药物致癌作用
药物致癌性及评价
二、化学致癌作用机制
（四）对表观遗传修饰网路的影响
DNA甲基化 所谓DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下， 在基因组 CpG二核苷酸的胞嘧啶5‘碳位共价键结合一个甲基基团，DNA甲 基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系
二、化学致癌作用机制
（四）对表观遗传修饰网路的影响
染色质重塑
染色质重塑复合物依靠水解ATP提供能量来完成染色质结构的改 变，根据水解ATP的亚基不同，可将复合物分为SWI/SNF复合物 、ISW复合物以及其它类型的复合物。这些复合物及相关的蛋白 均与转录的激活和抑制、DNA的甲基化、DNA修复以及细胞周期 相关。BRG1、SMARCB1和BRM编码SWI/SNF复合物特异的ATP 酶，这些酶通过改变染色质的结构使成细胞纤维瘤蛋白 (Retinoblastoma protein, RB蛋白)顺利的行使调节细胞周期、抑 制生长发育以及维持基因失活状态的功能，这三个基因的突变可 导致肿瘤形成
二、化学致癌作用机制
（二）对原癌基因与抑癌基因的影响
原癌基因 当原癌基因的结构或调控区发生变异，如突变、缺失、病毒整合 、染色体异位、基因扩增或促长剂加入，基因产物增多或活性增 强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤
抑癌基因 也称为抗癌基因，在一定情况下被抑制或丢失后可减弱甚至消除 抑癌作用的基因
二、化学致癌作用机制
间接致癌物（indirect-acting carcinogen） 进入体内后需经过代谢活化才具有致癌作用的化合物
一、化学致癌物的分类
（二）非遗传毒性致癌物
促癌剂 单独使用无致癌性，但可与其他致癌物协同诱发癌症 内分泌干扰剂 主要通过改变内分泌系统平衡及细胞正常分化而致癌 免疫抑制剂 可降低机体的免疫监视功能，增强病毒诱导细胞恶性转 化等多方面作用而影响肿瘤的发生 细胞毒剂 可导致细胞死亡，引起细胞代偿性增生和肿瘤 过氧化物酶体增殖剂 可诱导肝物质 与机体长期接触后诱发相应部位肿瘤的发生
药物不良反应的观察与护理
药物不良反应的观察与护理时间：2010年1月19日主讲人：刘明明在预防、诊断、治疗疾病调节胜利功能过程中，人接受正常剂量，正常用法的药物时出现的任何有害的和与用药目的无关的反应，成为药物的不良反应。
不包括由于药品质量问题，并排除了有意或意外的用药过量或用药不当所致的不良反应。
包括副作用、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发反应、致畸、致突变和致癌作用。
1.副作用：指药物在治疗量时出现的与治疗目的无关的作用，一般症状较轻，如麻黄碱用于止喘的同时出现中枢兴奋作用，一起失眠为其副作用。
副作用一般对集体危害不大，病人尚可耐受，故只需适当对症处理。
2.毒性反应：各类药物毒性反应不同，一般随着剂量加大或用药时间过长而加重。
如青霉素抑制骨髓造血功能，洋地黄过量一起心律失常。
用药时应注意避免毒性反应发生。
3.变态反应：指少数人对药物的特殊反应，也叫过敏反应。
与用药剂量无关，并不易预知，过敏体质的病人易发生，首次用药很少发生，常在第二次或多次用药后出现。
临床表现常见有药热、皮疹、哮喘等，严重时可引起休克。
为预防药物过敏反应发生，应许文过敏史，一些药物用药前药做皮肤过敏试验，如青霉素皮肤过敏试验阳性者应禁用该药。
4.后遗效应：指听药后血药浓度已见降到值以下时所残存的生物效应而言，这种效应应可以很短暂，也可以较持久。
如睡前服用长效巴比妥类安眠药，经过一夜，药物在体内虽已大部消除，但次晨起床后仍可有嗜睡、头脑不清醒、乏力等宿醉现象。
有的后遗现象很严重而且持久，还能引起器官损害，如链霉素长期应用，停药后造成永久的神经性耳聋，便是严重的后遗效应。
5.继发反应：指药物治疗作用所产生的不良后果，又称治疗矛盾，如长期应用广谱抗生素后，由于肠道内对药物敏感的细菌被抑制，不敏感细菌大量繁殖，可引起白色念珠菌或抗药葡萄球菌等继发感染发生。
6.致畸、致突变和致癌作用：指某些药物可能影响胚胎的正常发育，引起畸胎，尤其在胎儿发育的头三个月内，最易受药物影响。
(整理)黄曲霉素致癌作用机制及预防
黄曲霉素致癌作用机制及预防概念：化学致癌作用是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。
具有这种作用的化学物质称为化学致癌物。
原理：化学致癌作用机制分为3个阶段:1.引发阶段：启动阶段是指化学物或其活性代谢物（亲电子剂）与 DNA作用，导致体引发阶段。
2.促长阶段：促长阶段是引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。
3.进展阶段：进展阶段是从促长阶段产生的细胞群（癌前病变、良性肿瘤）转变成恶性进展阶段。
例子：黄曲霉素具有诱导突变、抑制免疫和致癌作用，对于人类和动物健康有着严重的危害。
人类健康受黄曲霉素的危害主要是由于食用被黄曲霉素污染的食物，黄曲霉素主要存在于各种坚果，特别在花生、大豆、杏仁和核桃等植物产品中。
黄曲霉素１９９３年已被世界卫生组织划定为一类致癌物，是一种毒性极强的剧毒物质。
目前已经确定黄曲霉素结构有１８种，其基本结构为二呋喃环和香豆素，主要分子形式含Ｂ１、Ｂ２、Ｇ１、Ｇ２，Ｍ１、Ｍ２等，其中Ｍ１、Ｍ２主要存在于牛奶中，Ｂ１为毒性及致癌性最强的物质。
黄曲霉毒素的产生主要是产品收获后在储存、加工和运输过程中，由于原料携带就会致使加工后的食品含有黄曲霉，给人的健康带来极大的危害，或饲料中含有黄曲霉毒素动物摄入后造成同样的危害，再链接到人类。
致癌的物质可分为启动剂和促进剂,某些物质兼具二者的作用。
黄曲霉素中AFB,、AFG,和AF、M,属于促进剂范畴,其致癌的主要是基因水平的作用。
AFB 可通过与DNA的共价结合抑制DNA的甲基化,从而改变基因表达和细胞分化,并导致癌基因的激活。
黄曲霉素相关肝癌中抑癌基因P的高频突变,其中最为常见的是外显子7中密码子249由AGG转化为AGT,突变率约为20％之50％。
黄曲霉素主要以形成加合物的方式造成DNA损伤,并进一步导致肝癌的发生。
预防黄曲毒素的滋生和污染有多种途径，拿出口杏仁来说，在加工挑选之前，首先必须要保证水分含量在安全水８％以下，水分含量越低越好，才能保证不被黄曲霉毒素的污染。
不良反应
不良反应（Adverse event）是指按正常用法、用量应用药物预防、诊断或治疗疾病过程中，发生与治疗目的无关的有害反应。
其特定的发生条件是按正常剂量与正常用法用药，在内容上排除了因药物滥用、超量误用、不按规定方法使用药品及质量问题等情况所引起的反应。
凡用药后产生与用药目的不相符的并给病人带来不适或痛苦的反应统称为不良反应（adversereaction）。
药物的不良反应包括副作用（sideeffects），毒性反应（toxicreaction），变态反应（allergicreaction），后遗效应（aftereffect），继发效应（secondaryeffect），特异质反应（idiosyncraticreaction）及“三致”（致癌carcinogenesis、致畸teratogenesis、致突变mutagenesis）作用。
一般是可预知的，但有的是不可避免的，有的则是难以恢复的。
药物的后遗反应指停药后的生物效应，例如服用巴比妥类药物，次日的宿醉现象，停药后可消失。
氨基糖苷类抗生素引起耳蜗神经损害很难恢复，可成为永久性耳聋。
过敏反应药物刺激机体而发生的不正常的免疫反应。
药物在体内与高分子载体蛋白结合形成抗原，刺激机体产生抗体，药物再次进入机体发生抗原抗体反应导致过敏反应性疾病。
特异质反应少数人用药之后，会发生于药理作用无关的反应。
多数是由于个体生化机制异常，比如缺乏某种药物代谢酶所形成依赖性喉，断药后体内不能维持正常生理机能，出现戒断综合征，有时很严重，可发生惊厥，甚至死亡。
药物的致畸作用在妊娠期内，特别是头三个月胎儿器官形成期，此时某些药物可作用于胎儿而形成先天畸形。
药物的致癌作用具有致癌作用的药物称致癌因子，不少化学药品属于此类物质。
药物的致突变作用遗传因子DNA的构成发生突然变异和染色体异常，可引起此变异的因子称变异原。
短时间内变异原通过机体内因起作用，发生显著的生物学变异，如畸胎或肿瘤的生成。
药物毒理学总结
药物毒理学总结1.药物毒性作用包括哪些类型？并分别解释其含义（1）一般毒性反应：在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应（2）变态反应：机体对药物产生的免疫反应。
非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应（3）致癌作用（4）生殖毒性和发育毒性：生殖毒性指针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性/发育毒性指出生前接触药物，从而影响个体从受精卵到性成熟青春期的生长发育过程。
关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性（5）致突变与遗传毒性：某些药物或化学物质可以损伤人类或哺乳动物的遗传物质而发生突变作用，从而产生对人类本身及后代的影响（6）特异质反应：用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同（7）依耐性：生理依耐性、精神依耐性2.试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性（1）目的是通过研究出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量及安全范围，从而预测人类临床用药的可能毒性，以制定防治措施；同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围；为新药进一步结构改造提供依据。
（2）意义：确保临床用药安全（3）局限：仍不能完全排除新药上临床时的风险。
（4）原因：1）新药本身产生的新的药理毒理学特征，可能超出了人们现有的预测水平。
2）另一方面来自现有毒理学评价手段，可能不能完全适应新药评价的需要，动物实验还存在很多缺陷。
有以下五点：①试验动物和人对药物反应的种属差异。
②试验动物的数量有限，难以发现发生率低的毒性反应。
③常规毒性试验所用的动物多系实验室培育的品种，反应较单一，而临床病人很广泛且对药物的敏感性各不相同。
④毒性试验所用的动物多是健康的，而临床用药病人可能有多种疾病。
⑤动物毒性试验中采用大剂量的做法也与临床用药相差甚远，特别是毒性低给药量很大的药，实验结果可能会产生假象。
细胞毒药物集中配置的职业危害及职业防护
细胞毒药物集中配置的职业危害及职业防护细胞毒药物集中配置过程中，如果处置不当，可能造成药物渗漏、弥散，配置人员可通过不同途径吸收药物，可导致白细胞下降、脱发等，甚至具有脏器损害、致癌的潜在危险，因此，配置人员要掌握细胞毒药物配置防护知识，提高防护意识，严格执行操作规程，使用正确的药物配置方法，加强各项防护措施，才能降低职业伤害。
【关键詞】细胞毒药物；集中配置；职业危害；职业防护目前，化疗是治疗恶性肿瘤的主要方法之一，可以延长肿瘤患者生命，提高生存质量。
化疗药物包括烷化剂、抗代谢药、抗癌抗生素等6大类，其中大多数为细胞毒制剂。
在配制化疗药物过程中，可形成肉眼看不到的含有毒性微粒的气溶胶或气雾，操作者可通过呼吸道吸入、皮肤接触和经口吞食3种途径。
而受到低剂量药物影响，具有致癌、致畸和脏器损害的潜在危险[1-2]。
某三级甲等肿瘤专科医院静脉药物集中配置中心通过对配置人员强化细胞毒药物配置防护知识及操作技能培训、提高职业防护意识、采取安全可行的防护措施等，降低配置人员职业伤害，现总结如下。
1 长期接触细胞毒药物对配置人员的潜在危害细胞毒药物集中配置过程中，如果处置不当，可能造成药物渗漏、弥散，配置人员可能通过不同途径吸收低剂量的药物，有学者研究结果显示，用生物检测方法在职业接触药物护士的尿液中可检测出甲氨蝶呤、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶及铂类[3]。
药物长期累积可引起以下几种危害，（1）骨髓抑制：主要表现为白细胞下降，还可能出现血小板降低、红细胞及血红蛋白异常等。
（2）致癌作用：细胞毒药物长期累积，可能诱发白血病、恶性淋巴瘤等。
（3）脱发：细胞毒药物可以抑制毛发根部细胞更新导致脱发。
（4）对生殖系统的影响：可导致孕期流产或胎儿先天畸形，还可导致妇女月经不调、不孕等[4]。
2 细胞毒药物配置过程中的职业危害途径细胞毒药物配置过程中，配置人员可能经口误食、皮肤接触、药物喷溅至眼结膜、呼吸道吸入等途径吸收，常见以下几种情况：（1）装有细胞毒药物的玻璃瓶、安瓿破裂导致药液溢出。
不良反应分级标准
不良反应分级标准每个人都听过是药三分毒，也知道药物都有自身的不良反应，那么不良反应分级标准是什么呢?下面是店铺为你整理的不良反应分级标准的相关内容，希望对你有用!不良反应分级标准药品不良反应严重程度分级1) 轻度：指轻微的反应或疾病，症状不发展，一般无需治疗。
2) 中度：指不良反应症状明显，重要器官或系统功能有中度损害。
3) 重度：指重要器官或系统功能有严重损害，导致残疾或缩短或危及生命。
不良反应的症状目前没有统一标准来描述或测定药物不良反应的严重性。
大多数药物口服可致胃肠道功能失调，食欲不振、恶心、腹胀、便秘或腹泻等在所有不良反应中占很大比例。
医生通常把胃肠功能失调、头痛、疲倦、不明原因的肌肉痛、不适感以及睡眠的改变认为是较轻的反应不引起重视，但是这些反应是真正值得注意的。
中度反应包括焦虑、不安、烦躁，此外还有皮疹(特别是广泛和持久性的)、视觉障碍(尤其是屈光不正患者)、肌肉震颤、排尿困难(老年男性多见)、精神或心理的改变和某些血液成分(脂肪、脂质)的改变。
轻、中度不良反应如无其他合适替代药物可暂时不特别处理，但医生应重新考虑用药剂量，给药次数，服药时间(饭前或饭后等)，能否用其他药物缓解等(如有便秘的可用轻度泻药)。
有些药物可致严重的不良反应，甚至危及生命。
此时，必须立即停止用药并进行治疗，然而有时必须继续用药，如肿瘤病人的化疗和器官移植时使用的免疫抑制剂。
用药时，要注意用不同的方法防治严重的不良反应，如给免疫系统受损的病人用抗生素预防感染;用高效抗酸药或H2-受体阻断剂如法莫替丁、雷尼替丁防止胃溃疡出血;可输血小板治疗出血不止，给药物性贫血的患者输血刺激血细胞增生。
不良反应的机理药物不良反应的发生机理是比较复杂的，归纳可分为甲型和乙型两大类，前者是由于药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，一般与药物剂量有关，其在人群中的发生率虽高，但死亡率低。
后者与正常药理作用完全无关的一种异常反应，通常很难预测，常规毒理学筛选不能发现。
药物致癌作用
有些药物长期服用以后，能引起机体某些器官、组织、细胞的过度增殖，形成良性或恶性肿瘤。
根据国际癌症研究机构的资料，有些药物已被正式列入肯定致癌物和可能致癌物的名单，如乙烯雌酚、左旋苯丙氨酸氮芥（米尔法兰）、苯丁酸氮芥（瘤可宁）、环磷酰胺、非那西丁、羟甲烯龙（康复龙）等。
例如乙烯雌酚引起引起少女阴道癌，美国波士顿市妇科医院在短时间里收进8名10多岁的女病人患阴道癌，比同龄组上世纪以来报道的阴道癌还多。
经过调查，证明这种情况与病人的母亲在怀孕期间服用乙烯雌酚保胎有关，服药妇女所生的女儿患阴道癌的危险性比不服此药者大132倍。
这说明乙烯雌酚所致少女阴道癌要在几年、十几年甚至二十年后才暴露出来，而且在下一代身上发生。
国内已发现银屑病患者因服用乙双吗叮、乙亚胺等药物后，诱发了急性白血病和肝癌、胃癌、膀胱癌、鳞状上皮癌、恶性淋巴瘤等。
还有些药物目前已发现有致癌作用，诸如利血平、多巴胺；氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、异烟肼、保泰松、苯丙胺、黄体酮、煤焦油软膏等。
因此，服上述药物时，应慎重考虑。
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思考题
一、解释下述概念 1.直接致癌物 2.间接致癌物 3.遗传毒性致癌物 4. 非遗传毒性致癌物
二、论述题
1．致癌作用评价方法有哪些？
药物依赖性（第16章）
Drug dependence
一、概述
1、基本概念
癌？
❖恶性肿瘤:细胞无序地增生 ❖后果： 占位 浸润 转移 营养不良 分泌有毒因子，恶液质
遗传因素？ 化学因素？ 病毒？ 生物因子？ 干细胞？
成生理？
直接？ 间接？ 促癌？
具体机制？
对生物大分子的作用？ 对癌基因的影响？ 与DNA损伤修复？ 与表观遗传？
预防？
用药后使人产生一种愉快满足的感觉，在精神上驱 使该用药者具有一种要周期地连续用药的欲望，产 生强迫性用药行为，以便得到满足或避免不适感。
身体依赖性physical dependence（生理依赖性 physiological dependence）：
中枢神经系统对反复使用依赖性药物所产生的一种 适应状态，中断用药后可产生戒断症状。
间接致癌物(indirect carcinogen):指需经体内代 谢活化后才具致癌性的物质。Pro-, proximate, ultimate
促癌物（promoter of carcinoma ）：本身无致 癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者 致癌活性的物质
遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogens)： 作 用靶部位为机体的遗传物质，靶分子为DNA。 包括直接致癌物、间接致癌物
非遗传毒性致癌物(non-genotoxic carcinogens)： 靶 分子不是DNA，不改变遗传物质。主要是促 进细胞快速增殖。包括促癌物、细胞毒物、 激素、免疫抑制剂、固态物质、过氧化物酶 体增殖剂。
2 致癌作用机制
遗传毒性致癌物
非遗传毒性致癌物
细 胞
修复
存
修复
活
沉默
致癌蛋白活化
DNA损伤 DNA复制
药物致癌作用 carcinogenesis
特殊毒性(三致)
❖致突变(mutagenicity)(遗传毒理学 genetic toxicology)
❖致畸(teratogenicity)(生殖与发育毒理学 reproductive & developmental toxicology)
❖致癌 (carcinogenicity)
戒断症状(abstinence syndrome)： 中断用药后，产生强烈的身体损害，表现为精神
和身体出现一系列特有的症状（流泪，打哈欠，谵 妄状态等）使人感到非常痛苦，甚至有生命危险。
① 有明确的剂量效应关系 ② 无明确的剂量效应关系，有2个或2个以上浓度发生细胞转化。 ③ 单一剂量下出现3个获3个以上转化集落。
2)、哺乳动物短期致癌试验
① 小鼠肺瘤诱发试验 ② 小鼠皮肤肿瘤诱发试验 ③ 大鼠肝转化灶诱发试验 ④ 雌性大鼠乳腺癌诱发试验
❖ 可检测受试物的引发活性或促长活性 ❖ 四个试验不是成组试验，应根据受试物的特点选择使用 ❖ 此四个试验任一试验得到阳性结果的意义与长期动物致癌
药物依赖性(Drug dependence )：
反复使用某些直接作用于中枢神经系统的麻醉药品或精神
药品，引起机体对于药品心理上和/或生理上的依赖状态。
麻醉药品(narcotics drug):
是指具有依赖性潜力，不合理使用或者滥用可以产生身体
依赖性和精神依赖性（即成瘾性）的药品、药用原植物或
者物质，包括天然、半合成、合成的阿片类、可卡因、大
疫苗？ 避免暴露？ 早期发现？
一、 药物致癌作用
1、基本概念
药物致癌作用(carcinogenesis)是指药物引 起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过 程
致癌药物(carcinogen)是指具有致癌作用的 药物
直接致癌物(direct carcinogen):指不需体内代谢 活化，直接与细胞生物大分子作用而诱发细胞癌 变的物质。
试验相似，但阴性结果并不能排除受试物的致癌性
3)、哺乳动物长期致癌试验
试验动物：应选择较敏感、自发肿瘤率低、生活力强及寿命 较长的幼年动物，雌雄兼半。
剂量：三个试验组，溶剂或赋形剂对照组。必要时可设阳性 对照组
动物数量：每组至少有雌雄各50只动物
染毒途径：与临床拟用途径一致 试验期限：小鼠和仓鼠为18个月，大鼠为24个月 观察：一般观察 、病理检查 结果分析：全面
麻类等
麻醉药品和精神药品目录
精神药品(psychotropic drug):
是指作用于中枢神经系统使之兴奋或者抑制，具有依赖性
潜力，不合理使用或者滥用可以产生药物依赖性的药品或
者物质，包括兴奋剂、致幻剂、镇静催眠剂等。
精神依赖性psychic dependence（心理依赖性 psychological dependence）：
突变
细
+
胞-
死
亡
抑癌蛋白失活
肿瘤细胞转化
+
细胞克隆增殖
肿瘤
二、 致癌作用评价方法
1、何时应考虑进行致癌性评价
人体可能长期暴露于该药物 该药物或其代谢物的结构与已知致癌物相似 反复染毒毒性试验提示该药物可能产生癌前
病变(细胞毒性作用或异常增生) 遗传毒理学短期试验得到阳性结果
2、致癌作用评价方法
1)、培养细胞恶性转化试验 2)、哺乳动物短期致癌试验 3)、哺乳动物长期致癌试验 4)、转基因小鼠致癌试验
4)、转基因小鼠致癌试验
转癌基因小鼠:转入癌基因，直接在某些特定的组织中高 效表达，处于引发状态。携带癌基因的转基因动物可 用于致癌试验，研究外源化学物与肿瘤相关基因的作 用及外源化学物在致癌不同阶段中的作用机制。
Tg.AC小鼠模型
肿瘤抑制基因敲除小鼠:P53-/-小鼠，肿瘤的发生比正常小鼠 (P53+/+)增加而且提前。
/cder/guidance/index.htm
1)、培养细胞恶性转化试验
细胞：叙利亚地鼠胚胎细胞（SHE） 剂量：至少应用3种不同浓度 药物的作用时间：药品一般和细胞接触24小时，更换培养液后在培养7-
14天。 外源性代谢活化系统：S9 对照组： 空白、溶剂、阴性和阳性对照组。 观察报告： 细胞固定，染色，计数，转化集落数。 判定：