6,7-二甲氧基香豆素的合成

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秦皮乙素及其衍生物的合成与药理学研究进展

第３３卷　第２期陕西科技大学学报 Vol．３３No．２　２０１５年４月 Journal of Shaanxi University of Science&Technology Apr．２０１５倡　文章编号：１０００‐５８１１（２０１５）０２‐０１２６‐０８秦皮乙素及其衍生物的合成与药理学研究进展梁承远，张诗韵，毛跟年，宋慧慧，丁顺军，王　兰，陈雪峰（陕西科技大学食品与生物工程学院，陕西西安　７１００２１）摘　要：秦皮乙素是陕西道地药材秦皮的主要有效成分，化学名为６，７‐二羟基香豆素，俗称七叶亭．秦皮乙素因其独特的结构及理化性质正日益引起科研人员的浓厚兴趣．科学家已研究发现秦皮乙素具有良好的抗肿瘤、抗炎及抗菌活性，显示了其广阔的应用前景．本文综述了近年来国内外学者对秦皮乙素及其合成与药理研究成果，以及近十年来秦皮乙素衍生物的合成与生物活性研究成果，包括抗溶组织梭菌胶原酶（ChC），灭杀白蚁，以及显著的抗大肠杆菌与抗念珠菌活性等．随着各种结构新颖的秦皮乙素衍生物不断地被合成报道，其生物活性与作用机制逐步被阐明，陕西道地药材秦皮及其主要成分秦皮乙素的开发与临床应用前景将会变得更加广阔．关键词：秦皮乙素；香豆素；合成；衍生物；药理活性中图分类号：R２８５．５文献标志码：AAdvances in the synthesis and p harmacologicalactivities of esculetin and its derivativesLIANG Cheng‐y uan，ZHANG Shi‐y un，M AO Gen‐nian，SONG Hui‐hui，DING Shun‐j un，WANG Lan，CHEN Xue‐feng（School of Food and Biological Engineering，Shaanxi University of Science&Technology，Xi′an７１００２１，Chi‐na）Abstract：Esculetin is the main active ingredient of Cortex Frax ini，its chemical name is６，７‐dihydroxycoumarin．In recent y ears，scientists have found that esculetin p ossessed g ood anti‐tumor，anti‐inflammatory and antibacterial activities，w hich showed a broad p harmaceutical application p rospects．T his review covered recent studies on the synthesis，p harmacological activities and mechanism of esculetin and its derivatives over the p ast decade，including anti‐clostridium histolyticum collagenase（ChC），eradicating termites，as well as significant activi‐ty against Escherichia coli and Candida．With a variety of novel esculetin derivatives being continuously synthesized，the development and clinical application of Shaanxi Cortex Fraxini and its main ingredient esculetin will be more p rospective．Key words：esculetin；coumarin；synthesis；derivatives；biological activity倡收稿日期：２０１４‐１２‐２０基金项目：陕西省科技厅自然科学基金项目（２０１４JQ４１５４，２０１２JZ３００２）；陕西科技大学博士科研启动基金项目（BJ１３‐２０）作者简介：梁承远（１９８５－），男，陕西宝鸡人，讲师，博士，研究方向：新药研究与开发第２期梁承远等：秦皮乙素及其衍生物的合成与药理学研究进展0　引言秦皮为常用中药，始载于枟神农本草经枠，中国药典（２０１０年版）规定秦皮为木犀科植物苦枥白蜡树（Frax inus rh y nchop h y lla H ance）、白蜡树（F．chinensis Roxb．）、尖叶白蜡树（F．sz aboana L in g elsh．）或宿柱白蜡树（F．st y losa L in g elsh．）等的干燥枝皮或干皮［１］．主产于陕西、河北、河南、山西、辽宁、吉林等地．秦皮乙素是秦皮的主要有效成分，化学名称为６，７‐二羟基香豆素（Esculetin，如图１所示），俗称七叶亭．其结构为香豆素类七叶内脂，亦为含６，７‐二酚羟基的邻羟基桂皮酸内酯，是合成药物东喘宁的中间体．其形状为白色至浅黄色针状结晶，溶于热乙醇和稀碱溶液，微溶于水、乙醇和醋酸乙酯，不溶于乙醚和氯仿．研究证实秦皮乙素除平喘、祛痰、镇咳外，还具有多种药理活性：抗炎［２］、抗氧化［３］、治疗肠道疾病［４］、抗菌［５］、保肝［６］、抗肿瘤［７］等．由于多重药理作用，秦皮乙素具有广阔的药用开发前景．其结构中的６，７‐二酚羟基与３，４‐双键是重要的反应活性位点，可在该位置引入取代基团或官能团对其进行化学修饰，可以通过化学反应衍生化获得结构新颖的秦皮乙素衍生物．近年来，随着对秦皮乙素研究的不断深入和需求的不断增长，开发出秦皮乙素的工业合成方法以取代日益枯竭的药用植物资源具有重要的现实意义．在本文中，笔者综述了近年来国内外学者对秦皮乙素及其衍生物合成，以及国内外近十年来秦皮乙素的药理活性研究进展．图１　秦皮乙素（Esculetin）1　秦皮乙素药理学研究进展１．１　抗炎作用段慧琴等［８］采用体外培养的肠黏膜微血管内皮细胞，研究了秦皮乙素的抗炎机制，结果显示秦皮乙素可以通过两种途径来发挥其抗炎机制．一是，降低NO的分泌，从而调节血管收缩，增加血流量，促进毒素排出，减轻炎症中组织器官的损伤；二是，抑制可溶性细胞间黏附分子sICAM‐１的分泌，减轻白细胞与内皮细胞的粘附反应，控制白细胞穿出血管壁，减少炎症组织中白细胞数，从而减轻炎症反应，通过调控微血管功能实现其抗炎的药效．Choia等［９］观察了秦皮乙素对实验性骨关节炎关节液中一氧化氮（NO）、前列腺素２（PGE２）和软骨中基质金属蛋白酶‐１（M M P‐１）水平的影响，结果显示秦皮乙素能明显降低关节炎关节软骨中的M M P‐１及关节液中的NO、PGE２水平，减缓骨关节炎的发生．王志强等［１０］通过秦皮乙素预处理大鼠来研究其对急性心肌缺血再灌注损伤（M IRI）的保护作用，结果显示秦皮乙素通过抑制炎症反应发挥对缺血再灌注心肌的保护作用．１．２　抑制血管平滑肌细胞增殖动脉粥样硬化性疾病是人类健康的严重威胁，泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化发生的核心环节．贺超等［１１］以平滑肌源性泡沫细胞为研究对象，用不同浓度的秦皮乙素在体外干预平滑肌源性泡沫细胞，结果显示５０μg／mL秦皮乙素能通过激活PPARγ，促进胆固醇外转运蛋白ABCA１和AB‐CG１表达来抑制平滑肌源性泡沫细胞的形成．戴榕等［１２］通过体外培养大鼠血管平滑肌细胞（r VSM Cs），观察不同浓度秦皮乙素作用不同时间对r VSM Cs增殖的影响，结果显示在一定范围内，秦皮乙素可呈剂量和时间依赖性抑制r VSM Cs的增殖，其主要机制是抑制了Ras‐Raf‐M EK‐ERK／M APK和Ras‐PI３K‐Akt信号转导通路．１．３　抗氧化作用自由基可与生物体内的许多物质，如脂肪酸、蛋白质等作用，夺取它们的氢原子，造成相关细胞结构与功能的破坏．在香豆素类化合物中，秦皮乙素具有较强的抑制黄嘌呤氧化酶、清除氧自由基、保护光损伤的活性［１３］．秦皮乙素对脂质过氧化物引起的细胞DNA氧化损伤具有保护作用［１４］．梁敏等［１５］研究发现秦皮乙素具有较强的抗氧化活性．将提取并分离得到的秦皮乙素采用DPPH 分析法，通过测吸光度等手段，计算清除率．结果表明，秦皮乙素对DPPH自由基清除效果佳，对DP‐PH自由基的清除能力远远强于BHT（２，６‐二叔丁基对甲酚）．对DPPH自由基的清除能力，可间接反映其抗氧化能力的大小，清除率越大，表明该物质清除自由基的能力越强，抗氧化能力越强．１．４　参与血清蛋白和金属离子相互作用生命体系中金属离子、药物等与生物大分子的相互作用已有广泛报道．刘保生等［１６］采用荧光光谱法研究了秦皮乙素与牛血清白蛋白（BSA）、人血·７２１·陕西科技大学学报第３３卷清白蛋白（HSA）的相互作用．结果表明，秦皮乙素对血清白蛋白的荧光有较强的猝灭作用，其荧光猝灭为单一的静态猝灭过程，属能量转移的作用机制．刘雪峰等［１７，１８］采用荧光光谱、紫外光谱技术研究了秦皮乙素与BSA在金属离子Cu２＋、Ni２＋、Zn２＋和Co２＋分别共存时的相互作用．结果显示，M e２＋共存时，秦皮乙素‐BSA的表观结合常数KA、秦皮乙素对BSA内源荧光的碎灭常数KP等参数等均有明显改变，表明M e２＋参与了秦皮乙素‐BSA的结合过程．紫外光谱表明Cu２＋、Ni２＋、Zn２＋和Co２＋分别与秦皮乙素存在相互结合．采用荧光光谱、圆二色光谱（CD）和紫外光谱研究６种典型共存物分别对中药有效成分秦皮乙素‐BSA结合的扰动，CD结果表明，共存物与BSA结合导致BSA 分子构象变化是共存物扰动秦皮乙素‐BSA结合的共通方式，是Glucose和VC的主要扰动方式．１．５　治疗肠道疾病王新等［１９］通过体外培养大鼠肠黏膜微血管内皮细胞，采用硝酸还原酶法研究了秦皮乙素对正常肠黏膜微血管内皮细胞以及LPS致伤的肠黏膜微血管内皮细胞分泌NO的影响．结果显示，秦皮乙素不但能降低正常肠黏膜微血管内皮细胞NO的分泌水平，尤其能抑制内毒素引起的肠黏膜微血管内皮细胞分泌NO水平的升高．这表明秦皮乙素对LPS引起的肠黏膜微血管内皮细胞损伤有拮抗作用．１．６　抗菌作用秦皮中的秦皮乙素为抑制病原微生物的有效成分．秦皮乙素能有效抑制大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌等病原微生物的生长．Duncan等［２０］研究了食用植物中秦皮乙素、秦皮甲素等香豆素类化合物对动物内脏细菌的抑制作用，结果表明秦皮乙素对内脏器官中的大肠杆菌O１５７繁殖具有明显的抑制作用．Watanabe K．等［２１］研究表明秦皮乙素对小鼠中实验性大肠杆菌病O１１１∶B４有较好的防治作用，并通过体内试验揭示了秦皮乙素具有较强的抗体内毒素的作用．１．７　保肝作用秦皮乙素具有一定的保肝作用．预防给药６mg·kg－１剂量的秦皮乙素，对扑热息痛和四氯化碳引起的大鼠肝损伤具有明显的保护作用［２２］．秦皮乙素对叔丁基过氧化氢诱导的大鼠肝损伤具有明显的保护作用．根据大鼠肝脏组织病理学评估显示，秦皮乙素能够降低t‐BHP诱导的肝脏病变的发生率，包括肝细胞肿胀，白细胞浸润和坏死的发生率．推测秦皮乙素可能通过减少生命系统的氧化应激起到化学预防的作用［２３］．１．８　抗肿瘤作用秦皮乙素在体外对人体白血病细胞、人胃癌细胞、肝癌细胞等几种肿瘤细胞株显示抑制细胞生长的作用．Park等［２４］研究表明，秦皮乙素与HA１４‐１（小分子Bcl‐２蛋白抑制剂）合用时，能够有效抑制人白血病U９３７细胞中的肿瘤活性．Wang等［２５］利用免疫印迹分析研究了秦皮乙素对白血病细胞HL‐６０G１期调控因子的影响，结果表明秦皮乙素通过诱导G１期细胞周期阻滞从而抑制白血病细胞HL‐６０的增殖．贾绍华等［２６］通过M T T法考察了秦皮乙素对胃癌SGC‐７９０１细胞的体外抑瘤作用，随着给药浓度的增加，SGC‐７９０１细胞的生长率也随之降低，且有明显的凋亡形态学特征．张舜尧［２７］的研究也显示，秦皮乙素在体外可以通过促进凋亡受体途径相关蛋白Fas、FasL、FADD的表达，并形成聚合体促进Caspase‐８、Caspase‐３的表达，从而诱导SGC‐７９０１细胞凋亡．秦皮乙素还可以增强紫杉醇对ERK通路介导的HepG２人肝癌细胞的凋亡作用［２８］，抑制人肝癌细胞株SM MC‐７７２１的增殖，诱导肝癌细胞凋亡［２９，３０］．１．９　其它药理作用Leung等［３１］研究表明，秦皮乙素在体内外对鼠类的巨噬细胞和淋巴细胞具有免疫调节作用；张月等［３２］采用光谱研究表明，秦皮乙素可与铁离子形成络合物，这种络合物的形成在一定程度上可降低由铁离子所引起的细胞毒性；M asamoto等［３３］研究表明，秦皮乙素在体外具有对蛋白酪氨酸激酶活性的抑制作用，浓度为５μmol／L的秦皮乙素可抑制B１６小鼠黑色素瘤细胞中黑色素的生物合成；Yang等［３４］研究表明，秦皮乙素可通过启动由线粒体介导的３T３‐L１脂肪细胞的凋亡通路，诱导脂肪细胞的凋亡来起到减少脂肪细胞生成抑制脂肪细胞蓄积的作用．2　秦皮乙素的合成曹卫权等［３５］以廉价易得的对苯醌为原料（如路线１所示），与乙酸酐经酰化反应生成１，２，４‐苯三酚三乙酸酯，再与苹果酸在浓硫酸催化、氮气保·８２１·第２期梁承远等：秦皮乙素及其衍生物的合成与药理学研究进展护下发生环合反应制得秦皮乙素粗品，经４０％乙醇重结晶得纯品，总收率为８０．３％．该方法使用４０％乙醇重结晶代替碱溶酸析法对秦皮乙素粗品进行分离纯化，得到产品的颜色较浅，且纯度理想．该工艺路线步骤简洁，操作方便，适于工业化生产．张婷等［３６］同样以对苯醌为初始原料，对秦皮乙素全合成的路线进行了研究（如路线２所示）．以１，４‐对苯醌为原料，经乙酰化、水解、酯化，脱水等反应生成秦皮乙素．实验表明，投料比为对苯醌∶醋酐∶浓硫酸＝１∶３∶０．１５、反应时间为３h、反应温度为４５℃时，收率达到８９．２％．杨晓军等［３７］以无水氯化锌为催化剂，采用微波辐射，由１，２，４‐苯三酚与丙炔酸乙酯发生缩合环化反应制得秦皮乙素（如路线３所示）．结果表明，微波辐射合成秦皮乙素的最佳反应条件为：投料比为１，２，４‐苯三酚：丙炔酸乙酯＝１∶１、反应时间为１０min、温度为１０５℃、微波功率为４００W时，产率可达８７．４％．微波辐射法合成秦皮乙素操作简单，反应时间短，产率高．路线１路线２路线３3　秦皮乙素衍生物的合成与药理活性研究进展张树芬等［３８］报道了６，７‐二甲氧基香豆素２的合成方法（如路线４所示）．以６，７‐二羟基香豆素经甲基化得到６，７‐二甲氧基香豆素，总收率为７４．４％．整个过程反应条件温和，操作方便，适合工业生产．赵丽娟［３９］在离子液体的条件下，同样以６，７‐二羟基香豆素经甲基化得到６，７‐二甲氧基香豆素，对比相转移催化剂与［BM Im］Cl、［BM Im］Br、［BM Im］［BF４］、［BM Im］［PF６］的催化效果，发现咪唑类离子液体的催化效果较好．同时，咪唑类离子液体作为甲基化反应过程中可重复利用的催化剂，还可以提高反应产率和反应选择性，使得反应在较低温度下可以进行．Naohiro等［４０］等的研究显示，６，７‐甲氧基香豆素与东莨菪亭３均有显著的抗溶组织梭菌胶原酶（ChC）的活性．路线４方专等［４１］借助微波加热手段（如路线５所示），合成了东莨菪亭３（６‐甲氧基‐７‐羟基香豆素）．通过尝试不同的溶剂体系，优化反应条件得出：微波辐射合成东莨菪亭和传统加热路线［４２，４３］相比，操作更容易，反应时间短，收率高．其中，微波辅助脱除７位甲基形成东莨菪亭时，使用LiCl和DM F体系，收率从传统的４６％提高到了７３％．Adfa等［４４］合成了一批秦皮乙素衍生物（如路线６所示），并研究了它们的杀白蚁活性及抗拒食活性，结果显示衍生物２‐８均显示出抗拒食活性，而东莨菪亭２表现出了最强的杀白蚁活性，衍生物４，５和７也表现出了一定的杀白蚁活性．路线５路线６Bull等［４５］运用BHQ反应合成了６H‐苯并［d］萘［１，２‐b］吡喃‐６‐酮环体系香豆素衍生物（如路线７所示），代表性的化合物１０收率达８４％．·９２１·陕西科技大学学报第３３卷路线７ Nemoto等［４６］首次使用烯酮的不对称催化环氧化反应作为关键步骤，进行不对称全合成（＋）‐前胡素１１以及相关的天然吡喃二氢香豆素衍生物１３‐１５．反应中使用新型的多功能不对称催化剂La （O‐i‐Pr）３∶BINOL∶Ph３As＝O以１∶１∶１当量加入时，能够有效地促进烯酮的不对称催化环氧化（如路线８所示）．路线８２００２年，Chimichi等［４７］合成醛基香豆素时，以秦皮乙素为初始原料，经过不同的反应，得到了６‐氧基‐７‐（２‐氧代乙氧基）乙醛香豆素２１（如路线９所示）．反应中首先由秦皮乙素１得到了单酯的产物１６、二酯产物１９，以及比例为２５∶１的单羟基酸１７和１８．化合物１６和１７在硫酸二甲酯和６‐甲酯的水解下得到了２０，２０经过Rosenmund还原反应得到衍生物２１，总收率达５０％．而乙醛香豆素２１还可以通过原料东莨菪亭３，以类似的方法制得．路线９ Cravotto等［４８］发现了天然羟基香豆素在超声化学条件下，能够进行Mitsunobu脱氢烷基化反应，并首次合成了植物雌激素Ferujol．其中，秦皮乙素的７位羟基能够选择性烷基化并取得了良好的收率（如路线１０所示），秦皮乙素在不同的反应条件下得到了秦皮乙素衍生物２２‐２８．路线１０２００７年，Creaven等［４９］由秦皮乙素为初始原料，合成得到了新型香豆素配位体（如路线１１所示），并对其抗菌活性（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（M RSA）、大肠杆菌和白色念珠菌）进行了研究．６，７‐二氧乙酸香豆素２９与铜（II）和锰（II）盐进行反应，得到秦皮乙素铜和锰的金属配合物３０和３１．与市售抗真菌剂酮康唑相比，化合物２９能有效对抗所有微生物，配合物３０和３１未表现出显著的抗菌活性，化合物３２对M RSA和大肠杆菌表现出显著活性，并有一定的抗念珠菌活性．·０３１·第２期梁承远等：秦皮乙素及其衍生物的合成与药理学研究进展路线１１胡立宏等［５０］以秦皮乙素１为原料，合成了（＋）‐M armesin ３３（如路线１２所示）．（＋）‐M armesin ３３是GLU T ４膜转移激动剂和GLU T ４蛋白表达激动剂，可用于治疗糖尿病及其并发症．路线１２Bhardwaj 等［５１］以秦皮乙素为初始原料，将H ２O ２作为催化剂，通过氧化偶联合成了新的香豆素衍生物３４‐３７（如路线１３所示）．路线１３ Castaldi 等［５２］报道了由Cu （II ）离子氧化秦皮乙素得到的生物大分子ESC ３９，４０（如路线１４所示）．在形成氧化产物ESC 时，Cu （II ）还原为Cu （I ）．比较水相中苹果酸和ESC 在钙‐聚半乳糖醛酸盐（CA ‐PGA ）中的活动得出，在p H ５．０和６．０时，苹果酸促成了２２％～３４％的Cu （II ）积累，而ESC 促成了约１２％～２５％．Cu （II ）‐ESC 的研究还表明，形成二聚体时，一分子的ESC 会消除一个Cu（II ）离子，且速率比苹果酸更快．路线１４２０１０年，Aurioll 等［５３］由秦皮乙素合成了６‐O H 取代的葡萄糖苷衍生物４１，如图２所示．该衍生物与秦皮甲素结构类似，应用在化妆品、营养品和药物等领域．例如，治疗或预防氧化应激，癌症，心血管疾病，细菌感染、病毒感染、真菌感染，紫外线诱导的红斑、过敏、新陈代谢症，糖尿病，肥胖，荷尔蒙失调，骨性疾病，疼痛，脑疾病，口腔或牙齿疾病，炎性或免疫疾病等．图２　秦皮乙素葡萄糖苷衍生物·１３１·陕西科技大学学报第３３卷 Pisani等［５４］由秦皮乙素合成了一类香豆素衍生物４２，如图３所示．研究发现这类香豆素衍生物对乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯（BChE）表现出优异的选择性，并可作为高效的乙酰胆碱酯酶抑制剂．图３　香豆素衍生物4　结论秦皮乙素因其独特的结构及理化性质正日益引起科研人员的浓厚兴趣，特别是近年来秦皮乙素被发现具有良好的抗肿瘤、抗炎、抗菌等药理活性，其衍生物的合成与生物活性研究已显示了独特的新药开发价值．基于此，本文首次综述了秦皮乙素及其衍生物合成与药理学研究进展，这将有益于后续药学研究的不断深入．天然产物的开发和应用研究是无止境的，相信随着秦皮乙素衍生物合成方法的进一步丰富和发展，各种结构新颖的秦皮乙素衍生物将不断涌现．目前，对于秦皮乙素各方面药理活性与作用机制的研究正方兴未艾．随着药效作用的分子机制逐步明确，陕西道地药材秦皮的开发及其主要成分秦皮乙素运用于临床治疗的前景将会变得更加广阔．参考文献［１］国家药典委员会．中华人民共和国药典一部［M］．北京：化学工业出版社，２０１０：２５５．［２］Yamada H．，Watanabe K．，Saito T，et al．Esculetin（di‐hydroxycoumarin）inhibits the p roduction of matrix met‐alloproteinases in cartilage explants，and oral administra‐tion of its p rodrug，CPA‐９２６，suppresses cartilage destruc‐tion in rabbit experimental osteoarthritis［J］．J．Rheuma‐tol，１９９９，２６（３）：６５４‐６６２．［３］M artinＡｒａｇóｎS，Benedi J M，Villar A M．Effects of 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H;Watanabe K;Saito T Esculetin (di-hydroxycoumarin) inhibits the production of matrixmet-alloproteinases in cartilage explants,and oral administra-tion of its prodrug,CPA-926,suppresses cartilage destruc-tion in rabbit experimental osteoarthritis 1999(03)3.Martin Aragón S;Benedi J M;Villar A M Effects of the antioxidant (6,7-dihydroxycoumarin) esculetin on the glutathione system and lipid peroxidation in mice 1998(01)4.Hu Y;Chen X;Duan H Chinese herbal medicinal ingredi-ents inhibit secretion of IL-6,IL-8,E-selectin and TXB2 in LPS-induced rat intestinal microvascular endothelial cells 2009(04)5.Duncan S H;Leitch E C;Stanley K N Effects of es-culin and esculetin on the survival of escherichia coli O157 in human faecal slurries,continuous-flow simulations of the rumen and colon and in calves 2004(05)6.So-hyung KIM,Kyoung-ah KANG,Rui ZHANG,Mei-jing PIAO,Dong-ok KO,Zhi-hong WANG,Sung-wook CHAE,Sam-sik KANG,Keun-hwa LEE,Hee-kyoung KANG,Hyun-wook KANG,Jin-won HYUN Protective effect of esculetin against oxidative stress-induced cell damage via scavenging reactive oxygen species[期刊论文]-中国药理学报（英文版） 2008(11)7.Kawaii S;Tomono Y;Ogawa K The antiproliferative effect of coumarins on several cancer cell lines 2001(2A)8.段慧琴,张永东,范开,索占伟,胡格,穆祥七叶亭抗炎机理研究[期刊论文]-中国兽医杂志 2007(9)9.Choia J H;Kima D Y;Yoon J H Effects of SKI 306X,a new herbal agent,on proteoglycan degradationin cartilage explant culture and collagenase-induced rabbit osteoarthritis model 2002(06)10.王志强,夏勇七叶亭预处理对大鼠急性心肌缺血再灌注损伤的保护作用[期刊论文]-成都医学院学报 2011(1)11.贺超,黄烨,李柏生,周俊立,胡霖,郭小梅七叶内酯对平滑肌源性泡沫细胞胆固醇外转运蛋白ABCA1和ABCG1表达的影响[期刊论文]-广东医学 2012(22)12.戴榕,郑琼莉,徐全胜,祝炜七叶内酯对大鼠血管平滑肌细胞增殖的抑制及其机制[期刊论文]-华中科技大学学报（医学版） 2009(2)13.Lin H C;Tsai S H;Chen C S Structure-activity re-lationship of coumarin derivatives on xanthine oxidase-inhibiting and free radical-scavenging activities 2008(06)14.Kaneko T;Tahara S;Takabayasi F Suppression of lipid hydroperoxide-induced oxidative damage to cellular DNA by esculetin 2003(06)15.梁敏秦皮抗氧化成分的分离及其活性研究[期刊论文]-食品工业科技 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广佛手中两种香豆素类成分的分离与鉴定

广佛手中两种香豆素类成分的分离与鉴定【摘要】目的分离提取广佛手药材中的香豆素类成分，并对其进行液质核磁鉴定。

方法采用硅胶柱层析技术队佛手药材浸膏进行洗脱分离，回收溶剂，重结晶得广佛手香豆素化合物，并进行鉴定。

结果从广佛手药材醇浸膏中分离得到2种香豆素浸膏。

【关键词】广佛手；香豆素类；分离；鉴定doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2013.07.582文章编号：1004-7484（2013）-07-3982-01佛手又称佛手柑，佛手香橼，为芸香科柑橘属植物佛手citrusmedica l.var.sarcodactylis swingle的果实。

味辛、苦，性温，具有舒肝和胃，行气止痛，祛湿化痰等功效，是中医用药中常用的组方成分，我国分布较广，是一种名贵的药食两用的可栽培中药材，具有一定的经济价值。

佛手的药用研究不多，主要集中于提取工艺，指纹图谱，化学成分的研究以多糖、挥发油居多，目前还发现了再佛手中含有香豆素类、黄酮类成分等成分[1-3]。

本实验欲采用硅胶柱层析技术从广佛手药材醇提取浸膏中分离得到香豆素类成分，进行进一步的研究开发。

1实验部分1.1实验材料广东佛手药材，购自广东广州致信中药饮片有限公司，产地广东肇庆，批号120501，经广东药学院中药学院刘基柱教授鉴定为芸香科柑橘属植物佛手citrusmedical.var.sarcodactylis swingle 的果实。

1.2实验仪器与试剂acquity uplc/q-tof-ms系统（美国waters 公司），bruker avanceⅲ500mhz核磁共振仪，乙腈、甲醇均为色谱纯，购自德国merk公司，甲酸为质谱级，水为屈臣氏蒸馏水，乙酸乙酯，乙醇，石油醚为分析纯购自天津大茂试剂有限公司。

1.3提取称取广佛手生药材500g，水清洗，粉碎，加入70%乙醇，回流提取3次，每次3小时，回流温度80度。

提取液合并后减压浓缩后的乙醇提取物。

6,7-二甲氧基香豆素的合成工艺改进(3)

（ｌｇｆＳｉｎｅ，ＨｅｅＵｎｖｒｉｙｏｃｅｃｎｃｎｌｇ，ｈｊａｈａｇＨｅｅ５０８，ｉａＣｏｌｅｏｃｅｃｓｅｂｉｉｅｓｔｆＳｉｎｅａｄＴｅｈｏｏｙＳｉｚｕｎｂｉ０１Ｃｈｎ）ｉ０
Ａｂｓｒｃ：ｄｏｙｕｎｌｒａｅａｅｗａｒｐｒｄｆｏｐｂｎｏｕｎｎｙ１４ａｄｔｏｅｃｉｎｗｉｈａｅｉａｈｄｄｎｈｎｔａｔＨｙｒｘｑｉｏｉｃｔｔｓｐｅａｅｒｍ－ｅｚｑｉｏｅｂ，－ｄｉｎｒａｔｔｃｔｎｙｒｅａｄｔｅｔｉｏｃｉ
Ｉｐｏｅｙｔｅｉｔｃｎｃｆ６７ｄｍｅｈｘｏｍａｉｍｒｖｄｓｎｈｓｓｅｈｉｓｏ，－ｉｔｏｙｃｕｒｎ
ＺＡＮＧｈ－ｅＨＳｕｆｎ，ＭＡｉｈｉＪ－ａ，ＣＨＥＮｈｏｒｉＳａ —ｕ，ＬＩＨａｙｉｕ，ＸＩＪａ —ｅｇ－Ｎｉｎｆｎ
１实验部分
１１试剂与仪器．
对苯醌，乙酸酐，浓硫酸，果酸，氧化钠，苹氢硫酸二甲酯，丙酮，水碳酸钾等试剂，为分析纯。无均
Ｘ４显微熔点测定仪，－北京福凯科技发展有限公司提供；１２型磁力搅拌器，海可乐仪器厂提供，Ｆ２８— 上Ｚ一
联系人：马吉海，，授，士，究生导师。Ｅｍａ：９＠ｔｍ．ｏ男教博研－ｉｍｚ９ｏｃｍｌ。

中药药理学试题及答案(四)

中药药理学试题及答案第十章利水渗湿药型题(单项选择题)（一）A11、下列哪种药物成分的利尿作用与其抗醛固酮活性有关（）A 半边莲B 泽泻C 木通D 茯苓E 猪苓2、茵陈保肝作用的有效成分是（）A 茵陈烯酮B в－蒎烯C ６，７－二甲氧基香豆素D 茵陈炔酮E 胆碱3、泽泻利尿作用的机理是（）A 增加心钠素（AＮＦ）的含量B 具有去氧皮质酮作用C 增加肾小球的滤过率D 增加肾小管对Ｎa＋的再吸收E 以上均非4、茯苓促进机体免疫功能的有效成分是（）A 钾盐B 茯苓多糖C 卵磷脂D 茯苓酸E 组氨酸5、下列哪种药物具有明显降血脂及抗脂肪肝作用（）A 泽泻B 扁蓄C 玉米须D 瞿麦E 金钱草6、泽泻利尿作用与采收季节具有明显降血脂及抗脂肪肝作用（）A 春季采收作用强B 秋季采收作用强C 夏季采收作用强D 冬季采收作用强E 一年四季采收作用相同7、茵陈抗菌作用的有效成分是（）A 茵陈炔酮B в－蒎烯C ６，７－二甲氧基香豆D 茵陈色原酮E 蓟黄素8、茵陈保肝作用的机理主要是（）A 生物摸保护作用B 兴奋垂体－肾上腺皮质系统C 水解生成葡萄糖醛酸D 降血脂和防止脂肪肝形成E 抑制葡萄糖醛酸酶，减少葡萄糖醛酸分解，加强肝脏解毒能力9、猪苓利尿作用的机理主要是（）A 增加肾小球的滤过率B 抑制肾小管对水和电解质的重吸收C 抗醛固酮作用D 直接抑制Ｋ＋－Ｎa＋交换E 含较高量的钾盐10、茯苓所含茯苓素的利尿作用机理主要是（）A 促进肾小球的滤过B 醛固酮受体拮抗作用C 抑制集合管对水重吸收D 抑制髓袢升支对钠离子的重吸收E 以上均非11、下列哪项不是茯苓的药理作用（）A 抗休克B 增强机体免疫功能C 抗肝硬化D 抗肿瘤E 抗中毒性耳损伤12、猪苓抗肿瘤作用有效成分是（）A 猪苓多糖B 猪苓酸AC 猪苓酸CD 角甾醇E 以上均非13、下列哪项不是茵陈保肝作用的环节中（）A 诱导肝药酶B 增强肝脏解毒功能C 保护肝细胞的完整D 促进肝细胞再生E 增强机体非特异性免疫功能14、下列哪个成分不是茵陈利胆的有效成分（）A ６，７－二甲氧基香豆B 茵陈色原酮C 茵陈黄酮D 茵陈二炔酮E в－蒎烯15、泽泻的临床应用是（）A 胆道蛔虫症B 高脂血症C 支气管哮喘D 小儿流涎E 休克16、茵陈可用于治疗（）A 美尼尔氏病B 高胆固醇血症C 精神分裂症D 冠心病心绞痛E 支气管哮喘17、茯苓抗肝硬化作用的表现是（）A 使肝内胶原含量增加B 使尿羟脯氨酸排除量减少C 抑制肝胶原蛋白降解D 促进肝纤维组织重吸收E 以上均非18、茯苓现代用于治疗（）A 支气管哮喘B 感染性休克C 高脂血症D 冠心病心绞痛E 精神分裂症(二)B型题（每组题的备选答案在前，试题在后。

6,7-二羟基香豆素的研制

（ＮａｎｔｏｎｇＡｃｅｔｉｃＡｃｉｄＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．Ｎａｎｔｏｎｇ２２６００２，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：６，７一Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｆｒｏｍｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｏｆｍａｌｉｃａｃｉｄａｎｄ１，２，４一ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅ，ｔｈｅｌａｔｔｅｒｂｅｉｎｇｐｒｅｐａｒｅｄｒｏｆｍｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅａｎｄａｃｅｔｉｃａｎｈｙｄｒｉｄｅ．Ｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｗｅｒｅｏｐｔｉｍｉｚｅｄ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：６，７－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ；ａｃｙｌａｔｉｏｎ；ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ；ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ
（南通醋酸化工股份有限公司，江苏南通
２２６００２）
摘要：以苯醌和醋酐为原料，通过酰化反应制备了中间体ｌ，２，４一三乙酰氧基苯，再与苹果酸发生环合
反应制得６，７一二羟基香豆素。关键词：６．７一二羟基香豆素；酰化；环合；重结晶

7-甲氧基香豆素的合成

7-甲氧基香豆素的合成
甲氧基香豆素（3’-O-Methylflavone）是一种重要的天
然二萜化合物，广泛存在于植物类中，被广泛应用于昆虫拓扑抑制剂、抗氧化剂、抗肿瘤剂、降血压剂等领域。

非天然甲氧基香豆素的合成借鉴了天然物的合成框架，经过一系列的有机合成步骤，即可以可控的合成出高收率的非天然甲氧基香豆素。

首先，甲醇脱去2,4-二氯苯酮的氯原子，溴以得到新的
基团——帕拉嘧啶氧化物，而对于带电惰性基团烯羰基，可以用活性氢气N-甲基化活性基团，活化基团形成AlCl3双硝酸
盐类化合物，再催化反应可以得到能排随氯出去的羰基，最终得到甲氧基香豆素。

其次，英国是合成甲氧基香豆素的另一种方法，它使用
氯甲烷亚磺酰胺，乙二胺，和有机氯化物的混合物，分子水平的Ritter反应以产生甲氧基香豆素，这种方法简单、快捷、
高纯度，但需要一定的环境保护，为了防止反应释放有害的产物，可以选择水溶性反应助剂。

最后，常温水分子束多步法也可以合成高纯度甲氧基香
豆素，在水中高能量水分子束作用下，内氧萜烯反应就会发生，最终可以通过催化有机反应得到所需的甲氧基香豆素。

甲氧基香豆素具有多重用途，天然和非天然的甲氧基香
豆素的合成已经成为研究的热点，为了满足不同行业和应用的需求，已经有多种合成方法可以供我们选择，这些方法可以有效地促进甲氧基香豆素在医药、农业和其他领域的应用。

20年6月山东中医药大学中药药理学(二)(期末考试复习题

山东中医药大学中药药理学(二)(专)期末考试复习题一、单选题1.(1分)具有肌松作用的药物有A. 厚朴B. 苍术C. 藿香D. 砂仁E. 佩兰参考答案： A2.(1分)秦艽碱甲的镇静作用表现为A.小剂量表现为中枢兴奋B.较大剂量表现为中枢抑制C.有明显催眼作用D.能延长戊巴比妥钠对大鼠的睡眠时间参考答案： D3.(1分)具有中枢兴奋作用的中药是A. 钩藤B. 五味子C. 羚羊角D. 苦参参考答案： B4.(1分)服用甘草流浸育，常发生血压增高、浮肿、血钾降低等，是因为A.收缩血管B.拮抗醛固酮受体C.升高肾素水平D.盐皮质激素样作用参考答案： D5.(1分)鱼腥草抗菌的有效成分是A. 癸酰乙醛B. 穿心莲内脂C. 秦皮乙素D. 小檗碱E. 原白头翁素参考答案： A6.(1分)具有清热解毒功效的中药，多数应具有下列何种药理作用A. 抗病原体B. 降血压C. 降血脂D. 抗凝血E. 镇痛参考答案： A7.(1分)中药药理学的学科任务是A.提取中药的成分B.鉴定中药的种属C.研究中药的作用及作用机理等D.确定中药有效成分的化学结构类型参考答案： C8.(1分)鱼腥草抗菌的有效成分是A.癸酰乙醛B.穿心莲内脂C.秦皮乙素D.小檗碱参考答案： A9.(1分)同名异物的中药，影响其药理作用差异的因素是A. 所含成分B. 产地C. 采收季节D. 剂量参考答案： A10.(1分)与丹参功效主治关系不大的药理作用是A.抗心肌缺血B.抗血栓C.镇静、镇痛D.对免疫功能的影响参考答案： D11.(1分)广藿香不具备的药理作用有A. 抗菌B. 抗病毒C. 抗钩端螺旋体D. 促进胃液的分泌E. 抗溃疡参考答案： E12.(1分)关于中药药理作用特点的说明哪一项是错的：A. 作用的单一性B. 某些作用的双向调节性C. 量效关系的复杂性D. 作用相对缓慢、温和E. 作用的相对不稳定性参考答案： A13.(1分)水蛭素抗血栓形成的作用机制与（）无关A.抑制血小板聚集B.抗凝血C.抑制血小板钙内流D.促进纤溶过程参考答案： C14.(1分)泽泻不具有下列哪项药理作用：A. 利尿B. 抗感染C. 降血脂D. 降血糖E. 增强免疫参考答案： E15.(1分)水蛭素抗血栓形成的作用机制与（）无关A.抑制血小板聚集B.抗凝血C.抑制血小板钙内流D.促进纤溶过程参考答案： C16.(1分)抗肿瘤作用最强的活血化瘀药是A.莪术B.延胡索C.丹参D.川芎参考答案： A17.(1分)去甲乌药碱正性肌力作用的机制是A. 抑制Na+,K+-ATP酶B. 激动β受体C. 抑制心肌细胞磷酸二酯酶活性D. 提高心肌细胞内Ca++参考答案： B18.(1分)不具有抗炎作用的化学成分是：A. 加成秦艽碱甲B. 粉防己碱C. 雷公藤总苷D. 甲氧基欧芹酚参考答案： A19.(1分)使实验性高氮质血症动物血中尿素氮和肌酐的含量明显降低，治疗高氮质血症和尿毒症的药物是A. 甘草B. 黄芩C. 黄连D. 金银花E. 大黄参考答案： E20.(1分)中药药理作用的双向性产生的原因主要是A. 机体的机能状态B. 实验方法C. 药物的采收D. 药物剂量参考答案： D21.(1分)酸枣仁不具备以下哪项药理作用（）A. 镇静催眠B. 抗心律失常C. 降压D. 抗休克参考答案： D22.(1分)“血瘀证”患者在血液方面的表现错误的是A.凝血机制障碍B.血液粘度、浓度增高C.血液聚集性、凝固性增高D.血液流变学异常参考答案： A23.(1分)中药药理学的学科任务是：A. 提取中药的成分B. 鉴定中药的种属C. 研究中药的作用及作用机理等D. 确定中药有效成分的化学结构类型参考答案： C24.(1分)关于芳香化湿药的主要药理作用下述描述错误的是A.调整胃肠运动功能B.促进消化液的分泌C.抗病原微生物D.抗肿瘤参考答案： D25.(1分)大多数补虚药增强增强细胞免疫功能，正确的描述是A.增加动物免疫器官重量B.增强巨噬细胞的吞噬功能C.提高淋巴细胞转化率D.升高血白细胞参考答案： C26.(1分)川芎嗪对心肌收缩力的影响，错误的叙述是A.静注对麻醉犬有强心作用，同时加快心率B.剂量依赖性地抑制离体豚鼠心肌收缩力和增加冠脉流量C.增加大鼠在体心排血量D.对不同种属的动物及不同状态的心脏均有正性肌力作用参考答案： D27.(1分)大黄解热作用的机理可能是A. 直接抑制体温调节中枢B. 降低中枢PGE等活性物质水平C. 扩张血管加速散热D. 发汗作用E. 中和内热原参考答案： B28.(1分)汤剂煎煮方法不同影响药物作用的因素与下列哪项无关A. 煎液中有效成分的煎出率改变B. 煎液中各单味药相互作用的不同C. 煎液中出现新的成分D. 药物中有效成分的含量不同参考答案： D29.(1分)水蛭素抗凝血作用强大，其机制是A.拮抗维生素K在肝内合成凝血酶B.增强抗凝血因子Ⅲ活性C.与凝血酶结合成极稳定的非共价复合物，抑制凝血酶D.络和血中钙离子参考答案： C30.(1分)川芎嗪抗心肌缺血与（）有关A.扩张冠状动脉B.增加冠脉流量C.扩张血管、降血压D.保护心肌细胞线粒体参考答案： C31.(1分)银杏内酯B减轻心肌缺血再灌注损伤和抗心律失常的离子机制是A.开放钾通道B.抑制钠内流C.阻滞L-型钙通道D.阻断β受体参考答案： C32.(1分)广藿香促进胃液分泌的成分是A. 挥发油B. 广藿香酮C. 苯甲醛D. 丁香油酚E. 栓皮醛参考答案： A33.(1分)钩籐降压作用最强的化学成分是（）A.钩籐碱B. 异钩籐碱C. 毛钩籐碱D. 华钩籐碱参考答案： B34.(1分)对垂体-肾上腺皮质系统无兴奋作用的温里药是A. 附子B. 肉桂C. 丁香D. 秦艽参考答案： C35.(1分)附子镇痛的有效成分是A. 乌头碱B. 氯化甲基多巴胺C. 消旋去甲乌药碱D. 去甲猪毛菜碱参考答案： A36.(1分)益母草兴奋子宫的主要成分为A.益母草碱B.水苏碱C.益母草定D.芸香苷参考答案： A37.(1分)茯苓不具有下列哪项药理作用A. 利尿B. 免疫调节抗感染C. 抗肝硬化D. 抗肿瘤E. 增强胃肠道蠕动.参考答案：E38.(1分)附子镇痛的有效成分是A. 乌头碱B. 氯化甲基多巴胺C. 消旋去甲乌药碱D. 去甲猪毛菜碱参考答案： A39.(1分)山豆根具有的作用是：A. 抗恶性肿瘤作用B. 抑制乙型肝炎表面抗原(HBsAg)作用C. 利胆作用D. 兴奋子宫平滑肌E. 升压作用参考答案： A40.(1分)大黄解热作用的机理可能是A.直接抑制体温调节中枢B.降低中枢PGE等活性物质水平C.扩张血管加速散热D.发汗作用参考答案： B41.(1分)关于芳香化湿药的主要药理作用下述描述错误的是A.调整胃肠运动功能B.促进消化液的分泌C.抗病原微生物D.抗肿瘤参考答案： D42.(1分)活性较强的三醇类人参皂苷是A.ReB.RfC.Rg1D.Rhl参考答案： C43.(1分)补虚药对物质代谢的影响，不正确的描述是A.促进核酸代谢和蛋白质合成B.升高血糖C.补充营养D.降血脂参考答案： B44.(1分)细辛毒性成分主要是A. 去甲乌药碱B. 甲基丁香酚C. 细辛醚D. 黄樟醚E. 小檗碱参考答案： D45.(1分)下面有关水蛭素体内过程的错误描述是A.水蛭素皮下注射生物利用度高B.口服有一定量的吸收C.水蛭素绝大部分以原形经尿排泄D.静脉注射后，分布半衰期为10-15分钟，消除半衰期为1.7小时参考答案： C46.(1分)属于容积性刺激泻下的药物是A.大黄B.番泻叶C.巴豆D.芒硝参考答案： D47.(1分)辛味药主要含有以下何种相关成分A.挥发油B.生物碱C.无机盐D.有机酸参考答案： A48.(1分)同名异物的中药，影响其药理作用差异的因素是A. 所含成分B. 产地C. 采收季节D. 剂量E. 炮制工艺参考答案： A49.(1分)黄连为广谱抗菌药，抗菌的主要成分是A.棕榈碱B.苦味碱C.无机盐D.黄连素参考答案： D50.(1分)磁石有抗士的宁所致惊厥作用，主要表现为：( ) A. 降低病死率B.延长惊厥潜伏期C.减少发作次数D.减轻发作时的症状参考答案： B51.(1分)黄连制剂、小檗碱对鸡胚中培养的型流感病毒等有明显的抑制作用，表明黄连及小檗碱有A. 体外抗菌作用B. 体内抗菌作用C. 体外抗病毒作用D. 体内抗病毒作用E. 以上均是参考答案： C52.(1分)板兰根具有的作用是A. 抗恶性肿瘤作用B. 抑制乙型肝炎表面抗原(HBsAg)作用C. 利胆作用D. 兴奋子宫平滑肌E. 升压作用参考答案： B53.(1分)具有清热解毒功效的中药，多数应具有下列何种药理作用A. 抗病原体B. 降血压C. 降血脂D. 抗凝血参考答案： A54.(1分)附子具有治疗作用的强心成分是A.乌头碱B. 中乌头碱C.消旋去甲乌药碱D.次乌头碱参考答案： C55.(1分)水蛭降低血小板表面活性、抗血小板聚集的错误描述是A.抑制PAF诱导的血小板聚集B.抑制胶原诱导的血小板聚集C.抑制ADP诱导的血小板聚集D.抑制肾上腺素诱导的血小板聚集参考答案： A56.(1分)芳香化湿药的药理作用多与所含的挥发油有关，因此入药需A. 久煎B. 先煎C. 不宜久煎D. 后下E. 不宜混煎参考答案： C57.(1分)人参对心血管系统作用的不正确描述是A.加快心率B.扩张血管C.抗休克D.抗心肌缺血参考答案： A58.(1分)与川芎扩张血管、降血压作用无关的化学成分是A.总生物碱B.川芎嗪C.酚性部分D.挥发油参考答案： D59.(1分)秦艽碱甲能降低大鼠肾上腺内维生素C的含量表明A.减少肾上腺皮质激素的合成B.增加肾上腺皮质激素的合成C.促进毛细血管的渗透性D.减少血细胞游走参考答案： B60.(1分)附子具有治疗作用的强心成分是A. 乌头碱;;中乌头碱B. 消旋去甲乌药碱C. 次乌头碱参考答案： C二、多选题1.(1分)具有局部麻醉作用的温里药有A. A.附子B. B.干姜C. C.乌头D. D.花椒E. E.肉桂参考答案：A,C,D2.(1分)川芎嗪抑制血小板集的作用机制是A.抑制血小板TXA2的合成B.抑制血小板TXA2的释放C.阻滞血小板Ca2＋内流D.升高血小板内cAMP含量E.增强动脉壁PGI2活性参考答案：A,C,D3.(1分)祛风湿药的药理作用有A.解热B.抗炎C.镇痛D.增强机体免疫功能E.抑制机体免疫参考答案：B,C,E4.(1分)大多数补虚药增强增强细胞免疫功能，正确的描述是A.促进脾脏淋巴细胞增殖B.提高淋巴细胞转化率C.升高血白细胞D.增强红细胞免疫功能E.促进抗体生成参考答案：A,B,D5.(1分)茯苓的药理作用有A.利尿B.保肝C.抗感染、抗肿瘤D.降压、降血糖E.增强免疫参考答案：A,B,C,D,E6.(1分)含有马兜铃酸，能引起肾小管坏死的中药是A. A.关木通B. B.雷公藤C. C.广防己D. D.斑蝥E. E.青木香参考答案：A,C,E7.(1分)苍术的主要药理作用有A. 调整胃肠运动B. 抗溃疡C. 保肝D. 抑菌E. 抗缺氧参考答案：A,B,C,D,E8.(1分)茵陈中具有利胆作用的成分有A.绿原酸B.咖啡酸C.茵陈二炔酮D.对羟基苯乙酮E.6，7-二甲氧基香豆素参考答案：A,B,C,D,E9.(1分)对动物或人具有致癌作用的中药有A. A.槟榔B. B.千里光C. C.关木通D. D.雄黄E. E.安宫牛黄丸参考答案：A,B,C,D,E10.(1分)大多数寒凉药纠正热证（阴虚证）异常能量代谢的途径是A. A.阻断β受体B. B.抑制下丘脑-垂体-甲状腺轴C. C.降低红细胞膜钠泵活性D. D.抑制胰岛素分泌E. E.抑制食欲参考答案：B,C11.(1分)活血化瘀药的药理作用有A.改善血液流变学B.改善微循环C.促进组织增生D.加强子宫收缩性E.镇痛参考答案：A,B,D,E12.(1分)具有中枢抑制作用的中药是A.钩藤B.五味子C.羚羊角D.黄芩E.苦参参考答案：A,C,D,E13.(1分)厚朴具有显著抗龋齿作用的成分有A.厚朴酚B.和厚朴酚C.四氢厚朴酚D.厚朴生物碱E.厚朴皂苷参考答案：A,B,C14.(1分)茯苓的药理作用有A. A.利尿B. B.保肝C. C.抗感染、抗肿瘤D. D.降压、降血糖E. E.增强免疫参考答案：A,B,C,D,E15.(1分)具有抗肿瘤作用的中药、天然药物或化学成分有A. 喜树B. 野百合碱C. 靛玉红D. 冬凌草甲素E. 苦参碱参考答案：A,B,C,D,E16.(1分)甘草皮质激素样作用的机制是A.促进皮质激素合成B.竞争激素的肾小管分泌排泄系统C.甘草次酸结构与皮质激素相似，竞争性抑制其代谢D.有皮质激素样作用E.将激素从血浆蛋白上置换出来参考答案：A,C,D17.(1分)大多数温里药对心脏的作用主要表现为A. A.正性肌力B. B.正性频率C. C.正性传导作用D. D.排血量增加参考答案：A,B,C,D18.(1分)肾阳虚证常见于A.性功能障碍B.阳痿C.消化系统的诸多慢性疾病D.贫血E.慢性支气管哮喘参考答案：A,B,E19.(1分)干姜镇吐的有效成分是：A.姜酮B.姜酚C.姜烯酮D.姜烯酚E.干姜水溶物参考答案：A,C20.(1分)大多数寒凉药纠正热证（阴虚证）异常能量代谢的途径是A.阻断β受体B.抑制下丘脑-垂体-甲状腺轴C.降低红细胞膜钠泵活性D.抑制胰岛素分泌E.抑制食欲参考答案：B,C21.(1分)温里药抗休克的作用机理是A. A.正性肌力B. B.抗热休克蛋白C. C.负性频率D. D.扩血管、改善微循环参考答案：A,D22.(1分)补虚药对物质代谢的影响，正确的描述是A.促进核酸代谢和蛋白质合成B.升高血糖C.补充营养，纠正缺失D.降血脂E.调节环核苷酸水平参考答案：A,C,D,E23.(1分)大多数温热药纠正寒证（阳虚证）异常能量代谢的途径是A. 激动β受体B. 兴奋下丘脑-垂体-甲状腺轴C. 促进胰岛素分泌D. 增高红细胞膜钠泵活性E. 促进食欲参考答案：B,C24.(1分)阿魏酸抑制血小板聚集的作用机制是A.抑制血小板TXA2的合成B.抑制血小板TXA2的释放C.阻滞血小板Ca2＋内流D.升高血小板内cAMP含量E.增强动脉壁PGI2活性参考答案：B,E25.(1分)茵陈利胆作用的有A. A.绿原酸B. B.咖啡酸C. C.茵陈二炔酮D. D.对羟基苯乙酮E. E.6，7-二甲氧基香豆素参考答案：A,B,C,D,E26.(1分)具有抗心律失常作用的补虚方药有A.刺五加B.鹿茸C.淫羊藿D.生脉散E.麦冬参考答案：A,C,D,E27.(1分)大多数温热药纠正寒证（阳虚证）异常能量代谢的途径是A. 激动β受体B. 兴奋下丘脑-垂体-甲状腺轴C. 促进胰岛素分泌D. 增高红细胞膜钠泵活性E. 促进食欲参考答案：B,D28.(1分)有关泽泻的叙述，下面哪些是正确的A. A.冬季采集者作用强B. B.春季采集者作用稍差C. C.生用、酒制、麸制泽泻均有一定的利尿作用D. D. 盐泽泻则无利尿作用E. E.泽泻草根则无利尿作用参考答案：A,B,C,D,E29.(1分)具有强心、升压、抗休克作用的的补虚方药有A.人参B.党参C.黄芪D.生脉散E.参附汤参考答案：A,B,C,D,E30.(1分)厚朴中枢抑制和肌松作用的有效成分为A.厚朴酚B.和厚朴酚C.厚朴乙醚提取物D.木兰箭毒碱E.β-桉叶醇参考答案：A,B,C31.(1分)丹参抗血栓形成的有效成分，不包括：A.丹参酮ⅡAB.异丹参酮C.异阿魏酸D.丹参素E.原儿茶醛参考答案：B,C,E32.(1分)具有中枢抑制作用的中药是A. 钩藤B. 五味子C. 羚羊角D. 黄芩E. 苦参参考答案：A,C,D,E33.(1分)实验研究表明，具有延缓衰老作用的补虚药有A.人参B.黄芪C.白芍D.何首乌E.淫羊霍参考答案：A,B,C,E34.(1分)理气药缓解胃肠平滑肌痉挛作用与兴奋α-R有关的实验依据是A. 对抗乙酰胆碱引起的肠平滑肌痉挛性收缩B. 对抗氯化钡引起的肠平滑肌痉挛性收缩C. 对抗毛果芸香碱引起的肠平滑肌痉挛性收缩D. 酚妥拉明能阻断其胃肠平滑肌松驰作用E. 阿托品能协同其胃肠平滑肌松驰作用参考答案：A,B,C,D35.(1分)厚朴的主要药理作用有A. 调整胃肠运动功能B. 抗菌C. 镇静D. 降血糖E. 中枢抑制参考答案：A,B,C,E36.(1分)去甲乌药碱对下列哪些心脏具有明显的强心作用A. A.离体心脏B. B.在体心脏C. C.正常心脏D. D.衰竭心脏E. E.不同种属动物的心脏参考答案：A,B,C,D,E37.(1分)含有马兜铃酸，能引起肾小管坏死的中药是A. 关木通B. 雷公藤C. 广防己D. 斑蝥E. 青木香参考答案：A,C,E38.(1分)雷公藤的活性成分有A. A.生物碱，如雷公藤春碱、雷公藤晋碱、雷公藤辛碱B. B.二萜类，如雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤丙素、雷公藤内酯C. C.三萜类，如雷公藤内酯甲、雷公藤红素D. D.倍半萜类，如雷藤碱参考答案：A,B,C,D39.(1分)补虚药能增强机体免疫功能，对防治（）有意义A.免疫功能低下B.高血压C.肿瘤D.感染性疾病E.类风湿性关节炎参考答案：A,C,D40.(1分)具有局部麻醉作用的温里药有A. 附子B. 干姜C. 乌头D. 花椒E. 肉桂参考答案：A,C,D中药药理学(二)(专)一、单选题1.(1分)芳香化湿药的药理作用多与所含的挥发油有关，因此入药需A. 久煎B. 先煎C. 不宜久煎D. 后下E. 不宜混煎参考答案： C2.(1分)长期应用能引起生殖系统损伤的中药是A. 麻黄B. 桂枝C. 雷公藤D. 黄芪参考答案： C3.(1分)青皮与枳实注射液的主要药理作用是A. 促进消化液分泌B. 升血压、抗休克C. 促进胃肠蠕动D. 利胆E. 缓解平滑肌痉挛参考答案： B4.(1分)汤剂煎煮方法不同影响药物作用的因素与下列哪项无关A. 煎液中有效成分的煎出率改变B. 煎液中各单味药相互作用的不同C. 煎液中出现新的成分D. 药物中有效成分的含量不同E. 药物中所含成分破坏的不同参考答案： D5.(1分)活性较强的二醇类人参皂苷是A.Ra1B.RblC.RcD.Rg3参考答案： B6.(1分)附子镇痛的有效成分是A. 乌头碱B. 氯化甲基多巴胺C. 消旋去甲乌药碱D. 去甲猪毛菜碱参考答案： A7.(1分)不具有抗炎作用的化学成分是：A. 加成秦艽碱甲B. 粉防己碱C. 雷公藤总苷D. 甲氧基欧芹酚参考答案： A8.(1分)秦艽碱甲的抗炎作用机制是A. 抑制前列腺素合成B. 抑制白细胞磷脂酶活性，减少炎症介质合成C. 兴奋下丘脑-垂体，促肾上腺皮质激素合成释放D. 稳定溶酶体膜参考答案： C9.(1分)辛味药主要含有以下何种相关成分A.挥发油B.生物碱C.无机盐D.有机酸参考答案： A10.(1分)黄连为广谱抗菌药，抗菌的主要成分是A.棕榈碱B.苦味碱C.无机盐D.黄连素参考答案： D11.(1分)酸枣仁不具备以下哪项药理作用（）A. 镇静催眠B. 抗心律失常C. 降压D. 抗休克参考答案： D12.(1分)水蛭及其制剂抗血小板聚集的作用机制不包含A.增强血小板膜腺苷酸环化酶活性，升高cGMPB.抑制TXA2合成C.抑制凝血酶对血小板的诱导作用D.促使凝血酶与血小板解离参考答案： A13.(1分)下面有关水蛭素体内过程的错误描述是A.水蛭素皮下注射生物利用度高B.口服有一定量的吸收C.水蛭素绝大部分以原形经尿排泄D.静脉注射后，分布半衰期为10-15分钟，消除半衰期为1.7小时参考答案： C14.(1分)利水渗湿药不具有下列那些作用：A. 利尿B. 保肝C. 利胆D. 升血压E. 抗病原微生物参考答案： D15.(1分)影响中药药理作用的肠内微生态环境主要指：A. 肠内渗透压B. 肠内菌群C. 肠内温度D. 肠内水分E. 肠内酸碱度参考答案： B16.(1分)水蛭素抗凝血作用强大，其机制是A.拮抗维生素K在肝内合成凝血酶B.增强抗凝血因子Ⅲ活性C.与凝血酶结合成极稳定的非共价复合物，抑制凝血酶D.络和血中钙离子参考答案： C17.(1分)有关益母草兴奋子宫的错误描述是A.对多种动物的离体子宫呈兴奋作用B.对动物在体子宫呈兴奋作用C.对早孕、晚期妊娠和产后子宫有兴奋作用D.对离体未孕子宫无兴奋作用参考答案： D18.(1分)鱼腥草抗菌的有效成分是A. 癸酰乙醛B. 穿心莲内脂C. 秦皮乙素D. 小檗碱E. 原白头翁素参考答案： A19.(1分)山豆根具有的作用是A.抗恶性肿瘤作用B.抑制乙型肝炎表面抗原(HBsAg)作用C.利胆作用D.兴奋子宫平滑肌参考答案： A20.(1分)鱼腥草抗菌的有效成分是A.癸酰乙醛B.穿心莲内脂C.秦皮乙素D.小檗碱参考答案： A21.(1分)酸枣仁与远志共有的药理作用是：( ) A.祛痰B.镇咳C.镇静、抗惊厥D.降温参考答案： C22.(1分)辛味药主要含有以下何种相关成分：A. 挥发油B. 生物碱C. 无机盐D. 有机酸E. 糖类参考答案： A23.(1分)附子具有治疗作用的强心成分是A. 乌头碱;;中乌头碱B. 消旋去甲乌药碱C. 次乌头碱参考答案： C24.(1分)去甲乌药碱正性肌力作用的机制是A. 抑制Na+,K+-ATP酶B. 激动β受体C. 抑制心肌细胞磷酸二酯酶活性D. 提高心肌细胞内Ca++参考答案： B25.(1分)不具有镇痛作用的中药或化学成分是A.青风藤碱B.乌头碱C.雷公藤D.秦艽参考答案： C26.(1分)关于中药药理作用特点的说明哪一项是错的：A. 作用的单一性B. 某些作用的双向调节性C. 量效关系的复杂性D. 作用相对缓慢、温和E. 作用的相对不稳定性参考答案： A27.(1分)钩籐降压作用最强的化学成分是（）A.钩籐碱B. 异钩籐碱C. 毛钩籐碱D. 华钩籐碱参考答案： B28.(1分)厚朴保肝作用的有效成分是A.厚朴酚B.和厚朴酚C.厚朴生物碱D.厚朴皂苷E.四氢厚朴酚参考答案： A29.(1分)关于芳香化湿药的主要药理作用下述描述错误的是A.调整胃肠运动功能B.促进消化液的分泌C.抗病原微生物D.抗肿瘤参考答案： D30.(1分)川芎嗪对心肌收缩力的影响，错误的叙述是A.静注对麻醉犬有强心作用，同时加快心率B.剂量依赖性地抑制离体豚鼠心肌收缩力和增加冠脉流量C.增加大鼠在体心排血量D.对不同种属的动物及不同状态的心脏均有正性肌力作用参考答案： D31.(1分)下列哪项是苍术的药理作用A. 抗溃疡B. 抗心律失常C. 抗休克D. 利尿E. 中枢兴奋参考答案： A32.(1分)对垂体-肾上腺皮质系统无兴奋作用的温里药是A.附子B. 肉桂C. 丁香D. 秦艽参考答案： C33.(1分)关于芳香化湿药的主要药理作用下述描述错误的是A.调整胃肠运动功能B.促进消化液的分泌C.抗病原微生物D.抗肿瘤参考答案： D34.(1分)舒张胃肠平滑肌作用最强的药物是A. 枳实B. 枳壳C. 陈皮D. 青皮E. 木香参考答案： D35.(1分)附子中对心脏毒性较大的化学成分是A.乌头碱B.氯化甲基多巴胺C.去甲猪毛菜碱D.消旋去甲乌药碱参考答案： A36.(1分)关于中药药理作用特点的说明哪一项是错的A. 作用的单一性B. 某些作用的双向调节性C. 量效关系的复杂性D. 作用相对缓慢、温和参考答案： A37.(1分)秦艽碱甲能降低大鼠肾上腺内维生素C的含量表明A. 减少肾上腺皮质激素的合成B. 增加肾上腺皮质激素的合成C. 促进毛细血管的渗透性D. 减少血细胞游走E. 降低机体的应激能力参考答案： B38.(1分)具有清热解毒功效的中药，多数应具有下列何种药理作用A. 抗病原体B. 降血压C. 降血脂D. 抗凝血E. 镇痛参考答案： A39.(1分)补虚药对物质代谢的影响，不正确的描述是A.促进核酸代谢和蛋白质合成B.升高血糖C.补充营养D.降血脂参考答案： B40.(1分)广藿香促进胃液分泌的成分是A. 挥发油B. 广藿香酮C. 苯甲醛D. 丁香油酚E. 栓皮醛参考答案： A41.(1分)去甲乌药碱是A. α受体激动剂B. β受体部分激动剂C. M受体激动剂D. 多巴胺受体激动剂参考答案： B42.(1分)附子应用于哪种类型的心律失常A. 室上性B. 室性C. 心房纤颤与心房扑动D. 缓慢型心律失常参考答案： D43.(1分)水蛭素抗血栓形成的作用机制与（）无关A.抑制血小板聚集B.抗凝血C.抑制血小板钙内流D.促进纤溶过程参考答案： C44.(1分)中药药理作用的双向性产生的原因主要是：A. 机体的机能状态B. 实验方法C. 药物的采收D. 药物剂量E. 加工炮制参考答案： D45.(1分)银杏内酯抑制血小板聚集的作用机制是A.抑制磷酸二酯酶活性，升高血小板cAMPB.对抗血小板活化因子（PAF）C.抑制环氧酶活性，减少TXA2合成D.对抗ADP诱导的血小板聚集参考答案： B46.(1分)同名异物的中药，影响其药理作用差异的因素是A. 所含成分B. 产地C. 采收季节D. 剂量参考答案： A47.(1分)银杏叶含有黄酮类化合物及萜类成分，其中主要的有效成分是A.槲皮素B.山柰酚C.银杏双黄酮D.银杏内酯B参考答案： D48.(1分)具有雌激素样作用的药物是A. 丹参B. 香附C. 乌药D. 甘草E. 益母草参考答案： B49.(1分)黄连制剂、小檗碱对鸡胚中培养的型流感病毒等有明显的抑制作用，表明黄连及小檗碱有A. 体外抗菌作用B. 体内抗菌作用C. 体外抗病毒作用D. 体内抗病毒作用E. 以上均是参考答案： C50.(1分)中药药理学的学科任务是A.提取中药的成分B.鉴定中药的种属C.研究中药的作用及作用机理等D.确定中药有效成分的化学结构类型参考答案： C51.(1分)具有肌松作用的药物有A.厚朴B.苍术C.藿香D.砂仁参考答案： A52.(1分)芒硝泻下的机制为A.刺激肠粘膜B.兴奋肠平滑肌上的MRC.抑制肠细胞膜上Na+、K+－ATP酶D.使肠内渗透压升高参考答案： D53.(1分)活性较强的三醇类人参皂苷是A.ReB.RfC.Rg1D.Rhl参考答案： C54.(1分)中药药理学的学科任务是：A. 提取中药的成分。

药物中间体6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉的合成

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，药物中间体６７－二（２－甲氧基乙氧基）本文以３，通过相转移催化首６，７－二（２－甲氧基乙氧基）－喹唑啉是合成厄扎替尼的重要中间体，４－二羟基苯甲酸乙酯为原料，【先合成了３，通过浓硝酸进一步合成４，再用锌粉进行硝化还４－二（２－甲氧基乙氧基）－苯甲酸乙酯，５－二（２－甲氧基乙氧基）－２－苯甲酸乙酯，原为２－氨基－４，再进一步环化得到６，５－二（２－甲氧基乙氧基）－苯甲酸乙酯，７－二（２－甲氧基乙氧基）－喹唑啉。【关键词】中间体硝化还原环化合成人表皮生长因子受体－１为人表皮生长因子受体信号传导途径的它在许多肿瘤形成和生长过程中均起着关键作用。厄扎替一种组份，）尼（是一小分子口服药物，它能通过抑ｅｚａｏｔｉｎｉｂｈｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄ，Ｔａｆｄｅｖｙ制人表皮生长因子受体－１的络氨酸激酶活性而阻止该受体介导的胞由此阻止肿瘤细胞生长并最终呈现抗肿瘤的作用。内信号传导途径，厄扎替尼是迄今唯一一个在三期临床试验中被证实能够提高进行性非小细胞肺癌患者的存活时间的人的表皮生长因子受体阻滞剂类抗肿瘤药物。厄扎替尼在最近完成的一项同时在美国、欧洲、加拿大、亚洲、澳大利亚和南美洲地区或国家进行的三期随机试验中被证实，其合用吉西他宾可较单用吉西他宾统计学显著性的改善局部进行性或转移性胰腺癌患者的总存活率。厄扎替尼具有迅速挤占吉非替尼已经享有市场份额的潜力，并很可能由此逐渐成为肺癌治疗市场中的一条“ 大。鳄” ６，７－二（２－甲氧基乙氧基）－喹唑啉是合成厄扎替尼的重要中间因此本文以３，通过相转移催化首先体，４－二羟基苯甲酸乙酯为原料，合成了３，通过浓硝酸进一步４－二（２－甲氧基乙氧基）－苯甲酸乙酯，合成４，再用锌粉进行硝化５－二（２－甲氧基乙氧基）－２－苯甲酸乙酯，还原为２－氨基－４，再进一步５－二（２－甲氧基乙氧基）－苯甲酸乙酯，环化得到６，７－二（２－甲氧基乙氧基）－喹唑啉。具体合成过程：３，４－二（２－甲氧基乙氧基）－苯甲酸乙酯的制备，方法１：２５０ｍｌ三颈瓶中依次加入３，４－二羟基苯甲酸乙酯（３．６４０．ｇ）、，）正四丁基碘化铵（，碳酸钾（０２ｍｏｌ６．０８０．０４ｍｏｌ０．０７５０．ｇｇ）、）、），丙酮（０００１８ｍｏｌ８０ｍｌ２－溴甲基乙基醚（４．７ｍｌ５０－６０℃ 冷凝回流冷却，加入并在磁力搅拌下持续反应１６８ｈ。ＴＣＬ显示反应完全后，常温下搅拌，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤两次，滤饼和滤液合３０ｍｌ乙醚，弃掉滤饼，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其放入研钵中并加入３并，０ｍｌ，正己烷研磨后静置３过滤得白色粉末状固体，０ｍｉｎ４５℃ 下在烘箱中恒，温干燥得白色固体５．熔程４收率９０８－５０℃ ，６％。ｇ，方法２：５００ｍｌ三颈瓶中依次加入３，４－二羟基苯甲酸乙酯（１８．２ｇ）、，）、，碳酸钾（正四丁基碘化铵（０．１ｍｏｌ３５．４０．２６ｍｏｌ０．４２０．ｇｇ）、）、），二氧六环（００１１４ｍｏｌ３００ｍｌ２－溴甲基乙基醚（３６ｍｌ１００℃ 冷凝回流并在磁力搅拌下持续反应２冷却，过滤，９ｈ。ＴＣＬ显示反应完全后，滤饼用少量二氧六环洗涤两次，滤饼和滤液合并，弃掉滤饼，减压蒸除溶剂，得黄色液体，加少量正己烷放置，逐渐产生白色结晶，过滤，４５℃ ，下在烘箱中恒温干燥得白色固体１熔程４收率６９８－５０℃ ，４％。ｇ４，５－二（２－甲氧基乙氧基）－２－苯甲酸乙酯的制备。方法１：将２使５０ｍｌ三颈瓶放入有冰块的铁盆中并用铁架台固定，温度保持在５℃ 以内，在磁力搅拌下往三颈瓶中加入３，４－二（２－甲氧，），），先缓慢滴加浓硫酸（然基乙氧基）－苯甲酸乙酯（５０．０１７ｍｏｌ５ｍｌｇ），后滴加浓硝酸（在整个过程温度不可超２盖上瓶塞，反应温度５ｍｌ０℃ ，维持在２在磁力搅拌下使反应持续进行２５－３０℃ ，９ｈ，ＴＣＬ显示完全，将反应液倒入装有冰块的（由５的烧杯置于室温００ｍ蒸馏水冻结而成）至冰块完全融化，倒入分液漏斗中用乙酸乙酯反复提取，每次用乙酸乙３９０，），酯１乙酸乙酯层用水洗三次（每次用去蒸馏水１然后用００ｍｌ００ｍｌ弃掉水层，减压蒸除溶剂，得红棕色油状液体４．１０％氯化钠洗一次，４ｇ收率７６％。方法２：将５使温００ｍｌ三颈瓶入有冰块的铁盆中并用铁架台固定，度保持在５℃ 以内，在磁力搅拌下往三颈瓶中加入３，４－二（２－甲氧基，），），先缓慢滴加浓硝酸（然后滴乙氧基）－苯甲酸乙酯（６０．０２ｍｏｌ６ｍｌｇ），加浓硫酸（在整个过程温度不可超１盖上瓶塞，反应温度维持６ｍｌ０℃ ，整个反应持续进行２将敲碎的冰块在２５－３０℃ ，４ｈ后，ＴＣＬ显示完全，放入装有反应液的三颈瓶中，室温至冰块完全融化，用乙酸乙酯萃取两，每次用乙酸乙酯１减压蒸除溶剂，得红棕色油状液体，次，５０ｍｌＰＨ测试该油状液体显强酸性，将碳酸氢钠溶于一定的蒸馏水中，然后倒入该，油状液体中至溶液呈中性，共用去碳酸氢钠２用饱和食盐水洗一次，５ｇ用乙酸乙酯萃取俩次，弃掉水层减压蒸除溶剂，得棕色油状液体４．３ｇ收率７４％。２－氨基－４，５－二（２－甲氧基乙氧基）－苯甲酸乙酯的制备。２５０ｍ圆底烧杯中依次加入４，５－二（２－甲氧基乙乙氧基）－２－硝，）、，），锌粉（氯化铵（基－苯甲酸乙酯（３４．５１ｍｏｌ３２．５０．５０ｍｏｌ５３．５ｇｇｇ））溶于蒸馏水（中，加热到６并在磁力搅拌下持续反应１ｍｏｌ１００ｍｌ０℃ ，冷却，乙酸乙酯萃取三次，每次用乙酸３０ｈ后。ＴＣＬ显示反应完全后，，乙酯１并分别合并乙酸乙酯层和水层，乙酸乙酯层呈淡黑色，用００ｍｌ水层颜色由深棕色变为淡黄色，乙酸乙酯继续５０ｇ碳酸氢钠中和水层，萃取水层，乙酸乙酯层被乳化，得乙酸乙酯层和前面的乙酸乙酯合并，用碳酸氢钠中和，用水洗两次乙酸乙酯层，减压蒸除乙酸乙酯，得棕黑，收率５色油状液体１８６％。ｇ６，７－二（２－甲氧基乙氧基）－喹唑啉的制备。２５０ｍ圆底烧杯中依次加入４，５－二（２－甲氧基乙乙氧基）－苯甲，）、，）、），甲酸胺（甲酰胺（酸乙酯（３１．５０．１ｍｏｌ２０．０３ｍｏｌ３０ｍｌ１８０℃ 冷ｇｇ凝回流下并在磁力搅拌下持续反应２２ｈ后。反应液刚开始为淡棕色，经两个小时后变为浅黄色，再经三个小时颜色又变为深至黑色，ＴＣＬ显示反应完全后，冷却，用二氯甲烷萃取反应液，减压蒸除二氯甲烷，得白将３色略带黄色固体，０ｍｌ加热的乙氰倒入该固然中使其充分溶解后冷却，缓慢滴加２出现白色结晶，过滤后将结晶烘干，得白色５ｍｌ石油醚，，固体１熔程１收率，１．１２８８．５－１９０．７℃ ，４０％。ｇ参考文献：［］，１Ｓｈ

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6,7-二甲氧基香豆素的合成刘显明;汤小芳【摘要】首先由2,4,5-三甲氧基苯甲醛与三溴化硼经脱甲基化反应生成4,5-二甲氧基水杨醛,收率约64％;然后在碱性条件下与丙二酸二乙酯经Knoevenagel缩合反应生成4,5-二甲氧基-2-羟基苯丙烯酸乙酯,收率约79％;最后与二氯亚砜经环合反应得到6,7-二甲氧基香豆素,收率可达51％,并对各步产物通过1HNMR和MS等进行表征,结果表明,各步反应中均得到了目标产物.【期刊名称】《日用化学工业》【年(卷),期】2014(044)009【总页数】4页(P517-520)【关键词】香料;6,7-二甲氧基香豆素;脱甲基化反应;缩合反应;环合反应【作者】刘显明;汤小芳【作者单位】南京理工大学泰州科技学院化工学院,江苏泰州225300;南京理工大学泰州科技学院化工学院,江苏泰州225300【正文语种】中文【中图分类】TQ655香豆素及其衍生物在医药、农药、染料和香料中有着广泛的应用，具有一定的香气，在有机合成及自然界中均占有重要位置，可在化妆品、饮料、食品、香烟、橡胶制品及塑料制品中作为增香剂。

香豆素常用作定香剂，用于配制香水、饮料、食品、肥皂等的增香剂。

其衍生物的结构种类多样，具有多种活性。

6，7－二甲氧基香豆素，又称香豆素二甲醚，化学名为6，7－二甲氧基－2－氢－苯并吡喃－2－酮，无色结晶，熔点为144～146℃，存在于菊科植物滨蒿中，除有明显的保肝、利胆、控制血管扩张等作用［1］，还可以用作食品防腐剂、化妆品添加剂。

随着自然资源的日益匮乏，从植物中分离提纯的天然产物已难以满足人类的需求，目前香豆素及其取代衍生物一般是通过 Perkin法、Knoevenagel法、Pechmann 法等［2－5］反应方法来合成得到。

文献［6］中报道了6，7－二羟基香豆素可在甲醇、氢氧化钠存在下与硫酸二甲酯反应得到6，7－二甲氧基香豆素;文献［2］中以对苯醌为原料与乙酸酐经1，4－加成生成1，2，4 －苯三酚三乙酸酯，然后1，2，4 －苯三酚三乙酸酯与苹果酸、浓硫酸发生Pechmann反应，经水解、环合制得6，7－二羟基香豆素，再通过甲基化经柱色谱分离而得到产物6，7－二甲氧基香豆素。

但这2种方法在合成过程中都用到了剧毒的硫酸二甲酯，会对环境造成很大的伤害。

鉴于此，笔者首先由2，4，5－三甲氧基苯甲醛经脱甲基化反应生成4，5－二甲氧基水杨醛，然后与丙二酸二乙酯经缩合反应生成4，5－二甲氧基－2－羟基苯丙烯酸乙酯，然后经环合反应得到6，7－二甲氧基香豆素，并对各步产物通过1HNMR和MS进行表征。

反应过程如下所示:1 实验部分1.1 主要试剂与仪器2，4，5－三甲氧基苯甲醛，工业级，百灵威科技有限公司;三溴化硼，上海瑞硕化工有限公司;二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、石油醚、无水乙醇、三乙胺、吡啶，均为分析纯，无锡市佳妮化工有限公司;N，N－二甲基甲酰胺(DMF)、丙二酸二乙酯、二氯亚砜(SOCl2)，均为分析纯，国药集团化学试剂有限公司。

ZK－82BB电热真空干燥箱，上海沪粤明科学仪器有限公司;JJ－1精密增力电动搅拌器，国华电器有限公司;X－5精密显微熔点仪，北京富凯仪器有限公司;DHG－9202－3SA电热鼓风干燥箱，南京瑞奥电热科技有限公司;RE－52A旋转蒸发仪，金坛市金祥龙电子有限公司;HC2102电子天平，慈溪市华徐衡器实业有限公司;AVANCE 400MHz核磁共振仪，德国Bruker公司。

1.2 实验方法1.2.1 中间体4，5-二甲氧基水杨醛的合成向配有电动搅拌器的500 mL三口烧瓶中依次加入200 mL二氯甲烷、10.2 g 2，4，5－三甲氧基苯甲醛，搅拌使之溶解;Ar保护下，向三口烧瓶中加入5 mLBBr3(通风橱里进行)，冰盐浴控制反应体系温度在0℃以下，搅拌反应12 h。

反应结束后向混合物中添加适量碎冰，并用饱和NaHCO3溶液调节pH近中性，静置分层，分液漏斗分离后将有机相用无水MgSO4干燥，过滤收集滤液，滤液经旋蒸除去溶剂后得粗产物，粗产物过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶10)混合液洗脱后得红色固体产物4，5－二甲氧基水杨醛 6.02 g，收率约 64%，采用1HNMR(溶剂CDCl3，TMS为内标)确认结构。

1.2.2 中间体4，5-二甲氧基-2-羟基苯丙烯酸乙酯的合成向配有电动搅拌器的500 mL三口烧瓶中依次加入200 mL干燥的DMF、2.7 g NaH，再加入18 g丙二酸二乙酯，冰水浴保持反应体系温度为0℃，搅拌反应30 min。

再向其中加入10.3 g 4，5－二甲氧基水杨醛，于25℃下搅拌反应12 h，然后向三口烧瓶中加入一定量的饱和 NH4Cl溶液结束反应;将反应混合液用30mL乙酸乙酯萃取，用分液漏斗分离得有机相，将得到的有机相用无水MgSO4干燥，过滤收集滤液，滤液经旋蒸除去溶剂后得粗产物，粗产物过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶3)混合液洗脱后得绿色固体产物4，5－二甲氧基－2－羟基苯丙烯酸乙酯11.27 g，收率约79%，采用1HNMR(溶剂CDCl3，TMS为内标)确认结构。

1.2.3 6，7-二甲氧基香豆素的合成向盛有30 mL溶剂的250 mL三口烧瓶中加入10.8 g 4，5－二甲氧基－2－羟基苯丙烯酸乙酯和0.045 mol缚酸剂，再向其中加入10 mL SOCl2，回流反应12 h，反应结束后向反应体系中加入10 mL水，然后用30 mL乙酸乙酯萃取，用分液漏斗分离得有机相，将有机相用无水MgSO4干燥，过滤收集滤液，滤液经旋蒸除去溶剂后得粗产物，粗产物过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶3)混合液洗脱后得白色固体产物6，7－二甲氧基香豆素4.5 g，收率51%，采用1HNMR(溶剂CDCl3，TMS为内标)确认结构。

2 结果与讨论2.1 结构表征4，5 －二甲氧基水杨醛的1HNMR谱图如图1所示。

解析(δ)如下:3.884(s，3H)，3.983(s，3H)，6.478(s，1H)，6.906(s，1H)，9.706(s，1H)，11.404(s，1H)。

图1 4，5－二甲氧基水杨醛的1HNMR谱图Fig.1 1HNMR spectrum of 4，5－dimethoxysalicylaldehyde4，5－二甲氧基水杨醛的分子式为C9H10O4，相对分子质量为182.17，其MS图(图2)显示［M+1］的相对分子质量为183.1，二者基本吻合。

综合图1和图2解析结果可确定所合成产物是4，5－二甲氧基水杨醛。

图2 4，5－二甲氧基水杨醛的MS谱图Fig.2 MS spectrum of 4，5 －dimethoxysalicylaldehyde4，5 －二甲氧基－2－羟基苯丙烯酸乙酯的1HNMR谱图如图3所示。

解析(δ)如下:1.342(t，J=7.2 Hz，3H)，3.870(s，3H)，3.825(s，3H)，4.272(q，J=7.2 Hz，2H)，5.797(s，1H)，6.376(s，1H)，6.939(s，1H)，6.415(s，1H)，7.966(d，J=16 Hz，1H)。

图3 4，5－二甲氧基－2－羟基苯丙烯酸乙酯的1HNMR谱图Fig.3 1HNMR spectrum of 4，5－dimethoxy－2－hydroxy ethyl phenylacrylate4，5 －二甲氧基－2－羟基苯丙烯酸乙酯的分子式为C13H16O5，相对分子质量为252.2，其MS图(图4)显示［M+1］的相对分子质量为253.0，二者基本吻合。

综合图3和图4解析结果可以确定所合成产物是4，5－二甲氧基－2－羟基苯丙烯酸乙酯。

6，7 －二甲氧基香豆素的1HNMR谱图如图5所示。

解析(δ)如下:3.927(s，3H)，3.957(s，3H)，6.295(d，J=9.2 Hz，1H)，6.851(s，1H)，6.857(s，1H)，7.625(d，J=9.6 Hz，1H)。

图4 4，5－二甲氧基－2－羟基苯丙烯酸乙酯的MS谱图Fig.4 MS spectrum of 4，5－dimethoxy－2－hydroxy ethyl phenylacrylate图5 6，7－二甲氧基香豆素的1HNMR谱图Fig.5 1HNMR spectrum of 6，7－dimethoxycoumarin6，7 －二甲氧基香豆素的分子式为C11H10O4，相对分子质量为206.2，其MS 图(图6)显示［M+1］的相对分子质量为207.0，二者基本吻合。

综合图5和图6解析结果可以确定所合成产物是6，7－二甲氧基香豆素。

图6 6，7－二甲氧基香豆素的MS谱图Fig.6 MS spectrum of 6，7 －dimethoxycoumarin该产物熔点为141.9～144.2℃，与文献［1］结果(142～144℃)基本一致。

2.2 影响因素分析第一步反应中BBr3溶于二氯甲烷溶液在脱甲基反应中有较多的应用且效果较好，脱甲基效果与反应温度有关，一般需要在0℃以下，实验中冰盐浴控制体系温度在－5℃左右，收率约64%。

第二步反应中控制反应温度为0和25℃，反应物丙二酸二乙酯与4，5－二甲氧基水杨醛按摩尔比1∶1投料，反应副产物较少。

文献［7］关于Knoevenagel缩合反应中所用溶剂种类较多，如乙醇、DMF、丙酮等，笔者选用DMF作为溶剂取得了较好的效果，收率约79%，结果比较见表1。

表1 不同有机溶剂对4，5－二甲氧基－2－羟基苯丙烯酸乙酯收率的影响Tab.1 Effect of organic solvents on synthesis of 4，5－dimethoxy－2－hydroxy ethyl phenylacrylate/% 67 70 79 DMF收率溶剂乙醇丙酮由表1可见，非质子溶剂DMF的反应效果较好，原因可能是DMF与反应底物的互溶性比其他2种溶剂更好，有利于反应在同一相中进行，收率较高。

第三步反应中以SOCl2为氯化剂时，为保证环合反应向正方向进行需加缚酸剂脱去反应过程中产生的酸性物质，为避免内酯环分解选择有机碱作为缚酸剂，不能使用强碱;由于生成的酰氯在空气中不稳定，遇水易分解，所以有机溶剂在使用前要干燥除水，考察了分别以三乙胺和吡啶为缚酸剂，以苯、石油醚和二氯甲烷为溶剂时对6，7－二甲氧基香豆素收率的影响。

结果见表2。

由表2可知，以吡啶作为缚酸剂、二氯甲烷作为溶剂收率可达51%。

吡啶较三乙胺更易溶于二氯甲烷，故能更好的起到缚酸剂的作用，效果较好;同时，该反应过程避免了文献［6］和［1］中报道的合成过程中剧毒物质硫酸二甲酯的使用。