沈阳药科大学药剂学包合技术PPT课件
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最新沈阳药科大学《药剂学》课件第十一章 药物制剂的稳定性(3教学讲义ppt课件
一、影响因素试验
影响因素试验（强化试验stress testing）在比加速 试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验， 其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性 的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工 艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科 学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置 适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成 5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进 行以下实验。
①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试 验。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药 进行。药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研 究中进行加速试验与长期试验，适用于原料药与药物 制剂，要求用三批供试品进行；
②原料药供试品应是一定规模生产的，供试验品量相 当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、 方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是 一定规模生产的，如片剂（或胶囊剂）至少在10 000 片左右，特殊剂型特殊品种所需数量根据具体情况灵 活掌握。其处方与生产工艺应与大生产一致；关于批 量问题国际上要求中试产品即大生产的1/10至少也应 达25 000-50 000片,有条件的研究单位也可考虑。
为六个月。溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相
对湿度。
乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂， 泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度302C、相对湿度 605%的条件进行试验，其它要求与上述相同。
对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶 液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度 202%的条件（可用CH3COOK. 1.5H2O饱和溶液， 25C，相对湿度22.5%）进行试验。
12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样 进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。
药剂学第十八章制剂新技术第2节包合技术
• 如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等 基团引入到β-CD分子中与羟基进行烷基 化反应（例如形成羟丙基-β-CD），可 以破坏分子内氢键的形成，使β-CD的理 化性质特别是水溶性发生显著改变。
28.02.2021
药剂学
14
28.02.2021
β-环糊药精剂学 的衍生物
15
•衍生化反应的类型
①烷基化：如β-CD与硫酸二甲酯（或溴 甲烷）在40OC条件下生成甲基化衍生物： 二甲基-β-CD或三甲基-β-CD ；
28.02.2021
药剂学
37
（九）溶出度法
• 溶出度法不仅用于包合物的生成，也 可以证实或评价形成包合物的增溶效 果，其方法是通过绘制溶解度曲线进 行判断。
• 通过测定药物在不同浓度的环糊精溶
液中的溶解度，绘制溶解度曲线。以
药物浓度为纵坐标，环糊精浓度为横
坐标作相溶解度图。从曲线上判断是
否生成包合物。 28.02.2021
28.02.2021
药剂学
9
环糊精包封药物的立体结构
伯羟基
28.02.2021
药仲剂羟学基
10
• β-CD在室温下水中溶解度仅为1.85% （w/v），其水溶性比没有环合的低聚 糖同分异构体要低得多，其原因是： β-CD是晶体,其晶格能高，故水溶性差； β-CD的仲羟基形成分子内氢键，使其 与周围水分子形成氢键的可能性下降， 故水溶性差。
药剂学
6
二、包合材料
（一） 环糊精
• 环糊精（Cyclodextrin, CD）系淀 粉经酶解环合后得到的由6~12个葡 萄糖分子连接而成的环状低聚糖化 合物。
• 常见的环糊精是有6（或7、8）个葡
萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成，
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药剂学
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β-环糊药精剂学 的衍生物
15
•衍生化反应的类型
①烷基化：如β-CD与硫酸二甲酯（或溴 甲烷）在40OC条件下生成甲基化衍生物： 二甲基-β-CD或三甲基-β-CD ；
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药剂学
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（九）溶出度法
• 溶出度法不仅用于包合物的生成，也 可以证实或评价形成包合物的增溶效 果，其方法是通过绘制溶解度曲线进 行判断。
• 通过测定药物在不同浓度的环糊精溶
液中的溶解度，绘制溶解度曲线。以
药物浓度为纵坐标，环糊精浓度为横
坐标作相溶解度图。从曲线上判断是
否生成包合物。 28.02.2021
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药剂学
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环糊精包封药物的立体结构
伯羟基
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药仲剂羟学基
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• β-CD在室温下水中溶解度仅为1.85% （w/v），其水溶性比没有环合的低聚 糖同分异构体要低得多，其原因是： β-CD是晶体,其晶格能高，故水溶性差； β-CD的仲羟基形成分子内氢键，使其 与周围水分子形成氢键的可能性下降， 故水溶性差。
药剂学
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二、包合材料
（一） 环糊精
• 环糊精（Cyclodextrin, CD）系淀 粉经酶解环合后得到的由6~12个葡 萄糖分子连接而成的环状低聚糖化 合物。
• 常见的环糊精是有6（或7、8）个葡
萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成，
第三章制剂新技术优秀课件
例2 大蒜油-βCYD包合物的制备
➢ 按大蒜油和-CYD投料比1∶12，称取大蒜油，用少量乙 醇溶解后，在不断搅拌下，滴入-CYD饱和水溶液中，调 节pH 值约为5，在20℃搅拌5小时，所得混悬液冷藏放置， 抽滤，真空干燥，即得白色粉末状包合物。
➢ 大蒜不良臭味基本上被遮盖。
2. 研磨法
➢ 取-CYD加入2～5倍量的水，研匀，加入药物（难溶性药物应 先溶于有机溶剂中），充分研磨至成糊状物，低温干燥后，再 用适宜的有机溶剂洗净，再干燥，即得。
⑵ 提高稳定性
➢ 维A酸经β-环糊精包合，稳定性显著提高，副作用降低。
⑶ 液体药物可粉末 ⑷ 防止挥发性成分挥发
➢ 陈皮挥发油制成包合物后，可粉末化且可防止挥发。
4. 制成包合物的目的
⑸ 掩盖药物的不良气味或味道
➢ 盐酸雷尼替丁具有不良臭味，制成包合物可加以改善， 提高用药的顺从性。
⑹ 调节释药速率
➢ 环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。 ➢ 制剂中目前常用的是环糊精及其衍生物。
㈠ 环糊精 (cyclodextrin, CYD)
➢ 系淀粉以嗜碱性芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖转位酶作 用后形成的产物，是由6～12 个D-葡萄糖分子以1,4-糖苷 键连接的环状低聚糖化合物。结构为中空圆筒形。
➢ 硝酸异山梨醇酯-二甲基-β环糊精包合物片剂血药水 平可维持相当长时间——具有缓释作用。
⑺ 提高药物的生物利用度
➢ 诺氟沙星难溶于水，口服生物利用度低，制成β环糊 精包合物胶囊，起效快，相对生物利用度提高。
⑻ 降低药物的刺激性与毒副作用
二、包合材料
➢ 概念
➢ 包合物中处于包合外层的主分子物质。
➢ 种类
第三章制剂新技术
药剂学：包合技术
包合技术
包合技术
发展
1947年 樟脑+硫脲
1916年 去氧胆酸+脂肪酸
1940年 尿素+ 辛醇
1948年 环糊精包合物
1886年 苯二酚+挥发性化合物
将包合技术应用于药学领域始于20世纪50年代，在研发药物新剂型、新品种方面有着重要应用前景。
固包体合分技散术体 定义
包合技术指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包 合物的技术。包合物由主分子和客分子组成。
验证及质量评价
➢ 薄层色谱法 ➢ 热分析法 ➢ X射线衍射法 ➢ 红外光谱法 ➢ 核磁共振谱法 ➢ 荧光光谱法 ➢ 圆二色谱法
包合技术
验证及质量评价
吲
【处方】吲哚美辛1.25g、β-CYD 15.9g。
哚
美
辛
【制法】称取β-CYD 15.9g，溶于500ml、75℃水
-β-CYD
中，保持温度。另取吲哚美辛1.25g，用25ml乙醇，微
主分子
客分子
包合技术
特点
提高药物稳定性 增加药物的溶解度，提高生物利用度 降低药物的刺激性，掩盖药物的不良气味 减少挥发性成分损失，可使液体药物可粉末化 调节药物的释药速率
包合技术
分类
包合物 分类
结构和性质： ➢单分子包合物 ➢多分子包合物 ➢大分子包合物
主分子形成空穴的 几何形状：
➢笼状包合物
温溶解。将吲哚美辛溶液缓慢滴入β-CYD 溶液中，搅拌
30分钟，停止加热，再继续搅拌5小时，得白色沉淀，
包 合
室温静置12小时，滤过，将沉淀置于60℃干燥，过80目
物
筛，经P2O5真空干燥即可。
包合技术
包合技术
包合技术
发展
1947年 樟脑+硫脲
1916年 去氧胆酸+脂肪酸
1940年 尿素+ 辛醇
1948年 环糊精包合物
1886年 苯二酚+挥发性化合物
将包合技术应用于药学领域始于20世纪50年代，在研发药物新剂型、新品种方面有着重要应用前景。
固包体合分技散术体 定义
包合技术指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包 合物的技术。包合物由主分子和客分子组成。
验证及质量评价
➢ 薄层色谱法 ➢ 热分析法 ➢ X射线衍射法 ➢ 红外光谱法 ➢ 核磁共振谱法 ➢ 荧光光谱法 ➢ 圆二色谱法
包合技术
验证及质量评价
吲
【处方】吲哚美辛1.25g、β-CYD 15.9g。
哚
美
辛
【制法】称取β-CYD 15.9g，溶于500ml、75℃水
-β-CYD
中，保持温度。另取吲哚美辛1.25g，用25ml乙醇，微
主分子
客分子
包合技术
特点
提高药物稳定性 增加药物的溶解度，提高生物利用度 降低药物的刺激性，掩盖药物的不良气味 减少挥发性成分损失，可使液体药物可粉末化 调节药物的释药速率
包合技术
分类
包合物 分类
结构和性质： ➢单分子包合物 ➢多分子包合物 ➢大分子包合物
主分子形成空穴的 几何形状：
➢笼状包合物
温溶解。将吲哚美辛溶液缓慢滴入β-CYD 溶液中，搅拌
30分钟，停止加热，再继续搅拌5小时，得白色沉淀，
包 合
室温静置12小时，滤过，将沉淀置于60℃干燥，过80目
物
筛，经P2O5真空干燥即可。
包合技术
包合技术
最新沈阳药科大学-药剂课件(共19章全第十八章 制剂新技术ppt课件
• 最为常用的表面活性剂是泊洛沙姆188 （poloxamer188），为片状固体、毒性 小、对粘膜刺激性极小、可采用熔融法 和溶剂法制备固体分散体，可大大提高 药物的溶出速率和生物利用度。
4．有机酸类
• 常用的有枸橼酸、琥珀酸、酒石 酸、胆酸、去氧胆酸等。
• 此类载体材料的分子量较小，易 溶于水而不溶于有机溶剂。
度, E点为A和B处于最 低共熔点时的比例）。
三、固体分散体的类型
（-）固体溶液（solid solution）
❖是指药物以分子状态均匀分散在载体材料中 而形成的固体分散体。如果将药物分子看成 溶质，载体看成是溶剂，则此类分散体即可 称为固体（态）溶液。
• 因为固体溶液中的药物以分子状态存在，分 散程度高、表面积大，所以在改善溶解度方 面比下述的低共熔混合物具有更好的效果。
• 它们具有良好的亲水性，除起到药物 的分散作用外，本身还是优良的润湿 剂、分散剂、助流剂或崩解剂。 此 类固体分散体可采用溶剂分散法制备。
（二）难溶性载体材料
1．纤维素类 2．聚丙烯酸树脂类 3．脂质类
1．纤维素类
❖常用的是乙基纤维素（EC），它只能 溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等有机溶剂、 无毒、无药理活性，是一种理想的不溶 性载体材料。多采用溶剂分散法制备 （乙醇为溶剂）缓释的固体分散体：
• 图中A、B分别为A和B的
图18-1
简单低共熔混合物的相图•Βιβλιοθήκη 熔点； 相Ⅰ为A和B的熔融态；
温度T
A
I：熔融态
Ⅱ E
B Ⅲ
• 相Ⅱ表示A的微晶与A 在B中的饱和溶液(熔融 态)共存；
• 相Ⅲ表示B的微晶与B 在A中的饱和溶液(熔融 态)共存；
O • 相Ⅳ为固态低共熔混合
4．有机酸类
• 常用的有枸橼酸、琥珀酸、酒石 酸、胆酸、去氧胆酸等。
• 此类载体材料的分子量较小，易 溶于水而不溶于有机溶剂。
度, E点为A和B处于最 低共熔点时的比例）。
三、固体分散体的类型
（-）固体溶液（solid solution）
❖是指药物以分子状态均匀分散在载体材料中 而形成的固体分散体。如果将药物分子看成 溶质，载体看成是溶剂，则此类分散体即可 称为固体（态）溶液。
• 因为固体溶液中的药物以分子状态存在，分 散程度高、表面积大，所以在改善溶解度方 面比下述的低共熔混合物具有更好的效果。
• 它们具有良好的亲水性，除起到药物 的分散作用外，本身还是优良的润湿 剂、分散剂、助流剂或崩解剂。 此 类固体分散体可采用溶剂分散法制备。
（二）难溶性载体材料
1．纤维素类 2．聚丙烯酸树脂类 3．脂质类
1．纤维素类
❖常用的是乙基纤维素（EC），它只能 溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等有机溶剂、 无毒、无药理活性，是一种理想的不溶 性载体材料。多采用溶剂分散法制备 （乙醇为溶剂）缓释的固体分散体：
• 图中A、B分别为A和B的
图18-1
简单低共熔混合物的相图•Βιβλιοθήκη 熔点； 相Ⅰ为A和B的熔融态；
温度T
A
I：熔融态
Ⅱ E
B Ⅲ
• 相Ⅱ表示A的微晶与A 在B中的饱和溶液(熔融 态)共存；
• 相Ⅲ表示B的微晶与B 在A中的饱和溶液(熔融 态)共存；
O • 相Ⅳ为固态低共熔混合
【正式版】药剂学包合物制备技术级药学PPT
环糊精的分子结构
葡萄糖单体 结构俯视图
环状构型 立体结构
（2）环糊精的性质
项目
α-CYD
β-CYD
γ-CYD
葡萄糖单体数 相对分子量（Mr） 空洞内径 空洞外径 空洞深度 空洞体积 可容纳水分子数 结晶形状（从水中得到） 溶解度（g/L，25℃，H2O ） [α]25D（H2O） 碘显色
6 973 5~6Å 14.6±0.4 Å 7~8 Å 17.6nm3 6 针状
7、紫外可见分光光度法 ④无机物大多数不宜用环糊精包合。
（3）两亲性CD衍生物 药剂学课件包合物制备技术级药学
其它（反义核酸类、多肽类、蛋白质等药物的载体） 立体结构是上狭下宽两端开口的环状中空圆筒型。
可被α-淀粉酶生物在降解C，其D降分解速子度为外α-CD部<β-C嫁D<γ接-CD；疏水性的侧链，使其不仅具有亲
两亲性衍生物
二、包合材料 环糊精衍生物
(1)亲水性CD衍生物
①甲基化-CD: 2，6-二甲基-β-CD(DM-β-CD) 2，3，6-三甲基-β-CD(TM-β-CD)
甲基化后的衍生物： 在有机溶剂中的溶解度增加 在水中的溶解度都比母体CD高 溶解度随温度的升高反而下降
二、包合材料 环糊精衍生物—亲水性
包合有机、无机、气体分子，形成分子包合物。 可被α-淀粉酶生物降解，其降解速度为α-CD<β-
CD<γ-CD；被大多数结肠细菌生物降解；不能被葡萄 糖淀粉酶降解。 对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸。 对碱、热和机械作用等都相当稳定。 毒性很低，口服CD无任何急性毒性反应。
二、包合材料--环糊精
二、包合材料 环糊精衍生物
出结晶，溶解度随温度升高
药剂学包合物培训课件
融峰，而不显示NFP的熔融热效应
过程。
药剂学包合物
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b．差示扫描量热法
差示扫描量热法（differential scanning calorimetery，DSC）是使试样和参比物在程序升温或降 温的相同环境中，用补偿器测量使两者的温度差保持为 零所必须的热量对温度或时间的依赖关系。DSC的热谱图 的横坐标为温度T，纵坐标为热量变化率dH/dt，得到的 dH/dt—T曲线中出现的热量变化峰或基线突变的温度与 测试物的转变温度相对应。
药剂学包合物
3
2.组成：
客分子（guest molecule）
主分子（host molecule）
❖ 具有包合作用的外层分子称为主分子;被包合到主分子空间
中的小分子物质，称为客分子。
❖ 主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子
(药物)容纳在内，形成分药子剂学囊包合。物
4
3.特点：
1）调节释放速率、提高溶解度、生物利用度 2）液体药物固体化（增加稳定性）、
药剂学包合物
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原料药 SD（1:3） SD（1:1） 物理混合物 Eudragit E100
吲哚美辛固体分散体X射线衍射图(载体材料为Eudragit E-100)
药剂学包合物
34
药剂学包合物
35
4.红外
比较药物包合前后在红外区吸收的特征，根据吸收峰 的变化情况，如果吸收峰降低，位移或消失，说明药物与环 糊精产生了包合作用，并有助于确定包合物的结构。主要应 用于含碳基药物的包合物检测。
药剂学包合物
7
1.环糊精的分子结构
药剂学包合物
8
2.三种CD的基本性质
项目 葡萄糖单体数 Mr 分子空洞内径 空隙深度 空洞体积 [α]25D（H2O）
沈阳药科大学药剂学PPT
▪ 凡例（总说明） ▪ 正文（主要内容） ▪ 附录（制剂通则和通用检查方法）
（制剂通则：剂型的概念、一般标准、常规检 查方法等）
２、处方 处方的概念
医疗和生产部门用于药剂调剂的重要书面文件。
类型 ▪ 法定处方：药典、部标、国标收载的，有法律约束力； ▪ 协定处方：根据本医院或本地区需要制定，医院药剂科用于常用
L-HPC
吸水体积膨胀500-700倍
交联PVP
水中迅速溶胀，不形成凝胶；性能优
交联羧甲基纤维素钠 不溶于水，吸水溶胀；与CMS-Na
CCNa
合用效果优
泡腾剂
碳酸氢钠+酸
（避免受潮）
泡腾片
崩解剂加入方法： 内加（25-50％）、外加（75-50％）或内外加（片重的5-20％）
4、润滑剂（助流、抗粘、润滑剂）
4、包衣材料与工序
种类
糖衣
工序
隔离层 粉衣层 无色糖衣 有色糖衣
材料
10％玉米朊乙醇液、15－20％虫胶乙醇液 糖浆+滑石粉交替 糖浆 糖浆＋色素
打光
川蜡
胃溶 高效包衣机 HPMC、羟丙基纤维素（HPC）、PVP、
型
↓
丙烯酸树脂Ⅳ号（Eudragit E型）
薄肠 膜溶 衣型
水不 溶型
包衣材料雾化 丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号（ Eudragit L、S型）
喷入
邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）
↓
温风干燥 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）
↓
邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）
固化
EC、醋酸纤维素
50℃干燥
包衣辅助性辅料：
▪ 增塑剂－－－丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、
硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯
（制剂通则：剂型的概念、一般标准、常规检 查方法等）
２、处方 处方的概念
医疗和生产部门用于药剂调剂的重要书面文件。
类型 ▪ 法定处方：药典、部标、国标收载的，有法律约束力； ▪ 协定处方：根据本医院或本地区需要制定，医院药剂科用于常用
L-HPC
吸水体积膨胀500-700倍
交联PVP
水中迅速溶胀，不形成凝胶；性能优
交联羧甲基纤维素钠 不溶于水，吸水溶胀；与CMS-Na
CCNa
合用效果优
泡腾剂
碳酸氢钠+酸
（避免受潮）
泡腾片
崩解剂加入方法： 内加（25-50％）、外加（75-50％）或内外加（片重的5-20％）
4、润滑剂（助流、抗粘、润滑剂）
4、包衣材料与工序
种类
糖衣
工序
隔离层 粉衣层 无色糖衣 有色糖衣
材料
10％玉米朊乙醇液、15－20％虫胶乙醇液 糖浆+滑石粉交替 糖浆 糖浆＋色素
打光
川蜡
胃溶 高效包衣机 HPMC、羟丙基纤维素（HPC）、PVP、
型
↓
丙烯酸树脂Ⅳ号（Eudragit E型）
薄肠 膜溶 衣型
水不 溶型
包衣材料雾化 丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号（ Eudragit L、S型）
喷入
邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）
↓
温风干燥 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）
↓
邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）
固化
EC、醋酸纤维素
50℃干燥
包衣辅助性辅料：
▪ 增塑剂－－－丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、
硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯
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9
ß-CD在不同温度的水中溶解度
温 度 20 40 60 80 100
（℃）
溶解度
（g/L） 18 37 80 183 256
.
10
（二）环糊精衍生物
• 由于在β-CD 的圆筒两端有7个伯羟基和 14个仲羟基，其分子内（或分子间）的 氢键阻止水分子的水化，使β-CD水溶性 较小。
• 如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等 基团引入到β-CD分子中与羟基进行烷基 化反应（例如形成羟丙基-β-CD），可 以破坏分子内氢键的形成，使β-CD的理 化性质特别是水溶性发生显著改变。
生竞争包合（或将原包合物中的药物置换出来），影
响包合效果。
.
17
四、常用的包合技术（方法）
• 饱和水溶液法
• 研磨法
• 超声波法
• 冷冻干燥法
• 喷雾干燥法
• 液-液或气-液法
（最常用的方法为前三者）
.
18
（1）饱和水溶液法
• 将环糊精饱和水溶液与药物或挥发油 按一定的比例混合，在一定温度和一 定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、 过滤、干燥，即得环糊精的包合物。
.
20
（3）超声波法
• 将环糊精饱和水溶液中加 入客分子药物，混合后用 超声波处理，将析出沉淀 溶剂洗涤、干燥，即得稳 定的包合物。
.
21
（4）冷冻干燥法和喷雾干燥法
• 对受热干燥过程中易分解且 易溶于水的药物，可以采用 冷冻干燥的方法制备包合物。
②层状包合物
• 某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物 进入胶团时就构成了层状包合物。
• 例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于 表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。 非离子型表面活性剂使维生素Ａ棕榈酸酯增 溶，其结构也可认为是层状包合物。
.
1
③笼状包合物
• 是客分子进入由 几个主分子构成 的笼状晶格中而 成的包合物。
.
4
ß-CD的环状构型
.
5
• CD的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中
空的环筒状，分子中的伯羟基（6-OH） 位于环筒窄边处，仲羟基（2-,3-OH） 位于宽边处。
• 环筒外面是亲水性的表面，内部则是一 个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以 依据空腔大小进行分子识别。
• CD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用 都相当稳定，与某些有机溶剂共存时， 能形成复合物而沉淀。可利用CD在不同 溶剂中的溶解度不同而进行分离。
• 其空间完全闭合
且包接过程为非
化学结合，包合
物的形成主要取
决于主分子和客
分子的大小。
.
2
④单分子包合物：
单分子包合物由单一的主分子和单一 的客分子形成包合物。例如环糊精（C D）常用为单一的主分子，它具有管状 的空洞。
⑤分子筛包合物或高分子包合物：
此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。
原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状
• 包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水 溶液中）与客分子药物处于一种动态平衡 的状态：
CD + G KR CD·G
KD
式中：KR为结合速度常数，KD为解离速度常数。
从式中可知：环糊精CD的浓度越高，包合物CD·G的 生成量越大，最终客分子G几乎被完全包合（达到饱和 状态）。
在制备包合物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产
.
11
β-环糊精. 的衍生物
12
•衍生化反应的类型
①烷基化：如β-CD与硫酸二甲酯（或溴 甲烷）在40OC条件下生成甲基化衍生物： 二甲基-β-CD或三甲基-β-CD ；
②羟烷基化：在碱性条件下，β-CD 与 环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的、 水溶性的2-羟丙基-β-CD 。
③分支化支链β-CD 衍生化：在异淀粉
• 制备条件：①影响包合率的主要因素
有投料比、包合温度、包合时间、搅
拌方式等；②客分子为油时，一般认
为投料比为β-CD:油=6:1时，包合效
果比较理想;③包合时间30分钟以上。
.
19
（2）研磨法
• 环糊精中加入2-5倍量的水研匀， 加入客分子药物量，在研磨机 中充分混匀研磨成糊状，经低 温干燥，溶剂洗涤，再干燥， 即得包合物。在工业化大生产 中，目前采用胶体磨研磨制备 包合物。
破坏β-CD的晶格结构（使晶体变成易
溶于水的无定形结构）； 减少仲羟基
的数目（如进行取代反应等），可以大 大提高β-CD的水溶性（例如β-CD衍生
物的水溶性较大）。.
8
各种环糊精的一般性质
项目
α -CD
β -CD
γ -CD
葡萄糖单体数
6
7
8
分子量
973
1135Βιβλιοθήκη 1297分子空洞内径
0.45-0.6nm
空洞，包接客分子而形成高分子包合物。
.
3
二、包合材料
（一） 环糊精
• 环糊精（Cyclodextrin, CD）系淀 粉经酶解环合后得到的由6~12个葡 萄糖分子连接而成的环状低聚糖化
合物。
• 常见的环糊精是有6（或7、8）个葡
萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成，
分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。
.
6
环糊精包封药物的立体结构
伯羟基
仲.羟基
7
• β-CD在室温下水中溶解度仅为1.85% （w/v），其水溶性比没有环合的低聚糖 同分异构体要低得多，其原因是：β-CD 是晶体,其晶格能高，故水溶性差；βCD的仲羟基形成分子内氢键，使其与周 围水分子形成氢键的可能性下降，故水
溶性差。
• 通过对β-CD分子进行化学结构修饰，
.
15
（二）药物与环糊精的比例
• 包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且 在固态中也能形成。
• 包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的 空穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一 定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。
• 一般情况下，当主、客分子的摩尔比为1:1时， 会形成较稳定的单分子化合物。
.
16
（三）、包合作用的竞争性
0.7-0.8nm
0.85-1.0nm
空洞深度
0.7-0.8nm
0.7-0.8nm
0.7-0.8nm
空洞体积
17.6nm
34.6nm
51.0nm
[α ]25D(H 2O )
溶解度 （ g/L,25℃ ） 结晶性状（从 水中得到）
+150.5° 145 针状
+162.5° 185 棱柱状
.
+177.4° 232 棱柱状
酶作用下，β-CD 与麦芽糖作用可生
成6-O-α-麦芽糖基-β-CD。
.
13
三、包合作用的影响因素
（一）药物极性的影响 （二）药物与环糊精的比例 （三）包合作用竞争性
.
14
（一）药物极性的影响
在环糊精的空洞内，非 极性客分子更容易与疏水性 空洞相互作用，因此疏水性 药物、非解离型药物易被包 合。
ß-CD在不同温度的水中溶解度
温 度 20 40 60 80 100
（℃）
溶解度
（g/L） 18 37 80 183 256
.
10
（二）环糊精衍生物
• 由于在β-CD 的圆筒两端有7个伯羟基和 14个仲羟基，其分子内（或分子间）的 氢键阻止水分子的水化，使β-CD水溶性 较小。
• 如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等 基团引入到β-CD分子中与羟基进行烷基 化反应（例如形成羟丙基-β-CD），可 以破坏分子内氢键的形成，使β-CD的理 化性质特别是水溶性发生显著改变。
生竞争包合（或将原包合物中的药物置换出来），影
响包合效果。
.
17
四、常用的包合技术（方法）
• 饱和水溶液法
• 研磨法
• 超声波法
• 冷冻干燥法
• 喷雾干燥法
• 液-液或气-液法
（最常用的方法为前三者）
.
18
（1）饱和水溶液法
• 将环糊精饱和水溶液与药物或挥发油 按一定的比例混合，在一定温度和一 定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、 过滤、干燥，即得环糊精的包合物。
.
20
（3）超声波法
• 将环糊精饱和水溶液中加 入客分子药物，混合后用 超声波处理，将析出沉淀 溶剂洗涤、干燥，即得稳 定的包合物。
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21
（4）冷冻干燥法和喷雾干燥法
• 对受热干燥过程中易分解且 易溶于水的药物，可以采用 冷冻干燥的方法制备包合物。
②层状包合物
• 某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物 进入胶团时就构成了层状包合物。
• 例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于 表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。 非离子型表面活性剂使维生素Ａ棕榈酸酯增 溶，其结构也可认为是层状包合物。
.
1
③笼状包合物
• 是客分子进入由 几个主分子构成 的笼状晶格中而 成的包合物。
.
4
ß-CD的环状构型
.
5
• CD的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中
空的环筒状，分子中的伯羟基（6-OH） 位于环筒窄边处，仲羟基（2-,3-OH） 位于宽边处。
• 环筒外面是亲水性的表面，内部则是一 个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以 依据空腔大小进行分子识别。
• CD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用 都相当稳定，与某些有机溶剂共存时， 能形成复合物而沉淀。可利用CD在不同 溶剂中的溶解度不同而进行分离。
• 其空间完全闭合
且包接过程为非
化学结合，包合
物的形成主要取
决于主分子和客
分子的大小。
.
2
④单分子包合物：
单分子包合物由单一的主分子和单一 的客分子形成包合物。例如环糊精（C D）常用为单一的主分子，它具有管状 的空洞。
⑤分子筛包合物或高分子包合物：
此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。
原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状
• 包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水 溶液中）与客分子药物处于一种动态平衡 的状态：
CD + G KR CD·G
KD
式中：KR为结合速度常数，KD为解离速度常数。
从式中可知：环糊精CD的浓度越高，包合物CD·G的 生成量越大，最终客分子G几乎被完全包合（达到饱和 状态）。
在制备包合物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产
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β-环糊精. 的衍生物
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•衍生化反应的类型
①烷基化：如β-CD与硫酸二甲酯（或溴 甲烷）在40OC条件下生成甲基化衍生物： 二甲基-β-CD或三甲基-β-CD ；
②羟烷基化：在碱性条件下，β-CD 与 环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的、 水溶性的2-羟丙基-β-CD 。
③分支化支链β-CD 衍生化：在异淀粉
• 制备条件：①影响包合率的主要因素
有投料比、包合温度、包合时间、搅
拌方式等；②客分子为油时，一般认
为投料比为β-CD:油=6:1时，包合效
果比较理想;③包合时间30分钟以上。
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（2）研磨法
• 环糊精中加入2-5倍量的水研匀， 加入客分子药物量，在研磨机 中充分混匀研磨成糊状，经低 温干燥，溶剂洗涤，再干燥， 即得包合物。在工业化大生产 中，目前采用胶体磨研磨制备 包合物。
破坏β-CD的晶格结构（使晶体变成易
溶于水的无定形结构）； 减少仲羟基
的数目（如进行取代反应等），可以大 大提高β-CD的水溶性（例如β-CD衍生
物的水溶性较大）。.
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各种环糊精的一般性质
项目
α -CD
β -CD
γ -CD
葡萄糖单体数
6
7
8
分子量
973
1135Βιβλιοθήκη 1297分子空洞内径
0.45-0.6nm
空洞，包接客分子而形成高分子包合物。
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3
二、包合材料
（一） 环糊精
• 环糊精（Cyclodextrin, CD）系淀 粉经酶解环合后得到的由6~12个葡 萄糖分子连接而成的环状低聚糖化
合物。
• 常见的环糊精是有6（或7、8）个葡
萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成，
分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。
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环糊精包封药物的立体结构
伯羟基
仲.羟基
7
• β-CD在室温下水中溶解度仅为1.85% （w/v），其水溶性比没有环合的低聚糖 同分异构体要低得多，其原因是：β-CD 是晶体,其晶格能高，故水溶性差；βCD的仲羟基形成分子内氢键，使其与周 围水分子形成氢键的可能性下降，故水
溶性差。
• 通过对β-CD分子进行化学结构修饰，
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（二）药物与环糊精的比例
• 包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且 在固态中也能形成。
• 包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的 空穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一 定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。
• 一般情况下，当主、客分子的摩尔比为1:1时， 会形成较稳定的单分子化合物。
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（三）、包合作用的竞争性
0.7-0.8nm
0.85-1.0nm
空洞深度
0.7-0.8nm
0.7-0.8nm
0.7-0.8nm
空洞体积
17.6nm
34.6nm
51.0nm
[α ]25D(H 2O )
溶解度 （ g/L,25℃ ） 结晶性状（从 水中得到）
+150.5° 145 针状
+162.5° 185 棱柱状
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+177.4° 232 棱柱状
酶作用下，β-CD 与麦芽糖作用可生
成6-O-α-麦芽糖基-β-CD。
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三、包合作用的影响因素
（一）药物极性的影响 （二）药物与环糊精的比例 （三）包合作用竞争性
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（一）药物极性的影响
在环糊精的空洞内，非 极性客分子更容易与疏水性 空洞相互作用，因此疏水性 药物、非解离型药物易被包 合。