以FXR为核心的胆汁酸代谢机制研究进展
胆汁酸代谢的分子机制研究
胆汁酸代谢的分子机制研究胆汁酸是人体内一种重要的胆汁成分，参与脂质代谢、脂肪消化和吸收等生理过程。
胆汁酸合成和代谢，受到多个环节的调控，包括基因表达、酶活性、信号通路和转运蛋白等因素。
本文将围绕胆汁酸代谢的分子机制进行讨论。
1. 胆汁酸合成的调控胆汁酸的合成是一个复杂的过程。
胆汁酸合成酶类包括羟化酶（CYP7A1）、非羟化酶（CYP27A1）、谷氨酰胆碱酰合成酶（CT）、胆酸CoA-ATP酰化酶（BAAT）等。
其中，羟化酶是胆汁酸合成中的关键酶类，其活性的调控影响着胆汁酸的合成水平。
以肝脏为例，肝细胞内的羟化酶活性可被多种因素调控，包括：胆酸浓度、核受体（FXR、PXR、HNF4α）、胆汁酸类药物等。
其中，FXR因子是胆汁酸的重要受体，在胆汁酸浓度升高的情况下可以促进羟化酶合成，从而增加胆汁酸的合成。
2. 胆汁酸的运输和循环胆汁酸的生成后，需要通过肝胆管系统运输到肠道，并经过与其他胆汁成分混合而排泄体外。
胆汁酸的转运由多种转运蛋白参与，其中胆固醇转运蛋白（ABCG5/G8）是一个重要的调控因素。
ABCG5/G8是肠道和肝细胞中的一种转运蛋白，其功能是与ATP结合将胆固醇和胆汁酸转运到胆囊或肠道中。
其中，ABCG5/G8在肠道中的表达水平可以受到前肠反应性蛋白（Fxr）的调控，从而影响胆汁酸的转运和代谢。
此外，胆汁酸在肠道内的再吸收和回收也具有重要的作用。
肠道内的Niemann-Pick C1-Like 1（NPC1L1）介导了胆汁酸的回收和再吸收。
信号转导通路以及其他因素也能参与调控NPC1L1的表达和功能，从而影响胆汁酸的再循环。
3. 胆汁酸代谢失调的疾病胆汁酸是人体内一个重要的代谢产物，其代谢失调可以引发多种疾病。
其中包括：（1）胆汁淤积症胆汁淤积症是由于胆汁排泄受阻，致使胆汁酸无法及时排泄而引起的疾病。
例如，肝内胆管梗阻、胆囊结石、原发性胆汁性肝硬化等都可以诱发胆汁淤积症。
（2）胆汁酸吸收不良综合症胆汁酸吸收不良综合症是指胆汁酸在小肠内的再吸收不足所导致的一系列临床表现。
肠道菌群介导动物胆汁酸FXRTGR5信号通路的研究进展
肠道菌群介导动物胆汁酸FXR/TGR5信号通路的研究进展刘鑫，黎力之，关玮琨*，张海波*，刘小高（宜春学院生命科学与资源环境学院，江西省高等学校硒农业工程技术研究中心，宜春市功能农业与生态环境重点实验室，江西宜春 336000）摘 要：肠道菌群在机体营养物质吸收、代谢和免疫防御等方面起着关键作用，其代谢产物胆汁酸（BA）不仅能促进脂溶性物质的吸收，还可作为信号物质激活法尼酯X受体（FXR）和G蛋白胆汁酸偶联受体5（TGR5），影响FXR/TGR5介导的信号通路，调节宿主代谢。
本文主要综述了肠道菌群对BA代谢及相关通路的影响，旨在为调控动物脂肪沉积、防治机体糖代谢紊乱和炎症等提供依据。
关键词：肠道菌群；胆汁酸；法尼酯X受体；G蛋白胆汁酸偶联受体5；信号通路中图分类号：S852.2 文献标识码：A DOI编号：10.19556/j.0258-7033.20200319-06肠道是动物机体微生物定植的主要器官，寄居着约100万亿个细菌[1]。
肠道菌群主要由拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门和变形菌门等组成，其平衡稳定对动物生理过程具有重要作用，如协助宿主物质和能量代谢、正向调节机体免疫功能及促进营养物质消化吸收[2-4]。
营养物质在肠道通过细菌发酵产生大量代谢产物，包括短链脂肪酸（Short-chain Fatty Acids，SCFAs）、色氨酸代谢物和胆汁酸（Bile Acid，BA）等[5-7]。
BA是胆汁的有效成分之一，为肝脏胆固醇分解代谢的终产物，主要有2种生物学功能。
一方面，BA是一类具有较强表面活性的两亲性甾醇类化合物，有助于肠道吸收脂溶性营养物质[8]。
另一方面，BA作为信号分子，通过激活法尼酯X受体（Farnesoid X Receptor，FXR）和G蛋白胆汁酸偶联受体5（Takeda G-protein-coupled Receptor 5，TGR5）等同源受体调控机体代谢[9]。
BA代谢及其相关通路与肠道菌群之间关系密切。
胆汁酸在结直肠癌发生发展过程中的研究进展
胆汁酸在结直肠癌发生发展过程中的研究进展一、胆汁酸合成、转运和代谢BAs 由胆固醇经经典和旁路两种生物合成途径在肝细胞中合成，可通过激活法尼醇X 受体( FXＲ) 、细胞表面G 蛋白耦联BA 受体1( TGＲ5) 和维生素D 受体( VDＲ) 等调节信号转导，发挥促进脂质乳化、吸收，调节能量代谢以及维持肠道稳态的作用。
约80% 的初级胆汁酸经经典途径合成，包括胆酸( CA) 和鹅去氧胆酸( CDCA) 。
20% 的初级胆汁酸由旁路途径合成，为CDCA。
在肠道内，部分初级胆汁酸转化为次级胆汁酸［脱氧胆酸( DCA) 和石胆酸( LCA) ］。
约95% 的BAs 经肠上皮细胞重吸收回到肝脏，随下次进食再次排出。
二、胆汁酸与CＲC西式/高脂饮食可导致肠腔内BAs 水平升高。
以西式饮食喂养后小鼠结肠肿瘤数量增多，伴有细胞内BAs 稳态失调以及细胞增殖的激活。
胃肠道频繁且长期暴露于高浓度次级胆汁酸具有诱发CＲC 的风险。
长期喂养DCA 的APCmin/ + 小鼠其肠道肿瘤多样性明显增加，腺瘤-癌进展过程加快。
BAs 具有洗涤剂作用，可改变膜脂双层的稳定性。
次级胆汁酸可通过DNA 氧化损伤、炎症反应、核因子( NF) -κB 激活等影响正常结肠上皮细胞的结构及功能。
肠道长期慢性损伤可触发代偿免疫反应，导致细胞增殖能力增强以及抗凋亡途径激活，从而促进细胞存活、有丝分裂增加及DNA 突变率增加，可能导致细胞向癌前状态转变，其被认为是肠道癌变的早期起始步骤。
不仅如此，BAs 还可通过多种机制增加结肠上皮细胞基因组不稳定性，包括有丝分裂的破坏( 导致非整倍体) 、纺锤体组装检查点的缺陷、DNA 氧化损伤、细胞周期G1、G2 期阻滞、中期板染色体排列不当、多极分裂等。
此外，次级胆汁酸还可激活蛋白激酶C( PKC) 以及促花生四烯酸释放，导致前列腺素和活性氧产生，从而诱导DNA 损伤及抑制DNA 修复酶，同时还可激活抑癌基因p53 的蛋白酶体降解，导致凋亡抵抗。
FXR通过JAK2 STAT3信号通路参与NSCLC转移的机制研究演示稿件
探索JAK2-STAT3信号通路在NSCLC 转移中的其他影响因素，如miRNA、 lncRNA等，以揭示其在转移过程中的 复杂调控网络。
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详细描述
FXR是一种转录因子，能够与JAK2STAT3信号通路的特定成分结合，从而影 响信号通路的活化。当FXR与JAK2STAT3信号通路结合后，可以促进或抑制 信号通路的传导，进而影响NSCLC细胞 的转移。
JAK2-STAT3信号通路对NSCLC转移的影响
总结词
JAK2-STAT3信号通路在NSCLC转移中发挥 重要作用。
多种生物学过程。
JAK2-STAT3信号通路在NSCLC中的作用
NSCLC
非小细胞肺癌，是肺癌的一种常见类型。
作用
JAK2-STAT3信号通路在NSCLC中发挥重要作用，与肿瘤细胞的增殖、存活、迁移和侵袭等过程密切相关。
JAK2-STAT3信号通路与FXR的相互作用
FXR
法尼醇X受体，是一种核转录因子，参与胆汁酸和脂肪代谢的调节。
相互作用
FXR能够与JAK2-STAT3信号通路相互作用，影响NSCLC细胞的转移和侵袭能力。具体机制尚需进一 步研究。
03
FXR通过JAK2-STAT3信号 通路参与NSCLC转移的机制
FXR对JAK2-STAT3信号通路的调控
总结词
FXR通过与JAK2-STAT3信号通路的相互 作用，调控NSCLC细胞的转移。
FXR通过JAK2 STAT3信号 通路参与NSCLC转移的机制
研究
汇报人：XXX
胆汁酸内分泌信号分子研究进展
FXR 在胆汁酸合成，胆汁酸分泌，肠胆汁酸重吸收以及 胆 汁 酸 摄 入 肝 细 胞，控 制 胆 汁 酸 性 肠 肝 循 环，消 除 胆 固 醇 的 主要代谢途径是通过转化为胆汁酸，调节体内平衡起关键作 用。FXR 缺乏症的胆汁酸肠肝循环的调节可能导致胆汁淤 积症，胆汁酸合成通过肠肝循环抑制 CYP7A1。目前有两种 FXR 依赖的胆汁酸抑制 CYP7A1 基因转录机制。在肝脏中， FXR 诱 导 SHP 抑 制 CYP7A1。 在 肠 中 FXR 诱 导 FGF19 激 活肝 FGF 受体 4（FGFR4）信号以抑制 CYP7A1。
Progress in Endocrine Signaling Molecules of Bile Acids
GU Mao-lin, GUO Lv, HUANG Yong-gang (Nanjing university of Chinese medicine affiliated hospital of kunshan, Nanjing Jiangsu 215300)
Hofmann 等 [3] 描述人类胆汁酸每天循环总量约 24 克， 肝脏中合成约 0.2-0.6g 胆汁酸，分泌到胆汁中并储存在胆囊 中，餐后胆囊收缩将胆汁酸排入肠道。约 3g 的胆汁酸池每 天循环使用 4-12 次。大多数胆汁酸（95％）在回肠中被再 吸收 [4]。在结肠中 CA 和 CDCA 被再吸收循环到肝脏。在粪 便中损失的胆汁酸（500-600mg/ 天）通过肝脏中的从头合成 来补充以维持恒定的胆汁酸池 [5]。当肝细胞浓度增加时，胆 汁酸会溢出到血液中。血液循环中的胆汁酸通过肾脏中的 肾小管时被再吸收，并通过全身循环回肝脏。在胆管中分泌 的一些胆汁酸被再吸收在胆管细胞中并循环回到肝细胞 [6]。
【doc】胆汁酸受体FXR的研究进展
胆汁酸受体FXR的研究进展生理科学进展2003年第34卷第4期胆汁酸受体FXR的研究进展木李烁张志文管又飞(北京大学医学部生理学与病理生理学系,北京iooo83)摘要法尼酯衍生物x受体(FXR)是一种胆汁酸受体,在胆汁酸代谢和胆固醇代谢中发挥重要作用,并有望成为降低胆固醇,治疗某些心血管病及肝脏疾病的治疗靶点.本文介绍了FXR的发现,FXR在调控胆汁酸和脂质代谢中的作用,以及FXR在心血管疾病治疗中的应用前景.关键词法尼酯衍生物X受体;胆汁酸;胆固醇学科分类号R33OntheBileAcidReceptorFXRLIShuo,ZHANGZhi—Wen,GUANY ou—F ei(DepartmentofPhysiol—ogy,PekingUniversityHealthScienceCenter,Beijing100083) AbstractFamesoidXreceptor(r”XR)wasidentifiedasabileacidreceptorforr egulationofbileacid biosynthesisandcholesterolmetabolism.FXRbecameapotentialtherapeuti ctargetforloweringserumcholesterolandcertaincardiovascularandliverdiseases.Inthisreview,thedis coveryofFXR,itsrolesin regulatingbileacidandcholesterolmetabolismanditsapplicationincardiova sculardiseasewillbesum—marized.KeywordsFarnesoidXreceptor;Bileacid;Cholesterol动脉粥样硬化是引起人类死亡的主要疾病之一.导致动脉粥样硬化一个重要因素是高胆固醇血症.胆汁酸的合成是胆固醇降解的主要通路,在胆固醇的代谢调节中发挥着重要作用,也成为治疗高脂血症的潜在治疗途径.最近法尼酯衍生物x受体(farnesoidXreceptor,FXR)被证明是一种胆汁酸受体和胆汁酸生物合成的生物感受器,参与了机体胆固醇的代谢调节….本文将就胆汁酸的合成调节,FXR在胆汁酸及胆固醇代谢中的作用,以及其在心血管疾病治疗中的应用前景作一综述.一,胆汁酸的合成与调节胆固醇的稳态是通过胆固醇摄人,合成和代谢来维持的.肝脏是机体胆固醇代谢的主要部位.胆固醇在肝脏转变为胆汁酸是胆固醇代谢的主要去路,还有部分胆固醇直接作为胆汁成分随胆汁排人小肠,最终随粪便排出.具体而言,胆固醇分解代谢中50%转变成胆汁酸,10%用于甾体激素的合成, 40%与胆汁酸,磷脂排人胆囊.疏水的胆汁酸在肝内大量积聚会产生毒性,因此胆汁酸的合成和转运是受严格调节的.胆汁酸的合成缺陷会导致进行性肝病,高胆固醇血症等.(一)胆汁酸生物合成途径胆汁酸具有多种生理功能,不仅在脂肪和脂溶性维生素的吸收,转运和分配中发挥重要的作用,而且可作为一种信号分子激活核受体继而调节胆汁酸和胆固醇的代谢.正常人胆汁中胆汁酸按结构分两大类:一类称游离型胆汁酸,包括胆酸,脱氧胆酸,鹅脱氧胆酸和少量石胆酸;另一类称结合型胆汁酸,包括上述游离型胆汁酸分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物,主要有甘氨胆酸,牛磺胆酸,甘氨鹅脱氧胆酸及牛磺鹅脱氧胆酸.从来源上亦分为两类:在肝脏内由胆固醇生成的胆酸和鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸结合的产物称为初级胆汁酸;在肠道细菌的作用下,初级胆汁酸转变成的脱氧胆酸和石胆酸称为次级胆汁酸. 胆固醇转变成胆汁酸是肝细胞特有的功能,是一个酶促反应过程.胆汁酸有两种合成途径(图1).经典途径CYP:Al胆固尊一CYPTAI7羟胆固尊3priMO警f唑径锄固尊1lalCYP7BI3B.7a--”l~-S-lll固尊t1l3蹦G3a.7%l知三羟.5P-Ul胆奠3%7二羟?5里烷t.■奠曩里奠田1胆汁酸合成途径示意图‘国家自然科学基金(30271521)资助课题生理科学进展20o3年第34卷第4期经典途径是胆汁酸合成的主要途径,因为该途径的中间产物为中性胆固醇故也称中性途径,经典途径由胆固醇7羟化酶(cholesteral7ct—hydroxy—lase,CYP7A1)启动,CYP7A1是此反应的限速酶.经典途径首先通过一系列酶促反应最终将胆固醇催化为鹅脱氧胆酸和胆酸,然后与牛磺酸和甘氨酸结合变成结合型初级胆汁酸,随胆汁流人胆道在胆囊贮存J.胆汁酸合成的另一个途径称为替代途径.因产生酸性胆固醇故也称酸性途径.该途径占人体总胆汁酸合成的18%.由甾醇27et羟化酶(sterol27a—hydroxylase,CYP27A1)和甾醇12ct羟化酶(ste—rol12ct—hydroxylase,CYP7B1)启动,最终生成鹅脱氧胆酸J.目前酸性途径意义尚不清楚,有证据表明其在经典途径障碍时上调.(--)胆汁酸合成的调节胆汁酸的肝肠循环是调节胆汁酸合成速率的重要调节机制.胆汁酸从肝脏合成进入胆囊,分泌人小肠,在回肠重吸收再通过门静脉循环运回肝脏的过程称胆汁酸的肝肠循环.目前发现多种酶参与了胆汁酸循环,其中包括多种与胆汁酸合成,转运有关的蛋白质.胆汁酸在肝脏合成后由胆盐输出泵(bilesaltexpo~pump, BSEP)泵人胆小管,进入胆囊,进餐后胆囊收缩将胆汁排人小肠,胆汁酸中的鹅脱氧胆酸和胆酸由肠内细菌转变为次级胆汁酸脱氧胆酸和石胆酸.游离胆汁酸(石胆酸除外)在小肠和大肠通过扩散作用被动重吸收,结合胆汁酸在回肠通过小肠刷状缘的钠盐依赖的胆汁酸转运体(apicalsodium—dependent bileacidtransporter,ASBT)被主动重吸收入小肠粘膜细胞,并与回肠胆汁酸结合蛋白(ileumbileacid bindingprotein,IBABP)结合,由基侧膜的终末腔面钠盐依赖的胆汁酸转运体(terminalapicalsodium—dependentbileacidtransporter,tASBT)重吸收入门静脉.然后胆汁酸被肝细胞摄取,在肝细胞面向肝窦的浆膜底侧面存在牛磺胆酸钠协同转运蛋白(sodi—umtaurocholatecontransportpeptide,NTCP),在NTCP 的介导下,胆汁酸被肝细胞所摄取.再经BSEP的作用胆汁酸被分泌人胆小管,再形成胆汁分泌[4]. 此过程每天重复多次.肝肠循环中胆汁酸有95%被重吸收,5%由粪便排出丢失.丢失的胆汁酸再通过胆汁酸的合成来补充.(三)胆汁酸是调节胆固醇代谢的信号分子胆汁酸通过调控参与胆汁酸代谢和胆固醇代谢的基因表达来维持自体平衡.胆汁酸主要通过如下的负反馈机制调节自身代谢J:胆汁酸池增大后,激活核受体FXR,使CYPTA1转录被抑制,因为CYP7A1是胆汁酸合成的限速酶.所以胆汁酸合成速度下降.胆汁酸对CYP7A1的负反馈调节可以确保整体的胆汁酸产生受严格的控制.总体而言,胆汁酸的合成速度与CYP7A1的活性相平行,动物进行胆汁分流术后或给予胆汁酸螯合剂可以通过干扰肝胆循环而增加胆汁酸的合成,CYP7A1的活性也随之增加大约3～4倍.相反,给实验动物喂饲胆汁酸或注入胆汁酸可以明显抑制CYP7A1的表达,从而阻断了胆汁酸的生物合成.二,法尼酯衍生物X受体IFXR)法尼酯衍生物受体的命名源于其可以被生理水平的法尼酯激活].FXR属于激素核受体超家族的一员.具有典型的核受体结构,即包括氨基末端高度保守的DNA结合区(DBD),羧基末端配体结合区(LBD),氨基末端的配体非依赖性转录激活功能区(AF一1)和羧基端有一个配体依赖性激活功能区(AF-2)等.与其他核受体家族成员一样,FXR的DBD区内有与DNA结合和二聚化有关的锌指结构.当配体与LBD直接结合后,核受体空间构象发生变化,并与靶基因的启动子结合从而调节靶基因的转录.FXR需要和视黄醛衍生物受体(RXR)形成异源二聚体后才能直接和特定DNA反应元件结厶【4]1551oFXR最初是用基于高度保守的激素核受体DNA结合区设计的寡核苷酸,利用酵母双杂交实验和人的RXR配体结合区作钓饵钓出来的孤儿激素核受体J.法尼酯一保幼激素Ⅲ,全反视黄酸和人工合成的视黄醛衍生物TrNPB在高浓度下可以激活FXR[...FXR基因由含有11个外显子和10个内含子的76997个碱基组成.已经证明小鼠FXR有四种亚型,即FXRal,FXRa2,FXRB1和FXR~2.四种亚型的FXR转录都源于同一基因.例如,FXRa转录开始于外显子1,FxRB转录开始于外显子3,但FXRa 和FxRp共享外显子4～11,所以FxRB的转录产物比FXRa少187个碱基,但编码的蛋白在氨基末端比FXRa多37个氨基酸.另外位于外显子5和6间的重复叠连区的变化进一步产生了FXR的亚型, FXRal和FXR~I在与DNA结合区相临的铰链区有一个4个氨基酸(12个bp)的插入序列,而FXRa2和FxRB没有类似的结构.上述4个氨基酸的插入序列在调节FXR功能上有重要的作用,可以影响FXR与DNA的结合,FXR在RXR反应元件上与RXR二聚化的能力,FXR与协同激活因子或辅助抑制因子间的相互作用.研究表明,FXRot2, FXRB2比FXRotl,FXR[M和FXR的反应元件有更高的亲和力¨.(一)FXR及其亚型的组织分布早先的报道表明FXR的表达严格限制在肝肠系统,肾脏,肾上腺J.最近,Zhang等利用实时PCR技术进一步证明FXR在心,肺,脂肪和胃也有低水平表达¨.许多FXR的靶基因在肝,小肠和肾脏这些与胆汁酸合成代谢相关的组织中的表达已经被证实.在不同组织中FXR四种亚型的表达有所不同,说明四种亚型的生理功能可能有一定差异.FXR在肺,脂肪,心脏和胃这些目前认为与胆汁酸无关的组织的存在, 提示FXR在这些组织中也有重要的生理作用. (--)FXR是胆汁酸感受器1999年多个研究小组独立报道生理浓度下胆汁酸是FxR内源性配体,他们发现胆汁酸不仅与FXR可以直接结合,而且两者的相互作用可以导致协同活化因子和辅助抑制因子的募集,这说明胆汁酸是内源性FXR配体, 因此FXR又被称为胆汁酸受体(bileacidreceptor, BAR)¨.FXR作为胆汁酸的受体可以通过调控参与胆汁酸代谢基因的表达来维持胆汁酸的内环境稳定.初级胆汁酸鹅脱氧胆酸是FXR的最有效的配体,次级胆汁酸石胆酸和脱氧胆酸也可以激活FXR¨.1.1.目前有两种方式用于证明胆汁酸与FXR的结合.第一种是基于配体诱导的构象改变的生化方式,实验发现FXR一旦与胆汁酸结合, FXR和协同活化因子之间有荧光能量转移¨¨J.第二种方式是直接测定胆汁酸刺激FXR的报告基因转录的能力¨143.通过FXR基因敲除小鼠可以证实FXR是胆汁酸感受器.FXR基因敲除小鼠表现为肝脏和血浆中胆固醇和甘油三酯升高.另外, 由于粪便胆汁酸排泄缺乏,胆汁酸池减小,不能下调胆汁酸的合成,结果小鼠发展成胆汁淤积和严重的肝损伤¨o(三)FxR介导的基因激活和表达最近通过使用FXR基因敲除小鼠,利用FXR高亲和力配体鉴定了许多FXR的靶基因,为深入研究FXR在控制脂质代谢中的作用提供了重要的证据.FXR通过作用于在胆汁酸代谢,胆固醇逆转运中起重要作用的靶基因,从而调节胆汁酸的合成和转运并防止肝细胞内胆汁酸过度堆积.FXR的主要靶基因包括CⅥy7A1,两个在肝细胞内控制胆汁酸浓度的转生理科学进展2003年第34卷第4期运蛋白NTCP和BSEP,IBABP,磷脂转移蛋白(phos—pholipidtransferprotein,Pm),载脂蛋白C一Ⅱ(apoCII)和小异源二聚体伴侣受体(smallhet—erodimerpartner,SHP)等.FXR通过和这些基因启动子上的FXR反应元件(FXRE)结合从而调控这些基因的表达.如前所述,FXR的不同亚型对不同的靶基因的激活能力是不同的,例如四种亚型对IB—ABP的转录激活水平依次为FXR[32>FXRot2> FXRotl=FXR[M,这是因为FXRot2,FXR[32比FXRotl和FXR[M与鼠IBABP的FXRE有更高的亲和力.4个氨基酸在铰链区的插入降低了FXR/RXR与FXRE的结合能力.有趣的是,四种亚型对hSHP,BSEP启动子的转录激活水平基本相同.FXR直接参与了多种与胆汁酸代谢和转运相关的基因调控,其调控机制如图2所示.激活一抑制-t圈2FXR调控基因示意图1.通过抑制CYPTA1的转录从而减少胆汁酸的合成.CYPTA1基因启动子序列中没有FXR典型IR1序列说明FXR/RXR并非直接结合CYPTA1抑制CYPTA1转录¨.实验证明,FXR是间接通过诱导转录抑制因子SHP而发挥作用,然后SHP与CYPTA1启动子肝受体同源物1(1iverreceptorhomo- logue一1,LRH一1)形成一个抑制性复合物,从而阻断CYP7A1和其它LRH一1靶基因(如CYPSB1和SHP 本身)的转录.SHP通过自身转录调控实现了胆汁酸对自身开或关的精密调节机制J.SHP也可以通过与其它特异受体,如甲胎蛋白转录因子(阿)作用,抑制CYPTA1表达,还可以和肝脏核因子4or (HNF4ot)结合来抑制CYPSB1和CYF27A1的转录.2.FXR通过上调BSEP的表达促进肝脏分泌胆汁酸,使胆汁酸变成胆汁J.3.上调IBABP的转录.由于胆汁酸不能透过细胞膜,所以胆汁酸必须在转运蛋白如IBABP和NTCP的帮助下进入靶细胞.Makisima等证明在鼠IBABP基因的启动子上有顺式FXR反应元件¨. IBABP主要表达在十二指肠,空肠和回肠细胞,这与FXR的表达一致.IBABP在功能上有助于降低胆汁酸的有效浓度以限制其毒性和再循环.小肠胆汁酸积聚时IBABP表达的增加,有利于IBABP与胆汁酸结合,从而有助于胆汁酸穿过肠上皮细胞而进入门静脉循环.FXR的激活可以诱导IBABP的表达,使其结合胆汁酸,同时促进基侧膜上tASBT的表达使胆汁酸通过肝胆循环回到肝脏.4.抑制NTCP转录抑制胆汁酸重摄取回肝脏,避免高浓度胆汁酸对肝脏的毒性.5.诱导Pu’P和apoCII.FXR可诱导PL TP的表达,使磷脂从VLDL转移到LDL并使HDL前体和HDL3分别形成HDL3和HDL2,由此合成的HDL可逆转运胆固醇至肝脏降解¨.另外,FXR也可激活apoCII和u’L,进而增加极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒(CM)中的甘油三酯的水解¨.值得一提的是,在胆固醇代谢调节中,肝x受体(1iverXreeepter,LXR)与FXR作用相反,两者协同调节胆固醇的平衡.当胆固醇升高时,氧化甾醇刺激LXR的转录,进而增加CYP7A1转录,使胆固醇转变成胆汁酸.另外也需强调的是大鼠,小鼠的胆固醇代谢和人不同,高胆固醇饮食刺激CYP7A1转录仅在大鼠和天然种系小鼠观察到,因此,LXR对胆固醇及胆汁酸的正性调节作用可能比FXR的负性作用更明显,这可能是大,小鼠能高效率将胆固醇转变胆汁酸的主要原因.相反,在猴,豚鼠,兔和人高胆固醇饮食时FXR的抑制作用较LXR 刺激作用占优势,因此,胆固醇间接通过刺激胆汁酸的合成激活FXR.因此鼠对高胆固醇饮食诱导的高胆固醇血症有抵抗作用,而人在高胆固醇饮食时出现进展性高胆固醇血症¨.三,FXR是心血管病治疗的靶点胆汁酸和胆固醇代谢调节因子FXR和LXR功能的阐明为研制降低胆固醇的新型药物提供了新的方向.原则上,刺激胆汁酸的合成,增加胆囊胆汁酸的排泄,减少胆汁酸和胆固醇在肠的重吸收可以降低胆固醇.另外,针对FXR的药物也可望用于治疗某些肝脏疾病如胆汁郁积,胆石病和肝硬变等,FXR 的激动剂和拈抗剂可通过干预胆汁酸的合成,转运和吸收对高胆固醇血症产生影响.(一)干预胆汁酸合成CYP7A1表达增加可以激活胆汁酸合成的经典途径,减少血浆胆固醇,防止动脉粥样硬化.FXR的拮抗剂可以干扰胆汁酸合成的负反馈,激活CYP7A1转录,促进更多的胆固醇变成胆汁酸.最近发现了一种天然的FXR高效拮抗剂gug. gul,它可以降低高胆固醇饮食鼠肝脏胆固醇水平, 但对FXR敲除鼠没有影响,提示抑制FXR的激活是其降低胆固醇活性的基础J.但是,基于FXR活化可以降低VLDL和低密度脂蛋白(LDL)的水平,增加HDL的合成的事实,FXR的激动剂可能比拮抗剂更具有治疗作用,因而设计更有效的FXR激动剂(如GW4064)也可能是治疗高胆固醇的另一途径.(二)干预胆汁酸转运胆汁酸的代谢途径作为心血管疾病的治疗靶点的研究已进行了多年.干扰胆汁酸肝肠循环或替代旁路,能降低20%血清胆固醇水平.因此以树脂为主要成分的胆汁酸螫合剂,例如消胆胺成为治疗冠心病的有效药物.树脂可以与小肠内胆汁酸结合防止胆汁酸返回肝脏,从而阻断胆汁酸的负反馈机制,使CYP7A1表达增加, 进一步刺激胆固醇变成胆汁酸,从而降低血清胆固醇水平并延缓动脉粥样硬化的发生.然而,树脂导致炎症和胃肠道反应的副作用阻碍了其作为治疗药剂的广泛应用.FXR的发现使这个治疗靶点成为新的热点.FXR拈抗剂有可能作为胆汁酸多价螫合剂而发挥作用.另外,FXR激动剂可以增加BSEP的表达并减少NTCP的表达,从而促进胆汁酸的排泄并减少肝脏对胆汁酸的摄取,这在胆汁淤积性肝病的治疗中可能有重要作用.FXR激动剂也可以刺激IBABP 在肠细胞的表达,从而保护肠细胞不受胆汁酸毒性的侵害.此外,FXR激动剂可以减少血浆甘油三酯的水平,可能成为治疗高甘油三酯血症的理想药物. 四,展望近年来随着FXR研究的深入,人们对其在胆固醇和胆汁酸代谢中的调控作用愈加关注.根据目前的研究结果,可以认为胆汁酸是一个激素样信号分子,胆汁酸通过作用于其受体FXR而在脂质代谢和胆汁酸代谢中发挥重要作用,这些发现使FXR有望成为一个新的治疗靶点,为高胆固醇血症,胆固醇性胆囊结石病,高甘油三酯血症,胆汁淤积肝病等疾病的治疗提供了新的方向.参考文献1HuaTu,OkamotoA Y,BeiSha.FXR,aBileAcidRecep- torandBiologicalSensor.TCM,2OOO,10:30～34.3l8?2SjorkhemI.Mechanismofbileacidbiosynthesisinmamnla—lianliver.ElsiverSciPub,1985,231—277.3PikulevaIA.BabikerR,Watcrnl~tlMR,eta1.Activitiesof recombinanthumancytochromeP450c27(CYP27)which produceintermediatesofalternativebileacidbiosynthetic pathway.JBiolChem,1989,273:18153～18160.4CHangJYL.Bileacidregulationofgeneexpression:roleof nuclearhormonerecepters.EndocrRev,2O02,23:443—463.5BrownMS.GoldsteinJL.TheSREBPpathway:regulation ofcholesterolmetabolismbyproteolysisofamq:mbranq:一boundtranscription.Cel1.1997.89:331～340.6h,I-I’,MakishimaM,JoyceJ,eta1.Moleculebasisfor feedbackregulationofbileacidsynthesisbynuclearrecep—tors.MolCell,200o,6:50r7～515.7MyantNB.MitropoulousKA.Cholesterol7ct—hydroxylase.J lipidRes,1977,18:135～153.8FormanBM,GoodcE,ChenJ,eta1.Identificationofanu—clearreceptorthatisactivatedbyfarnesolmetabolites.Cell,l995.8l:687～693.9SeolW,ChoiHS,MooreDD,eta1.Isolationofproteins thatinteractspecifically’vitlltheret inoidXreceptor:twono—velorphanreceptors.MolEndecrinol,1999,9:72～85.10ZavackiAM,LehmannJM,SeolW,eta1.Activationof theorphanreceptorPIP—l4byretinoids.PrecNailAcad sciUSA.1997,94:79o9～7914.1lZhangYQ,Kast—WoelbemHR,EdwardsPA.Naturalstruc—ruralvariantsofthenuclearreceptorFXRaffecttranscrip-tionalactivation.JBiolChem,20o2,278:lo4～ll0.12MakishimaM,OkamotoA,RepaJ,eta1.Identificationof 生理科学进展2003年第34卷第4期anuclcarreceptorforbileacid.Science,1999,284: 1362～1365.13ParksDJ,BlanchardSG,BledsoeJK,eta1.Bileacid: naturalligandsforanorphannuclearreceptor.Science, 1999,284:1365～1368.14WangH,ChenJ,HollosterK,eta1.Endogenousbile acidsalethenuclearreceptorFXR/BAR.MolCeu,1999, 3:543～553.15ChristopherJS,MasahiroT,MasaakiM.eta1.Targeted disruptionofthenuclearreceptorFXR/BARimpairsbile acidandlipidhomeostasis.Ceu,20OO,102:731～744.16ChiangJYL,KimmelR,WeinbergerC,eta1.FarnesoidX receptorrespondstobileacidsandrepressescholesterol7a —hydroxylasegenetranscription.JBiolChem,2OOO, 275:l09l8～l0924.17BryanG,StaceyAJ,RogerRP,eta1.Aregulatorycas—cadeofthenuclearreccptorsFXR,SHP—l,andU瑚一l repressesbileacidbiosynthesis.MolCell,2000,6:517～526.18MarkPA,Kast—WodhemHR,AnisfeldAM,eta1.Identi—ficationofPIasanLxRtargetgeneandapoEasan FXRtargetrevealsoverlappingtargetsforthetwonuclearreceptors.JLipidRes,2002,43:2037～2041.19KastHR,NguyenCM,SinaiC.I,eta1.FarnesoidXacti—vatedreceptorsinducesapohpopreteinc—IItranscription:a moleculemechanismlinkingplasmatriglyceridelevelstobileacids.MolEndocrinol,20ol,15:1720～l728.20UrizarNL,LiverymanAB,Dedd”s,eta1.Anatural productthatlowerscholesterolasantagonistligandforFXR.Science,2002,296:1703～l7O6.一氧化碳吸入对肺移植后免疫排斥反应的抑制作用体内一氧化碳(co)是一种可扩散性气体分子.内源性CO由血红素加氧酶(HO)分解血红素生成,具有扩张血管,抑制炎症和免疫反应等生物学效应.HO/CO系统广泛存在于身体各个器官中.2001年,Sato(JInllffluno,2001,166:4185～4194)等通过对HO/CO系统进行干预,发现身体内源性CO对小鼠与大鼠间心脏移植的排斥反应具有显着的抑制作用.最近,Song等将移植了异体肺脏的大鼠持续暴露于含有500ppmCO的环境中(相当于CO中毒剂量的1/10,由1‰的CO与21%的0:混合而成).6天后取材,发现吸人CO组免疫排斥反应较非吸人CO组显着减轻,没有发生肺泡出血及血管内凝血等组织损伤.CO可减少移植肺内中性粒细胞的浸润,抑制移植肺中巨噬细胞凋亡的发生,并在降低炎症因子的同时发现有白介素一6的表达.作者应用基因芯片技术还发现CO下调了移植反应中表现为上调的金属蛋白酶一,中性粒细胞趋化因子和血小板源生长因子的表达,表明CO具有抑制炎症,抑制凋亡的细胞保护作用,从而具有免疫抑制效应.低浓度CO并不具有毒性,而具有抗炎,抗凋亡等细胞保护作用,因其安全,方便,经济等独特的优点,作者推测其可能作为潜在的临床治疗措施而取代或辅助目前应用的免疫抑制剂.(AmJPathol,2003,163:231242)(钟光珍陈凤荣唐朝枢)。
胆汁酸改善胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝病的研究进展
主生塑些塑查芏！！岂塑！！鲞里！！塑堡堕！』堡ｇ：堕！！！里！竺：：！！！：！！：堕！：！！胆汁酸改善胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝病的研究进展魏珏叶丽静邱德凯马雄肝细胞内多余三酰甘油堆积和胰岛素抵抗是非酒精性脂舫性肝病（ＮＡＦＬＤ）的基本特征．也是始终嚣穿疾病进展的重要机制。
胆汁酸除了对食物性脂娄吸收和胆固醇代谢平衡具有重要作用外，也是糖代谢和脂代谢平衡中的重要信号分子。
胆汁酸是Ｇ蛋白耦联受体（ＧＰｃＲ）ＴＧＲ５以及细胞桉受俸｛击尼酯衍生物ｘ受体（ＦｘＲ，的配体。
括比的ＦｘＲ嗣节胆汁酸的合成和肠肝循环，参与下调肝脂肪酸、三酰甘油的生物台成和极低密度脂置白（ＶＪ。
ＤＬ）的产生。
ＴＧＲ５信号通路能增加人骨骼肌酱后的能量消耗，预防肥胖症发生。
现通过讨论朋汁酸与糖脂代谢之间的联系，对其治疗胰岛豢抵抗厦ＮＡＦＬＤ的药理学意义作～综述。
一、胆汁酸一ＦｘＲ信号途径和脯岛索抵抗ＦｘＲ的命名濂于可被生理水平的莹尼酯檄活．还能被胆汁酸澈括，故被称为胆汁酸受体，其表达严格限制在肝肠系统、肾脏、肾上腺，在心、肺、脂肪和胃中也有低水平表达ｏ】。
虽然．临床上很早就使用鹅去氧胆酸（ｃＤｃＡ）和熊脱氧胆酸（ｕＤＣＡ）治疗胆石症和胆汁淤积性肝病，但最近的研究表明，胆汁酸作为胆固醇分解代谢的终极产物，参与葡萄糖利用、炎性反应和肿瘤相关的糖脂代谢调节网络”】。
１．胆汁酸ＦｘＲ信号与脂代谢：ＦｘＲ缺失小鼠血浆胆汁融、三酰甘油和胆固醇水平显著升高，形成肝内脂质堆积和动脉粥样硬化斑块，这些改变都是ＦｘＲ缺失的直接结果”］。
另外，胆汁酸澈话ＦｘＲ直接或间接改变了一些脂肪酸、三酰甘油和脂蛋白合成相关重要基因的表达．包括抑制胆固醇调节元件结合蛋白一１ｃ（ｓＲＥＢＰ—ｌｃ）等，同时也改变肝脏对ｖＬＤＬ的分泌功能。
在肝内，ＦＸＲ主要通过调节限速酶ｃＹＰ７Ａｌ表选控制胆固醇代谢，ＦｘＲ介导小异二集体伴侣（ｓＨＰ）基因表选，之后话化的ｓＨＰ与另一孤儿棱受体ＬＲＨ－１结合并使之失活，从而降低后者对ｃＹＰ７Ａ１的转录活化作用．最终抑制胆汁酸的生成”Ｊ，陈胆圊醇代谢外，胆汁酸同样参与三酰甘油的调节。
胆汁酸在代谢控制中的作用研究进展
胆汁酸在代谢控制中的作用研究进展发表时间：2019-04-23T13:24:21.397Z 来源：《医药前沿》2019年6期作者：孙林林以宁（通讯作者）[导读] 胆汁酸是一个重要的信号调节因子，能够激活多种核受体和膜受体介导的信号通路，在调节其自身代谢、糖脂代谢的稳态以及能量代谢方面发挥着重要作用。
孙林林以宁（通讯作者）(中国药科大学中药制剂教研室南京 210039)【摘要】胆汁酸是一个重要的信号调节因子，能够激活多种核受体和膜受体介导的信号通路，在调节其自身代谢、糖脂代谢的稳态以及能量代谢方面发挥着重要作用。
【关键词】胆汁酸；糖代谢；能量代谢【中图分类号】R333.6 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）06-0012-02Role of bile acids in metabolic controlSun Lin, Lin Yining.China Pharmaceutical University, Nanjing, 210039 China【Abstract】Bile acid is an important signaling regulatory molecule that activate multiple nuclear and membrane receptor-mediated signaling pathways, playing important roles in regulating bile acids, glucose and lipid hemostasis as well as energy balance.【Key words】Bile acid; Glucose metabolism; Energy metabolism胆汁酸是胆汁的主要成分，主要由胆固醇在肝脏中合成。
经典途径和替代途径是胆汁酸的两条不同合成途径。
经典途径起始于胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)催化的反应，经过多种酶的催化作用，最终将胆固醇转化为胆酸和鹅去氧胆酸；而替代途径由CYP27A1起始催化，产物为鹅去氧胆酸。
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Hans Journal of Biomedicine 生物医学, 2018, 8(4), 62-68Published Online October 2018 in Hans. /journal/hjbmhttps:///10.12677/hjbm.2018.84008Advanced Progression in the Mechanism of Bile Acid Metabolism Targeting FXRXiuli Yang1, Sicong Tian1, Bo Pang1, Baolong Li2, Yujuan Shan1*1Department of Food Science and Engineering, Harbin Institute of Technology, Harbin Heilongjiang2Center of Drug Safety Evaluation, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin HeilongjiangReceived: Oct. 4th, 2018; accepted: Oct. 19th, 2018; published: Oct. 26th, 2018AbstractBile acids are important physiological factors that facilitate the digestion & absorption of dietary lipids and fat-soluble vitamins in the gut. In addition, they also act as signaling molecules to regu-late glucose homeostasis, lipid metabolism and energy expenditure. Disorders of bile acid meta-bolism can lead to a series of diseases. The nuclear receptor farnesoid X receptor (FXR) is a spe-cific bile acid receptor which plays an important role in the metabolism of bile acids through the regulation of multiple metabolic pathways and of corresponding target genes. Consequently, FXR is targeted to be a new drug for the therapy of disorders related to bile acid metabolism. This ar-ticle reviews the recent progressions of FXR in regulating bile acid metabolism and its mechanism, which aims to provide scientific strategies for the prevention/treatment of bile acid metabolic disorders, and new drugs exploration.KeywordsBile Acids, Farnesoid X Receptor, Bile Acid Metabolism以FXR为核心的胆汁酸代谢机制研究进展杨修利1，田思聪1，庞博1，李宝龙2，单毓娟1*1哈尔滨工业大学食品科学与工程系，黑龙江哈尔滨2黑龙江中医药大学药物安全性评价中心，黑龙江哈尔滨收稿日期：2018年10月4日；录用日期：2018年10月19日；发布日期：2018年10月26日*通讯作者。
杨修利 等摘要胆汁酸是膳食脂质和脂溶性维生素在肠道消化吸收的重要生理因子，同时也可作为信号分子，调节人体内葡萄糖平衡、脂质代谢和能量消耗。
胆汁酸代谢紊乱会导致一系列疾病。
法尼醇X 受体(farnesoid X receptor, FXR)是一种胆汁酸受体，可通过相应靶基因参与多种代谢通路调节，在胆汁酸代谢中发挥重要作用，有望作为治疗胆汁酸代谢紊乱相关疾病的新型药物靶点。
本文就FXR 在胆汁酸代谢中的调节作用及其机制进行综述，以期为制定胆汁酸代谢紊乱相关疾病的防治策略及其新药研发提供科学依据。
关键词胆汁酸，法尼醇X 受体，胆汁酸代谢Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY)./licenses/by/4.0/1. 引言胆汁酸是胆汁中一大类胆烷酸的总称，是肝脏胆固醇分解代谢的最终产物。
胆汁酸作为一种两亲分子，能够降低脂、水两相表面张力，从而促进膳食脂质和脂溶性维生素的消化、吸收与转运。
其次，胆汁酸也可作为一种信号分子，通过激活核受体参与调节葡萄糖代谢、脂质代谢和能量代谢。
胆汁酸淤积会对机体产生各种毒性作用，包括炎症、细胞凋亡和细胞死亡。
此外，胆汁酸代谢紊乱会导致一系列疾病，包括胆汁淤积性肝病、高脂血症、脂肪肝疾病、心血管疾病和糖尿病等[1]。
因此，维持胆汁酸的代谢平衡非常重要。
法尼醇X 受体(farnesoid X receptor, FXR)是核受体超家族的一员，广泛分布在肝、小肠等富含胆汁酸的器官中，胆汁酸是其内源性配体，因此FXR 又被称为胆汁酸受体。
FXR 作为胆汁酸感受器，能够调节重要靶基因，在胆汁酸的合成、代谢及转运等过程中起重要的调控作用，有望作为治疗胆汁酸代谢紊乱相关疾病的新型药物靶点[2]。
本文就FXR 在胆汁酸代谢中的调节作用及其机制进行综述，以期为制定胆汁酸代谢紊乱相关疾病的防治策略及其新药研发提供科学依据。
2. 胆汁酸的合成代谢及肠肝循环两种主要胆汁酸——胆酸(cholic acid, CA)和鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid, CDCA)在肝脏中由胆固醇经两种途径合成。
经典(或中性)途径是胆汁酸合成的主要途径，由肝细胞滑面内质网上的胆固醇7α-羟化酶(cholesterol 7α-hydroxylase, CYP7A1)启动，后经一系列反应生成初级胆汁酸：CA 和CDCA 。
CYP7A1是胆汁酸合成的唯一限速酶。
在该途径中，产生CA 和CDCA 的比例由微粒体甾醇12α-羟化酶(sterol 12α-hydroxylase, CYP8B1)决定，CYP8B1是CA 合成必需酶，反应若缺少CYP8B1参与，则产生CDCA 。
替代(或酸性)途径由线粒体上的甾醇27α-羟化酶(sterol 27-hydroxylase, CYP27A1)启动，后经氧甾醇12α-羟化酶(oxysterol 7α-hydroxylase, CYP7B1)催化，最终生成CDCA 。
CYP27A1广泛存在于大多数组织和巨噬细胞中。
替代途径仅占人体肝细胞总胆汁酸合成的9%左右，但在经典途径障碍时，替代途径会被上调，成为肝病患者主要的胆汁酸合成途径[3]。
肝脏合成的CA 和CDCA 以酰胺键与牛磺酸/甘氨酸或硫酸盐/葡萄糖醛酸结合形成初级结合型胆汁酸，也称胆汁盐。
结合型胆汁酸pKa 低，溶解度大，有助于十二指肠酸性环境中胶束的形成，防止胆汁酸从胆道和小肠吸收，保证从回肠末端重吸收，在酸或Ca 2+杨修利等存在时不易沉淀出来。
胆汁盐由胆盐输出泵(bile salt export protein, BSEP)、多药耐药相关蛋白2 (multidrug resistance-related protein 2, MRP2)、多药耐药蛋白3 (multidrug resistant protein 3, MDR3)经胆小管进入胆囊转运至胆汁中，摄食后随胆汁分泌进入十二指肠参与脂质和脂溶性维生素A、D、E、K的消化、吸收与转运[4]。
90%~95%的胆汁盐在回肠末端经小肠刷状缘顶端钠依赖型胆汁酸转运体(apical sodium dependent transporter, ASBT)主动吸收进入肠上皮细胞，并与回肠胆汁酸结合蛋白(ileum bile acid binding protein, IBABP)结合，IBABP可以促进胆汁盐穿过肠细胞向基底外侧膜转运，胆汁盐随后在回肠基底层的异二聚体有机溶质转运蛋白α/β (organic solute transporter α and β dimer, OSTα/OSTβ)作用下进入门静脉。
一小部分胆汁盐在结肠经肠道微生物胆汁盐水解酶(bile salt hydrolase, BSH)解偶联，后经细菌7α-脱羟酶转化生成次级胆汁酸：脱氧胆酸(deoxycholic acid, DCA)和石胆酸(lithocholic acid, LCA)。
次级胆汁酸或由被动吸收进入门静脉或随粪便排出体外。
重吸收的初级和次级胆汁酸经门静脉循环至肝窦，并由Na+-牛磺胆酸盐转运多肽(Na+-taurocholatecotransporting polypeptide, NTCP)和有机阴离子转运多肽(organic anion trans-porters, OATPs)分别转运至肝细胞，在肝脏中，胆汁酸被重新结合，与新合成的胆汁盐一起再排入肠道，完成胆汁酸的一个肠肝循环[4][5][6]。
人体胆汁酸库含2~4 g胆汁酸，肠肝循环每天发生6~10次，在粪便中丢失的胆汁酸(0.2~0.6 g/d)由肝脏从头合成补充，以保持恒定的胆汁酸库[7]。
肝脏从门静脉回收胆汁酸(胆汁酸浓度10~80 μM)是不完全的，存在低水平的胆汁酸(胆汁酸浓度2~10 μM)在外周循环中，在通过肾脏中的肾小管时被重新吸收循环回肝脏[8]。
3. 胆汁酸的微生物修饰肠道微生物群在胆汁酸代谢中发挥重要作用。
肠道微生物群将结合型胆汁酸解偶联变成游离型胆汁酸，后者在细菌7α-脱羟酶的作用下进一步转化为次级胆汁酸。
胆汁酸解偶联是通过具有BSH活性的细菌进行的[9]。
BSH是N端亲核(N-terminal nucleophile, Ntn)水解酶超家族蛋白质的微生物酶，特别切割甘氨酸和牛磺酸与胆汁盐的类固醇核结合部分的酰胺键，具有底物特异性。