motor and sensoryneuropathy ，HMSN ），是一组具有高度遗传异质性的周围神经系统单基因遗传病，分别由Charcot 、Marie 和Tooth 于1886年首次报导，国外文献报道其发病率为4/10000［1］，其中80%是家族性的，20%是散发的。
腓骨肌萎缩症电生理、病理和基因定位研究
腓骨肌萎缩症电生理、病理和基因定位研究羊毅;蒋军林;江泓;史峥莉【期刊名称】《国际神经病学神经外科学杂志》【年(卷),期】2014(0)4【摘要】目的研究腓骨肌萎缩症（CMT）临床特征、基因测定、病理及神经电生理检查在其诊断和分型中的价值。
方法收集50例CMT患者临床资料,对其进行肌电图检查及腓肠神经活检,并采用PCR技术直接测序进行基因突变分析。
结果 40例CMT患者双下肢运动及感觉传导速度减慢（双胫、腓总神经为15～28 m/s,腓肠神经为12～30 m/s）,10例双下肢未引出反应电位;50例正中神经运动及感觉传导速度亦减慢分别为19～48 m/s和20～52 m/s。
CMT患者神经传导速度减慢的程度和临床表现的严重程度并不平行。
腓肠神经活检符合慢性脱髓鞘部分伴轴索改变性周围神经病。
PMP22、Cx32、MPZ、MFN2、GDAP1致病基因的突变分析发现14例患者存在PMP22基因的大片段重复突变（28%）,13例患者存在Cx32基因的点突变（26%）,4例患者存在MPZ基因的点突变（8%）,3例患者存在MFN2基因的点突变（6%）,未发现GDAP1基因的突变,16例患者未检测出上述基因突变。
结论电生理、病理、基因测定在CMT的诊断及分型中有重要价值。
【总页数】3页(P317-319)【关键词】腓骨肌萎缩症;电生理学;腓肠神经;活体组织检查;基因检测【作者】羊毅;蒋军林;江泓;史峥莉【作者单位】中南大学湘雅医院神经内科;湖南省中医药研究院附属医院;中南大学湘雅二医院康复科【正文语种】中文【中图分类】R741.044【相关文献】1.腓骨肌萎缩症患儿周围神经电生理和组织病理学的研究 [J], 吕俊兰;吴沪生;郎志奇;邹丽萍;方方;丁昌红;周文敏2.腓骨肌萎缩症神经电生理及组织病理学研究 [J], 羊毅;肖岚;李萍3.中间型腓骨肌萎缩症的临床、神经电生理及病理研究 [J], 徐迎胜;张俊;邓敏;唐璐;郑菊阳;张朔;樊东升4.腓骨肌萎缩症的神经电生理及病理学特点(附2例报告) [J], 刘艳;黄辉;王超;赵玉红5.腓骨肌萎缩症X1型汉族患者电生理和病理特征分析 [J], 李琳;张如旭因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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PMP22 MPZ / P0 LITAF / SIMPLE
EGＲ2 PMP22 NEFL MFN2 KIF1B ＲAB7 未知 GAＲS NEFL HSP27 未知 未知 MPZ / P0 GDAP1 HSP22 GDAP1 MTMＲ2 SBF2 KIAA1985 NDＲG1 EGＲ2 periaxin 未知 FGD4 FIG4 CX32 / GJB1 未知 未知 未知 未知 未知 DNM2 YAＲS LMNA MED25 GDAP1
突变频率 CMT1 总数的 60% ～ 90%
≤CMT1 总数的 5% ＜ CMT1 总数的 1% ＜ CMT1 总数的 1% 仅 1 个日本家系报道 CMT2 总数的 20%
＜ CMT2 总数的 2%
CMT2 总数的 5%
CMT 总数的 7% － 12%
合体以保持髓鞘的稳定，在 CMT1 患者中 PMP22 / MPZ 的比 例升高，破坏了髓鞘的稳定性［6］。MPZ 编码周围神经髓磷脂 的主要结构蛋白即髓鞘蛋白 0 蛋白，突变可影响 MPZ 蛋白的 所有成分，导致 髓 磷 脂 附 着 减 少 以 及 突 变 蛋 白 分 布 异 常［7］。 影响黏附功能的突变可导致严重早期发病的神经病，而影响 信号传导功能的突变则与较轻的晚发神经病相关。而 EGＲ2 是雪旺氏细胞的转录调控因子，它结合在 DNA 的特定区域 调节基因的活动，可以作用于与构成髓鞘相关的几个基因调 节 PMP22、MPZ 和 CX32 等髓鞘蛋 白 的 合 成［8］。CX32 的 周
1 CMT 的临床表现 CMT 患者多在 10 岁前发病，少数患者在成年发病，病程 进展缓慢。CMT 的临床表现具有一些相似之处，常表现为进 行性对称性肢体远端肌无力和肌萎缩，部分患者可伴远端感 觉减退或缺失、骨 骼 畸 形、腱 反 射 减 弱 或 缺 失。肌 萎 缩 常 由 下肢开始逐渐发展到上肢，大腿下 1 /3 以下肌肉无力和萎 缩，形成“鹤腿”或倒置酒瓶样畸形，行走和跑步困难，跨阈步 态。手部骨间肌和大小鱼际肌无力和萎缩，出现爪形手或猿 手畸形，肌萎缩一般不超过肘关节以上，手的精细动作不能。 四肢近端肌肉萎缩较为少见，仅出现在一些症状较重的患者 中［4］。下肢比上肢更易出现末梢型感觉障碍，通常痛温觉和 振动觉均减退，位置觉较少受损，也是先累及足部，再向小腿 延伸，然后累及 手 部。腱 反 射 减 弱 或 缺 失，可 伴 自 主 神 经 功 能障碍和营养障碍。常伴弓形足、脊柱侧弯等骨骼畸形。少 数患者可 先 出 现 扁 平 足，然 后 转 变 为 弓 形 足。晚 期 发 病 的 CMT 患者往往无足部骨骼畸形。其他常见的症状和体征包 括肌肉痛性痉 挛、双 足 发 冷、发 绀 和 过 度 角 质 化 等。发 病 极 早的病例可导致肌张力低下，运动发育迟缓，踮脚走路。 除上述 CMT 共同的临床特征外，一些类型 CMT 可出现 特有 的 神 经 受 累 症 状。 如 CMT1D 可 出 现 脑 神 经 受 损， CMT1X 可出现中枢神经受损，CMT2A 可出现视神经萎缩， CMT2C 可出现声带麻痹及呼吸受累，CMT2D 上肢受累严重， CMT2J 可出现 Adie’s 瞳孔，CMT4B2 可出现早发性青光眼， CMT4C 可出现重度脊柱侧弯，CMT4F 感觉缺失明显，HMNSＲ 可出现听力丧失，DI-CMT B 可出现神经痛。但不是所有该 型 CMT 患者均有这些特征症状。在同一 CMT 家系中，不同 个体出现的 临 床 症 状 轻 重 有 所 不 一，有 的 个 体 出 现 典 型 的
CMT 症状，而有的个体仅有轻微症状，甚至有的携带致病基 因个体无症状。
根据周围神经电生理和病理特点可将 CMT 分为两型： CMT1（ 脱髓鞘型） ，其正中神经运动传导速度 ＜ 38m / s，神经 活检示广泛的节段性脱髓鞘和髓鞘增生形成洋葱球样结构； CMT2（ 轴索型） ，其正中神经运动传导速度正常或轻度减慢 （ 中间型 CMT 作为一组正中神经传导速度介于 25 ～ 45m / s，神经病理兼具脱髓鞘和轴索变性特点的 CMT 变异型 正逐步被认识［5］。
围神经表达位于郎飞结周和 Schmidt 2 Lanterman 切迹处，相 邻细胞膜上 CX32 六聚体之间形成的间隙连接通道在雪旺细 胞近轴索和远轴索的胞浆之间信息传递和物质交换中起重 要作用。Preiaxin 特 异 表 达 于 形 成 髓 鞘 的 雪 旺 细 胞，由 于 mＲNA 的 不 同 剪 切 形 成 L2Preiaxin 和 S2Preiaxin，其 中 S2Preiaxin 弥散分布于胞质，而 L2Preiaxin 位于靠基底膜侧的 雪旺细胞膜，与肌萎缩相关蛋白 2（ dystrophin 2 related protein 2） 和营养不良聚糖蛋白（ dystroglycan） 形成复合物，从而连 接雪旺细胞的细胞骨架和基底膜，其生物学功能可能为稳定
中风与神经疾病杂志 2013 年 10 月 第 30 卷 第 10 期
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文章编号： 1003-2754（ 2013） 10-0953-03
中图分类号： Ｒ746． 4
腓 骨 肌 萎 缩 症 临 床 表 现 、基 因 分 型 和 分 子 发 病 机 制 研 究 进 展
郭 鹏， 翟 晖综述， 宋福聪审校
2 CMT 的基因分型 CMT 的遗传方式以常染色体显性遗传最多见，见于大部 分 CMT1 和 CMT2 家系患者，其次为 X 连锁显性遗传； 常染 色体隐性遗传较少见，而散发病例并不少见。依据 CMT 的 遗传位 点 和 疾 病 基 因 可 将 CMT 分 为 CMT1、CMT2、CMT4、 CMTX 和 DI-CMT5 类 （ 见 表 1 ） 。90% 以 上 的 CMT 是 由 PMP22、GJB1、MPZ 和 MFN2 这 4 种 基 因 突 变 引 起 的。由 17p11． 2 区包含 PMP22 基因在内的 1． 5Mb 的正向串联重复 突变所致的 CMT1A 约占 CMT 患者总数的 40% ～ 50% ，GJB1 基因突变所致的 CMTX1 约占 CMT 总数的 7% ～ 12% ，MFN2 基因突变导致 CMT2A 是 CMT2 最常见的基因型，GDAP1 基 因突变是 CMT 常染色体隐性遗传最常见的基因型。同一疾 病基因突变可引起不同类型的 CMT，如 MPZ 基因突变可引 起 CMT1B、CMT2I、CMT2J，GDAP1 基因突变可引起 CMT2H、 CMT2K 和 CMT4A，EGＲ2 基 因 突 变 可 引 起 CMT1D 和 CMT4E。不同 疾 病 基 因 突 变 也 可 引 起 相 同 类 型 CMT，如 MFN2 和 KIF1B 突变引起 CMT2A，MTMＲ2 和 SBF2 基因突变 均可导致 CMT4B。 3 CMT 的分子发病机制 3． 1 髓鞘功能异常 周围神经是雪旺氏细胞、神经元 轴索和间质细胞相互作用的整体，它们之间的信号转导是周 围神经的正常发育和维持结构完善和损失修复必不可少的， 任何细胞成分的基因缺陷或其他损伤都将导致其他细胞成 分 的 结 构 和 功 能 缺 陷，从 而 出 现 周 围 神 经 的 功 能 障 碍。 PMP22 为主要在雪旺氏细胞表达的跨膜蛋白，除作为髓鞘结 构蛋白外，尚参与调节雪旺氏细胞的增殖、分化和凋亡，过度 表达的 PMP22 不能进行正常的细胞内转移而积聚在 Golgi 复合体中，影响雪旺氏细胞的正常增生和分化； 也可能由于 PMP22 与髓鞘蛋白零（ myelin protein zero，MPZ） 组成一个复
中风与神经疾病杂志 2013 年 10 月 第 30 卷 第 10 期
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成熟的周围神经髓鞘［9］。 3． 2 轴索运输和蛋白质转运功能缺陷 KIF1B 编码驱
动蛋白，属 于 运 动 蛋 白 家 族 成 员，在 轴 索 运 输 中 起 重 要 作 用［10］。突变蛋白与微管结合后的 ATP 酶不能被激活或激活 后活性明显降低，轴突的快速运输受到限制，所需的营养物 质和结构蛋白供给受限，从而导致轴突变性引起 CMT2A1 临 床表型。MFN2 基因的突变多数位于其功能区，改变了 MFN2 蛋白的空间结构，破坏了其调节线粒体动态平衡的功能，引 起线粒体网络结构的破坏和能量代谢障碍［11］。轴突不能合 成物质，所需的营养物质和结构蛋白需由胞体提供，MFN2 基 因突变导致的能量代谢障碍限制了轴突营养物质的获得，从 而引起轴突变性，临床上表现为 CMT2A2 表型。
1p36． 2 1p36 － 35
3q21 12q23 － q24
7p14 8p21 7q11 － q21 12q12 － q13． 3 8q21． 3 1q22 8q13 － q21． 1 12q24 8q13 － q21． 1 11q22 11p15 5q23 － q33 8q24． 3 10q21 － q22 19q13． 1 － q13． 3 10q23． 2 12p11． 21 － q13． 11 6q21 Xq13． 1 Xp22． 2 Xq26 Xq24 － q26． 1 Xq22． 3 10q24． 1 － q25． 1 19p13． 2 － p12 1p34 1q21． 2 19q13． 3 8q13 － q21． 1
腓骨肌萎缩症 （ Charcot-Marie-Tooth disease，CMT） 是一 组最常见的具有高度临床和遗传异质性的遗传性周围神经 病，不同人群中 CMT 的发病率略有不同，约在 17 /100，000 ～ 40 /100，000 之 间［1］。自 1991 年 发 现 由 17 号 染 色 体 短 臂 11． 2区（ 17p11． 2） 1． 5Mb 的正向串联重复突变导致 CMT1A， 1992 年 PMP22 基因被克隆以来的二十年内，目前已有 39 个 CMT 基因位点被定位，28 个疾病基因被克隆 （ http： / / www． ncbi． nlm． nih． gov / OMIM / ） 。遗传方式可为常染色体显性遗 传、常染色体隐性遗传和 X 连锁遗传。常染色体显性遗传 CMT 依据神经病理学改变可分为 CMT1（ 脱髓鞘型） 和 CMT2 （ 轴索型） ，常染色体隐性遗传 CMT 被命名为 CMT4，X 连锁 遗传的 CMT 被命名为 CMTX［2］，近几年又发现一些中间型常 染色体显性遗传 CMT 病例，既有神经脱髓鞘，又有神经元轴 突变性，被命名为 DI-CMT［3］，各型又根据相关基因及特异临 床表现再分为若干亚型。本文就 CMT 的临床表现、基因分 型和分子发病机制研究进展进行综述。